Функциональная недостаточность поджелудочной железы и ее коррекция в зависимости от стадии хронического панкреатита

Винокурова Л.В., Трубицына И.Е., Губина А.В., Чикунова Б.З.

В клиническом плане хронический панкреатит (ХП) представляет собой динамическое заболевание, эволюция которого определяется причиной, вызвавшей панкреатит, активностью воспалительного процесса, развитием фиброзных изменений в ткани поджелудочной железы. Прогрессирование функциональной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ) при ХП влияет на качество жизни больных, прогноз заболевания и зависит от стадии заболевания [1,2]. Для ХП алкогольной этиологии (АП) характерно, что за стадией ранних проявлений часто возникает острый приступ болей в верхней половине живота, с развитием нередко геморрагического или жирового некроза. С возникновением первого острого приступа болей в верхней половине живота заболевание вступает в стадию развернутой клинической картины, характерной особенностью которой являются рецидивы тяжелых приступов обострения панкреатита. Обострения протекают как острый панкреатит и чередуются с периодами полной или неполной клинической ремиссии. Стадия рецидивов характерна для АП [3]. Продолжительность стадии рецидивов различна и зависит от степени утраты функциональной ткани ПЖ, как результат панкреонекроза или постепенного замещения воспаленной ткани фиброзной. ХП - прогрессирующее длительно существующее заболевание с повторяющимися обострениями хронического воспаления, развитием склероза и фиброза, что приводит к замещению секретирующего эпителия железы соединительной тканью и снижению внешнесекреторной функции ПЖ. Функциональные и морфологические изменения требуют диагностики и оценки выраженности фиброзных изменений в ткани ПЖ.

ПЖ имеет сложную многокомпонентную нейроиммуногормональную систему регуляции секреторной активности, которая зависит от структурных изменений ткани ПЖ.

Если не развивались осложнения, то у части больных с годами приступы становились слабее, и наступает период относительной стабилизации с неяркими клиническими проявлениями. Но для АП наиболее характерна клиническая картина с тяжелыми приступами в начале заболевания, с формированием осложнений. Высокая частота осложнений характерна для АП [4,5]. Стадия осложнений может быть уже после первого тяжелого приступа ХП, но и ей может предшествовать серия рецидивов в течение нескольких лет. Типичными для АП являются поздние осложнения - псевдотуморозный панкреатит, кальциноз, сахарный диабет.

Появление осложнений в разные сроки течения ХП меняет клиническую картину и требует разного лечения (консервативного или хирургического). Консервативное лечение ХП не всегда бывает эффективным. Необратимые фиброзно-кистозные изменения ткани ПЖ сопровождаются стойким болевым синдромом, приводят к развитию осложнений заболевания и нередко требуют их хирургической коррекции [6,7].

Необходимо отметить, что на стадии поздних осложнений наиболее выражены нарушения функций ПЖ, которые проявляются поносами, похуданием, са­харным диабетом. Развивается последняя стадия ХП - декомпенсированная недостаточность внешне- и внутрисекреторной функции ПЖ, когда к имеющейся клинической картине присоединяются, а затем выходят на первый план стеаторея и сахарный диабет.

