Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата

Подымова С.Д.

Введение

S-аденозил-L-метионин (SAMe, адеметионин) представляет собой природное вещество, производное L-метионина и аденозинтрифосфорной кислоты, которое синтезируется в печени. SAMe широко распространен во всех биологических системах организма и вовлечен в разнообразные метаболические процессы.

S-аденозил-L-метионин участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании. В этих реакциях он выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. Значительное количество биохимических каскадов, в которых задействованы перечисленные реакции, определяет многобразие биологических эффектов SAMe.

Результаты разностороннего действия S-аденозил-L-метионина на метаболизм явились основанием для его использования в гепатологии для профилактики и лечения внутрипеченочного холестаза, защиты печени от гепатотоксических веществ, алкоголя, наркотиков, медикаментов, инфекционных агентов.

Кроме того, обратим внимание, что адеметионин является основным источником метильных групп в головном мозге. Главным образом он участвует в реакциях синтеза биологических полиаминов, играющих важную роль в передаче нейрогуморальных сигналов и регенерации нервов. Кроме того, в головном мозге адеметионин проявляет антитоксическую активность. Важно подчеркнуть, что метаболизм экзогенного адеметионина, входящего в состав препарата Гептрал, происходит по тому же пути, что и у эндогенного адеметионина. Это было подтверждено в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях

Все эти эффекты лежат в основе уникальной антидепрессивной активности адеметионина, известной более 25 лет.

Ключевыми областями применения S-аденозил-L-метионина в клинической практике являются:

• острые и хронические заболевания печени, протекающие с синдромом внутрипеченочного холестаза;
• лекарственные гепатиты;
• алкогольная болезнь печени:
  • жировой гепатоз;
  • алкогольный гепатит;
  • фиброз печени;
  • цирроз печени;
• острая печеночная недостаточность;
• депрессия, в том числе сопровождающая различные соматические заболевания (в данной ситуации адеметионин применяют как мягкий антидепрессант).

Клиническое применение адеметионина

Адеметеонин (S-аденозил-L-метионин, Гептрал) - единственный современный безопасный препарат, улучшающий метаболизм печеночных клеток с антидепрессивной активностью. В 1980-90-е годы показано, что нарушенный синтез SAMe связан с хроническими заболеваниями печени независимо от их этиологии.

Пятнадцатилетний опыт применения препарата в России позволяет рассматривать его эффективность прежде всего при заболеваниях печени, протекающих с синдромом внутрипеченочного холестаза и алкогольной болезни печени [4,2].

Внутрипеченочный холестаз

По современным представлениям, под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. Традиционно по этиологическому принципу холестаз подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный. Последний связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическими факторами. Синдром внутрипеченочного холестаза развивается под действием лекарств, инфекционных агентов, а также вследствие нарушения аутоиммунных, метаболических или генетических факторов [2].

Внутрипеченочный холестаз в зависимости от уровня повреждения может быть классифицирован на внутридольковый (печеночно-канальцевый) и междольковый (протоковый). Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени и желчными канальцами из-за повреждений клеточных органелл. Междольковый холестаз связан с деструкцией и сокращением числа малых междольковых протоков - дуктул, дукт. Деструкция и исчезновение междольковых и септальных желчных протоков характерны для таких хронических холестатических заболеваний печени как, первичный билиарный цирроз, аутоиммунная холангиопатия. При этих заболеваниях желчные протоки являются центральной мишенью для развития аутоиммунного воспаления.

Формирование желчи включает три этапа:

• захват из крови и перенос в гепатоциты желчных кислот, билирубина, холестерина и других компонентов;
• метаболизм, синтез новых компонентов желчи, транспорт в цитоплазме гепатоцитов;
• секреция в желчные канальцы.