Нарушение внешнесекреторной функции ПЖ в зависимости от наличия осложнений представлено на рисунке 5 [8]. Псевдокисты, как правило, - результат некроза ПЖ при обострении панкреатита. Они могут появляться уже после первого тяжелого приступа. Причиной возникновения первого приступа ХП является не только злоупотребление алкоголем. Одной из частых причин является желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Она и высокая литогенность желчи являются этиологическими факторами ХП. Удельный вес холелитиаза в генезе ХП в различных популяциях варьирует в пределах 23-92% (в Европе - около 25% случаев, в США - уже 2/3 случаев) [9]. Холецистэктомия не приводит к исчезновению заболевания ПЖ [10]. У части больных, перенесших холецистэктомию, развивается дисфункция сфинктера Одди, которая проявляется нарушением тонуса сфинктера холедоха, или панкреатического протока, или общего сфинктера. Мышечная дискинезия сфинктера наиболее часто проявляется его гипертонусом, особенно в первые месяцы после операции. Гипертонус сфинктера Одди существует в 2 вариантах: билиарная и панкреатическая дисфункция [11,12]. Риск билиарного панкреатита в 3 раза выше у пациентов с пигментными камнями по сравнению с пациентами со смешанными или холестериновыми, что может объясняться не составом, а размером конкрементов [13]. В современной литературе приводятся сведения о формировании билиарной недостаточности при ХП, которая рассматривается с точки зрения уже имеющейся ЖКБ. Панкреатит в этом случае является ее следствием. Проблеме ХП как ведущего звена в возникновении билиарной недостаточности и ЖКБ посвящено мало работ [14,15]. Нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот может возникать при частых обильных поносах, являющихся следствием внешнесекреторной недостаточности ПЖ [16]. При тяжелой внешнесекреторной панкреатической недостаточности снижается роль панкреатических ферментов как регуляторов микрофлоры тонкого кишечника. Происходит "пассаж" патогенных микроорганизмов в верхние отделы тонкой кишки и избыточный бактериальный рост в толстой кишке, что приводит к нарушениям деконъюгации, дегидрооксилирования и реобсорбции желчных кислот [17,18]. Усиленное размножение бактерий (особенно анаэробов) приводит к тому, что деконъюгация ЖК начинается уже в верхних отделах тощей кишки с образованием токсических эндогенных солей ЖК, обладающих токсическим воздействием на печень.

Изучение естественного течения ХП свидетельствует о том, что многочисленные клинические формы этого заболевания по существу являются стадиями развития:

• ранних клинических проявлений;
• стадия рецидивов;
• стадия осложнений;
• стадия декомпенсированной недостаточности функций ПЖ.

Однако не всегда течение бывает типичным и заболевание проходит все стадии своего развития. Тяжесть и выраженность морфологических изменений, формирующихся при осложненном течении заболевания, может привести к быстрому возникновению панкреатической недостаточности [8].

Вероятность снижения толерантности к глюкозе, а также развитие вторичного сахарного диабета (СД) у больных ХП хорошо известна. По данным различных авторов, признаки развития СД при АП наблюдаются в 30-50% случаев. Наблюдение за этими больными в течение 10 лет показало увеличение числа больных с нарушениями углеводного обмена почти в 2 раза. Снижение секреции инсулина у больных ХП является следствием уменьшения количества В-клеток островков Лангерганса, что было установлено иммуноцитохимическими исследованиями панкреатической ткани больных тяжелым ХП [19,20,21]. Эти изменения находятся в корреляционной зависимости от степени воспалительного процесса в поджелудочной железе, длительности и тяжести заболевания. Так, у больных с кальцинозом, перенесших обширный панкреонекроз, нарушения эндокринной функции в той или иной степени выявляются в 90% случаев [3,22].

При ХП фиброзная инфильтрация ведет к уменьшению островков и их дисфункции. Кровоснабжение экзокринной части ПЖ осуществляется в основном после выхода крови из островков. При таком кровоснабжении большая часть ПЖ обеспечивается кровью после прохождения ее через островки, что способствует взаимодействию между клетками островков и ацинарной частью. Гормоны островков оказывают влияние на функцию ацинарных клеток: инсулин усиливает выделение панкреатического сока, глюкагон стимулирует секрецию энзимов, а соматостатин и панкреатический полипептид ингибирует секрецию энзимов [23,24]. Инсулиновый уровень может быть при ХП сниженным, нормальным или незначительно измененным, в то время как выделение инсулина на стимуляцию глюкозой чаще всего снижается. Больные с панкреатическим диабетом имеют сниженную инсулиновую активность. Факторы, ответственные за развитие панкреатического диабета, включают снижение массы панкреатических островков и их функции, сниженное инкреторное воздействие (сниженная секреция гормонов, например ЖИП) и последствия оперативного лечения панкреатита [25].