Перенос растворенных веществ из крови в желчь осуществляется транспортными системами, расположенными на билиарной, синусоидальной и канальцевой поверхностях гепатоцита. Базолатеральная поверхность плазматической мембраны содержит Na+/K+-АТФазу, поддерживающую градиент ионов вне и внутри клетки. Кроме того Na+/K+-АТФаза совместно с K+-каналом участвует в создании трансмембранного потенциала, приблизительно равного 35 мВ. Этот электрохимический потенциал используется клеткой для поддержания ионного состава и pH, а также Na-зависимого захвата желчных кислот [11]. В осуществлении двух первых этапов желчеобразования принимают участие белки-переносчики, в том числе натрийзависимый белок, участвующий в захвате желчных кислот, билирубина; белок, транспортирующий Na+ и желчные кислоты, обеспечивающий поступление в гепатоцит конъюгированных с таурином желчных кислот, а также Na-HCO3-ионообменники, поддерживающие нормальный уровень pH в гепатоцитах. В процессе метаболизма и транспорта желчи внутри гепатоцитов принимает участие эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Большое значение имеет трансцитозольный везикулярный транспорт желчных кислот, билирубина, липидсодержащих веществ.

Активный транспорт растворенных веществ через каналикулярную мембрану осуществляется за счет действия АТФ-зависимых насосов, в состав которых входят различные протеины.

В патогенезе внутрипеченочного холестаза важную роль играет нарушение функций мембран печеночных клеток. Состав и текучесть плазматических мембран гепатоцитов оказывают влияние на активность ферментов и рецепторов. Мембранная текучесть определяется соотношением фосфолипидов к холестерину. Сниженная мембранная текучесть обычно связана с повышенным содержанием холестерина, что имеет место при лекарственном холестазе (эстрогены, анаболические стероиды).

Большинство холестатических заболеваний печени связано с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов происходит под воздействием вирусов, цитокинов, алкоголя. Эти изменения приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному току желчи в синусоиды [6].

Другой механизм - нарушенный внутриклеточный транспорт везикул, зависящий от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на канальцевой мембране, способствуя таким образом холестазу.

Избыточная концентрация желчи приводит к печеночным и системным нарушениям, при этом важнейшая роль принадлежит повреждающему действию как токсичных, так и повышенных нормальных желчных кислот, которые вызывают повреждение мембран гепатоцитов, митохондрий, блокаду синтеза АТФ, накопление цитозольного кальция, а также свободных радикалов. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.

Лечение внутрипеченочного холестаза состоит в воздействии на причинный фактор, а также основные патогенетические механизмы - восстановление нарушенных механизмов транспорта желчи из гепатоцитов в кишечник и купирование симптомов заболевания. Наиболее перспективными препаратами, воздействующими на основные звенья патогенеза внутрипеченочного холестаза, являются адеметионин и урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

В имеющихся публикациях подтверждена эффективность адеметионина в уменьшении клинических и биохимических показателей холестаза у больных острыми и хроническими заболеваниями печени.

Manzillo G. еt аl. [14] при анализе результатов лечения 420 больных с острыми и хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза из 12 итальянских центров в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании приходят к следующим общим итогам. Применение адеметионина в дозе 800 мг внутривенно в течение 2 нед. и далее 1600 мг перорально 8 нед. привело к ответу на терапию у 60% больных, получавших препарат, и у 34% больных, принимавших плацебо. Cнижение кожного зуда выявлено у 77,6% лечившихся адеметионином по сравнению с 27,8% в группе плацебо. Важно подчеркнуть, что в исследование не включались больные, злоупотребляющие алкоголем, получающие противовирусную или гормональную терапию или другие препараты для лечения заболеваний печени.

В контролируемом открытом испытании 640 пациентов с внутрипеченочным холестазом как осложнением хронических заболеваний печени (цирроз - 309 больных, хронический вирусный гепатит - 190, первичный билиарный цирроз - 16, первичный склерозирующий холангит - 14) получали аденозилметионин по одной из двух схем: по 500 мг ежедневно внутримышечно или 800 мг/сут. внутривенно в течение 15 дней [9].

После 7 дней лечения ответная реакция со стороны уровня билирубина и активности ЩФ была обнаружена у 39% пациентов, получавших препарат внутримышечно, и у 43% больных, которым препарат применялся внутривенно, в конце лечения ответная реакция выявлена соответственно у 61 и 62% больных. Зуд уменьшился или исчез у 74% пациентов с внутримышечным введением препарата и у 69% больных с внутривенным введением, снижение или исчезновение усталости соответственно у 72 и 69% больных. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности краткосрочного лечения аденозилметионином больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени, причем обе схемы введения препарата давали хорошую ответную реакцию.

Применение адеметионина целесообразно для купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, развивающегося у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии рофероном А. Снятие холестаза у этих пациентов позволяет провести полноценный курс интерферонотерапии [1].

А.Р. Рейзиз и соавт. [5] описано антихолестатическое действие адеметионина у подростков-наркоманов, больных гепатитом В и С. Обычно эта форма гепатита, связанная с парентеральным путем заражения, протекает тяжело, с упорным холестазом и выраженным синдромом цитолиза. Терапия Гептралом приводила к быстрому снятию астенического синдрома, разрешению холестаза и снижению активности ферментов.

Лечение адеметионином эффективно при тяжелом холестазе беременных [12,15]. Roncaglia N. et al. [21] в контролируемом рандомизированном исследовании сравнительной эффективности УДХК и адеметионина у 46 пациенток с холестазом беременных пришли к выводу об одинаковой эффективности обоих препаратов в отношении кожного зуда. При этом отмечена более выраженная положительная динамика показателей желчных кислот, ферментов цитолиза и билирубина под влиянием УДХК. Большинство авторов на основании проведенных исследований считают возможным ис­пользование Гептрала или УДХК изолированно или совместно при внутрипеченочном холестазе беременных [8].

Наш опыт применения адеметионина у больных хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза основывается на результатах лечения 32 пациентов [3]. Среди них цирроз печени был диагностирован у 23 больных, хронический вирусный гепатит - у 9. Этиологические факторы цирроза: вирусный гепатит С - у 3 больных, алкогольный - у 2, смешанный - у 2, первичный билиарный (ПБЦ) - у 16. У большинства больных диагноз был подтвержден результатами пункционной биопсии печени. Ранее по поводу внутрипеченочного холестаза все 16 больных ПБЦ получали лечение различными препаратами: фенобарбиталом, преднизолоном, вазозаном. К началу лечения Гептралом какой-либо положительный эффект предшествующей терапии отсутствовал. Критерием для включения в исследования служило повышение билирубина и активности щелочной фосфатазы в 2 и более раз по сравнению с нормой. Курс лечения состоял из 16 внутривенных вливаний Гептрала в дозе 800 мг/сут. и 16 дней перорального приема препарата по 1600 мг/сут.

При анализе результатов отмечен отчетливый положительный эффект адеметионина на выраженность астенического синдрома, который к концу лечения полностью исчез у 54% больных и уменьшился у остальных. Кожный зуд полностью исчез у 22% больных, имевших его к началу терапии, и уменьшился у 31%. Важно подчеркнуть, что через 2-3 нед. после окончания терапии отмечено уменьшение кожного зуда еще у 15% больных. Желтуха полностью исчезла у 15% пациентов, имевших ее к началу лечения, уменьшилась у 85% больных.

Влияние на биохимические показатели выразилось в снижении билирубина, активности ЩФ и ГГТП на фоне лечения. После завершения курса терапии уровень общего билирубина снизился в 1,3 раза, прямого - в 1,5 раза. Наибольшее снижение пришлось на фазу внутривенного введения препарата. К окончанию курса терапии отмечено также снижение основных показателей холестаза - ГГТП и ЩФ, их значения снизились соответственно в 1,5 и 1,4 раза. Наибольшее снижение активности ферментов отмечалось во вторую фазу перорального приема адеметионина. У 12,5% больных значения ферментов холестаза нормализовались, во всех случаях это были больные с хроническим вирусным гепатитом. У 9% исследованных, которыми явились больные с ПБЦ IV стадии, на фоне лечения наблюдалось нарастание активности ЩФ в среднем в 1,3 раза. При отдаленном наблюдении за этими больными через месяц после завершения лечения значения ГГТП и ЩФ вернулись к исходным или оказались ниже таковых.