В-клетки более подвержены деструкции, чем А-клетки. В отличие от СД 2-го типа, у пациентов с панкреатическим СД может развиться глубокая и длительная гипогликемия, которая может быть результатом неадекватного расщепления гликогена вследствие болезни печени или снижения качества или количества питания [26]. Расщепление гликогена повреждается при ХП и может способствовать гипогликемии, которая является частым осложнением СД при ХП как результат неадекватного отложения гликогена, вследствие неадекватного потребления калорий по причине приема алкоголя или мальабсорбции. Длительная гипогликемия может быть смертельной. Кетоз развивается редко, но если бывает кома, обычно это гиперосмолярный, не кетоацидотический вариант. Больные с ХП имеют нестабильный диабет, характеризующийся сниженным потреблением инсулина, устойчивостью к кетоацидозу [27,28,29].

Лечение СД должно быть индивидуальным, может проводиться инсулином и пероральными гипогликемическими препаратами. Необходимо объяснить, как определить и устранять гипогликемические эпизоды. Поддержание оптимального уровня глюкозы могут предотвратить микроциркуляторные осложнения. Периодическое измерение гликозилированного гемоглобина должно проводиться регулярно для определения долгосрочной тактики. Кроме того, необходимо внимание к деталям, например офтальмологический осмотр (ретинопатия). Регулярное исследование альбуминов в моче. Необходимо лечение гиперлипидемии и гипертензии, а также прекращение курения. У пациентов с СД 1-го типа установлено нарушение панкреатической внешнесекреторной функции. Некоторые исследования демонстрируют снижение фекальной эластазы у пациентов с СД 1-го типа [30].

В последнее время в литературе обсуждается вопрос о взаимосвязи нарушений внешнесекреторной и внутрисекреторной функций ПЖ при ХП. Проведение морфоиммуноцитохимических и биохимических исследований предполагает, что экзокринная функция ПЖ находится под гормональным контролем эндокринного аппарата ПЖ. Топографическое расположение островков и ацинарной ткани уже заранее предполагает регуляцию экзокринной функции через островки. Эта теория находит подтверждение в связи с открытием портального капиллярного круга кровообращения ПЖ, наличие которого обеспечивает попадание гормонов непосредственно из островков на соседние ацинусы [31]. Артериальное снабжение осуществляется сначала через А- и Д-клетки, и только потом кровь попадает к В-клеткам. Гормоны А- и Д-клеток могут в высокой концентрации достигать В-клеток и затем ацинарной ткани ПЖ. В эксперименте показано, что инсулин при коротком времени действия на ацинарную ткань повышает транспорт глюкозы и аминокислот, синтез и фосфорилирование белков, холецистокинининдуцированную секрецию амилазы [32]. Гипоинсулинемия ингибирует рост ацинарных клеток и синтез панкреатических энзимов [2].

Таким образом, больные ХП нуждаются в заместительной ферментной терапии на всех стадиях развития заболевания. Показаниями для проведения этой терапии являются: 1. стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира; 2. прогрессирующая трофологическая недостаточность; 3. стойкий диарейный синдром и диспепсические жалобы [34].