В ходе исследования отмечено положительное влияние адеметионина на уровень холестерина крови у больных, которые имели исходное его повышение. Отмечено отчетливое снижение активности трансаминаз под влиянием Гептрала. К концу полного курса терапии активность АлАТ и АсАТ снизилась соответственно в 2,2 и 1,8 раза. Наибольшее снижение активности трансаминаз выявлено у больных хроническим вирусным гепатитом - более чем в 2,5-3 раза, - в этих наблюдениях исходные значения превышали норму в 8-10 раз. К концу лечения у 21% больных активность трансаминаз снизилась до нормальных цифр.

При статистической обработке биохимических показателей в общей группе больных с внутрипеченочным холестазом до и после лечения Гептралом статистически значимой разницы не получено. Однако при раздельном рассмотрении больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени и пациентов с ПБЦ оказалось, что снижение активности ГГТП и ферментов цитолиза в группе хронического гепатита и цирроза носит статистически значимый характер. У больных ПБЦ имелась отчетливая тенденция к улучшению показателей, характеризующих синдром холестаза и цитолиза. Однако выявленная разница не носила статистически достоверный характер, что можно обьяснить далеко зашедшим процессом: у наблюдавшихся больных была III-IV стадия ПБЦ.

Меньшая эффективность при применении адеметионина в далеко зашедшей стадии цирроза печени может объясняться новыми данными о метаболизме аденозилметионина. Установлено, что при далеко зашедшей стадии цирроза подавляется выработка промотора гена, регулирующего синтез фермента метионинаденозилтрансферазы (МАТ), что, по-видимому, и объясняет отсутствие желаемых результатов лечения. Изучение отдаленных результатов было проведено у 25% исследуемых (все больные с ПБЦ) в сроки от 2 до 3 мес. после окончания курса терапии. У всех больных отмечено сохранение положительного результата клинических и биохимических показателей. Уровень билирубина (общего и прямого), ЩФ и ГГТП оставались в тех же пределах, что и в конце курса лечения. У 50% больных наблюдалось дальнейшее снижение выраженности кожного зуда. У остальных кожный зуд оставался в тех же пределах, что и в конце лечения. Отмечено также сохранение положительного результата лечения при исследовании уровня АлАТ и АсАТ.

Повторные курсы лечения в сроки от 6 мес. до 3 лет после первого курса терапии выявили снижение уровня билирубина, ЩФ и ГГТП. Привыкания к препарату не отмечено. Сказанное следует отнести и к больной с хроническим гепатитом В+С и синдромом внутрипеченочного холестаза, рецидивировавшим на фоне лечения интерфероном, которой было проведено 4 курса Гептрала. В результате каждого из них наблюдалось снижение ферментов холестаза и цитолиза.

Заслуживает внимания публикация T. Di. Perri et al. [19] о результатах открытого мультицентрового исследования влияния адеметионина на качество жизни

у 371 больного хроническим гепатитом и компенсированным циррозом печени после 2 нед. внутримышечного и 6 нед. назначения препарата внутрь. Результаты показали, что адеметионин эффективен в улучшении клинических, биохимических показателей, а также параметров качества жизни у больных с хроническими заболеваниями печени. Уже один курс терапии адеметионином приводил к статистически достоверному изменению показателя качества жизни, даже если ни один из больных не достигал статуса полного благополучия. Повторные курсы имели тенденцию к увеличению процента пациентов с улучшенным восприятием качества жизни.

Побочные эффекты, отмеченные нами при применении адеметионина, незначительны, у отдельных больных отмечались неприятные ощущения в эпигастральной области, которые ни в одном случае не явились поводом для отмены препарата. Осложнений при применении адеметионина не было.