В качестве ферментной заместительной терапии в настоящее время применяются препараты, содержащие стандартный высокоактивный панкреатин, полученный из ПЖ свиньи в виде микрокапсул и микротаблеток. Ферменты ПЖ, содержащиеся в этих препаратах, не всасываются в кровь. Ферменты инактивируются и перевариваются в кишечнике, как белки путем аутолиза и протеолиза. При подборе ферментного препарата для заместительной терапии определяющим является активность липазы. Это связано с тем, что при заболеваниях ПЖ продукция и секреция липазы страдают раньше, чем амилолитических и протеолитических ферментов; липаза быстрее и более выраженно инактивируется при закислении двенадцатиперстной кишки (ДПК) из-за снижения продукции панкреатических бикарбонатов; при снижении рН в ДПК происходит преципитация желчных кислот, что усугубляет нарушение всасывания жира [33]. Таким образом, подбор доз панкреатических ферментов больным ХП проводится индивидуально. При тяжелой степени панкреатической недостаточности не менее 25 тыс. ЕД FIP препарата на прием, нередко разовая доза может быть повышена до 50 тыс. ЕД FIP. Соответственно суточная доза может составлять 100-150 тыс. ЕД FIP. Препарат Креон можно считать высокоэффективным для лечения панкреатической недостаточности при хроническом панкреатите. Он является препаратом первого выбора при внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Креон с активностью 25 тыс., 40 тыс. ЕД FIP способен полностью заменить экзокринную функцию поджелудочной железы. Ферментные препараты при ХП с экзокринной недостаточностью назначаются пожизненно. Длительный прием Креона может быть показан не только с заместительной целью, но и с целью замедления прогрессирующего развития соединительной ткани в паренхиме ПЖ у больных ХП, что было показано в недавно проведенных исследованиях [34].

Литература
1. Whitcomb D.C. Hereditary panceatitis: New insights into acute and chronic pancreatitis // Gut. - 1999. - Vol.45. - P. 317 - 322.
2. Czako L. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas and their clinical relevanc / L.Czako ,H. Hegyi., J.Z.Rakonczay , Jr., Z. [et. all.] // Pancreatology - 2009. - vol.9.(4) - P. 351-359.
3. Садоков В.А. Клиническое течение алкогольного панкреатита / В.А.Садоков// Тер. Архив. - 2003. №3. - С.45-48.
4. Emmrich J. Immunohistochemical characterization of the Pancreatic Cellular Infiltrate in Normal Pancreas, Chronic Pancreatitis and Pancreatic Carcinoma. / J.Emmrich, I. Weber, M.Nausch,[et al.] //Digestion. - 1998. - Vol.59. - P.1972-1980.
5. Owyang C. Chronic pancreatitis / Owyang C., Matthew J., DiMagno //TEXTBOOK OF Gastroenterology / Ed. Tadataka Yamada - Oxford: wiley-blackwell, 2009. - Vol. 2 - P.1811-1852.
6. Beger Н.G. The Pancreas: an integrated textbook of basic science, medicine and surgery - 2nd ed. / H. G. Berger [et al.]// Blackwell. - 2008. - 1006р
7. Козлов И.А. Хронический панкреатит с преимущественным поражением головки поджелудочной железы. Диагностика и хирургическое лечение: Автореф. дис. … доктора мед. наук. М., 2005. 46 с.
8. Винокурова Л.В. Клинико - патогенетические механизмы развития внешне - и внутрисекреторной недостаточности при хроническом панкреатите: Дис. … доктора мед. наук. М., 2009. 43 с.
9. Маев В.И. Хронический панкреатит / В.И. Маев, А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый. - М.: "Москва", 2005. 504 с.
10. Петухов В.А. Диагностика и результаты лечения внешнесекреторной недостаточности ПЖ при желчнокаменной болезни / В.А. Петухов, В.М. Куливов , П.Ю. Туркин // Рос. мед. журнал. 2002.Т. 10. № 8-9. С. 34-39.
11. Губергриц Н.Б. Панкреатическая боль. Как помочь больному / Н.Б. Губергриц. М.: Медпрактика, 2005. 175 с.
12. Калинин А.В. Функциональные расстройства билиарного тракта и их лечение / А.В. Калинин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. № 3. С. 25-34.
13. Andren - Sandberrg A. Giessen international workshop on interactions of exocrine and endocrine pancreatic diseases./ А.Andren - Sandberrg, P.D.Hardt // Jop.J Pancreas (Online) - 2005. Vol. 6 (4). P. 382-405.
14. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит как фактор риска желчекаменной болезни / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, А.В. Сергеев, О.Ф. Шапошникова // Тезисы статей III съезда НОГР. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. № 1. С. 147.
15. Чернышев А.Л. Нарушение желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени при заболеваниях органов пищеварения: Дисс. … доктора мед. наук. М., 1993. 440 с.
16. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь / А.А. Ильченко. М.: Анахарсис, 2004. С. 200.
17. Коровина Н.А. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: проблемы и решения / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова. М.:Анахарсис, 2001. С. 47.
18. Freedman S.D. GP2, the homologue to the renal cast protein uromoduline is a major component of intraductal plugs in chronic pancreatitis / S.D. Freedman, K. Sakamoto, R.P. Venu // J. Clin. Invest. 1993. № 92(1). Р. 83-90.
19. Бондарь Т.П. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений / Т.П. Бондарь, Г.И. Козинец // М.: Изд. МИА, 2003. 87 с.
20. Винокурова Л.В. Взаимодействие экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы при хроническом алкогольном панкреатите / Л.В. Винокурова, О.В. Астафьева // Эксперимент. и клиническая гастроэнтерология. 2002. № 4. С. 58-60.
21. Govindarajan M. Histopatology and immunohistochemistry of pancreatic islets in fibro-calculous pancreatic diabetes / M.Govindarajan, V.Mohan, K.Deepa [et. al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 51 (1). - P. 29.
22. Descamps F.J. Gelatinase B is diabetogenic in acute and chronic pancreatitis by cleaving insulin. / F.J. Descamps, P.E.Van den Sken, E.Martens, [et al.] // Faseb J. - 2003. - Vol. 17 (8). - P. 887-886.
23. Descamps F.J. Gelatinase B is diabetogenic in acute and chronic pancreatitis by cleaving insulin. / F.J. Descamps, P.E.Van den Sken, E.Martens, [et al.] // Faseb J. - 2003. - Vol. 17 (8). - P. 887-886.
24. Leeson T.S. Text/Atlas of Hystology. / C.R.Leeson, F.F.Paparo //Philadelphia;L. Toronto, - 1988. - P.463 - 475.
25. Malka D. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis. / D.Malka, P.Hammel, A.Sauvenet, [et. al.] // J. Gastroenterology - 2000. - Vol.119 - P. 1324 - 1332.
26. Wakasugi H. Clinical assessment of pancreatic diabetes caused by chronic pancreatitis. / H.Wakasugi, A.Funakoshi, H.Iguchi // J. Gastroenterol. - 1998. - Vol.33 - P.254 - 259.
27. Larsen S. Glucose counter - regulation in diabetes secondary to chronic pancretitis. /S. Larsen, J.Hilsted, E.K. Philipstn [et al.] //Metabolism - 1990. - vol.39 - p.138 - 143.
28. Malla S. The role autophagy in acute pancreatitis - friend or foe? / S. Malla [et al.] //Pancreatology. - 2008. - Vol.8 (3). - P.292.
29. Sjoberg R.J. Pancreatic diabetes mellitus. / R.J.Sjoberg, G.S.Ridd // Diabetes Care - 1989 - vol.12 - 715 - 724.
30. Icrs A. Low fecal elastase-1 type 1 diabetes mellitus. / A.Icrs, B.Haastert, G.Giani, W.Rathman // Z. Gastroenterol. - 2001. - vol. 39 - p.823 - 830.
31. Lifson N. Blood flow to the rabbin pancreas with special reference to islets of Langerhanse. / N. Lifson, K.G.Kramlinger, R.R.Mayrand, E.J.Lender.//Gastroenterology. - 1980. - Vol.79, № 3. - P.466-473.
32. Karlsson Sven. Cholecystokinin and Regulation of Insulin Secretion / Karlsson Sven, B.O. Ahren // Scand. J. Gastroenterol. - 1992. - Vol.27. - P.161-165m.
33. Маев И.В. Болезни двенадцатиперстной кишки / И.В. Маев, А.А. Самсонов. М.: МЕДпресс, 2005. 511 с.
34. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. В 2 т. Т. 2. / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый. М.: "Медицина", 2008. 558 с.