Таким образом, имеющиеся публикации о клинических испытаниях адемитионина и собственный опыт свидетельствуют об эффективности препарата при хронических заболеваниях печени с синдромом внутрипеченочного холестаза. У большинства больных происходит снижение степени выраженности кожного зуда и биохимических критериев внутрипеченочного холестаза - уровня прямого билирубина, ГГТП, ЩФ, что связано с антихолестатическим эффектом SAMe. На фоне лечения выявлена также положительная динамика в выраженности синдрома цитолиза.

Эффективность препарата не снижается при проведении повторных курсов лечения, отмечено улучшение параметров качества жизни.

Алкогольные повреждения печени

Нарушение метаболизма метионина ассоциируется с повреждением печени более 60 лет. Уровень метионина в сыворотке повышен у больных с алкогольным циррозом печени, у них же отмечается сниженный клиренс метионина после орального приема препарата [7]. Сходные изменения метаболизма метионина получены в экспериментальных исследованиях при повреждении печени, вызванном этанолом или четыреххлористым углеродом [15]. Ключевым моментом для понимания нарушений обмена метионина явилось обнаружение у больных циррозом печени снижения активности фермента метил-аденозилтрансферазы (МАТ) - синоним S-адеметионинсинтетазы (SAMe-S) на 50% по сравнению с контрольной группой. Эти находки были продемонстрированы также во многих экспериментальных моделях алкогольного и токсического повреждения печени у мышей и бабуинов [13]. Снижение активности приводит к нарушению клеточного синтеза адеметионина и нарушению многих метаболических реакций, протекающих с его участием.

С современных позиций адеметионин воспринимается не только как продукт метаболизма метионина, но как клеточный переключатель, который регулирует такие важные печеночные функции, как регенерация, дифференцировка и чувствительность к повреждению.

Установлено, что адеметионин и зависимые от него метаболиты, такие как фосфатидилхолин, обладают протективным эффектом в экспериментальных моделях повреждения печени и у пациентов с циррозом.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что парентеральные и оральные применения SAMe могут увеличивать концентрации глутатиона в печеночной ткани [10]. Препарат восстанавливает нарушенный транспорт глутатиона из цитозоля через митохондриальную мембрану. В экспериментальных моделях повреждения печени и в моноцитах периферической крови больных с алкогольным циррозом McClain C.J., Hill D.B., Song Z. [17] показано, что адеметионин снижает продукцию провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли (TNF- α).

Основываясь на результатах экспериментальных и клинических исследований, было спланировано известное исследование Mato [16] для оценки эффективности лечения адеметионином (1,2 г/сут.) у 123 пациентов алкогольным циррозом печени в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании на протяжении 24 мес. У 84% больных имелось гистологическое подтверждение диагноза. При оценке тяжести цирроза 75 пациентов отнесены к классу А по Чайлду - Пью, 40 - к классу В и 8 - к классу С.

Эффективность лечения оценивалась на основании показателей выживаемости или проведения пересадки печени за период менее 2 лет. Общая смертность составила в конце исследований 16% в группе приема адеметионина и 30% в группе плацебо, хотя разница не была статистически достоверной. При исключении из группы с приемом адеметионина больных с продвинутым циррозом печени (класс С) показатель общая смертность / пересадка печени стал достоверно выше в группе плацебо по сравнению с леченными адеметионином (р=0,046). Эти результаты подтверждают, что длительное применение адеметионина может улучшить выживаемость или удлинить сроки пересадки печени у пациентов с алкогольным циррозом, особенно с компенсированной и субкомпенсированной стадиями.

Более того, было показано, что лечение адеметионином безопасно: значимые побочные эффекты, такие как тошнота, изжога, преходящая бессонница, иногда диарея, хотя и отмечены, но их частота одинакова с группой плацебо.

Следует отметить, что в анализе Rambaldi A., Gluud C. [20] Кокрановской базы данных из 434 пациентов авторы не смогли прийти к доказательному подтверждению или опровержению эффективности адеметионина при алкогольной болезни печени и считают необходимым более длительное рандомизированное исследование.

Таким образом, применение адеметионина у больных с алкогольной болезнью печени уменьшает повреждение печени за счет предотвращения снижения уровня эндогенного SAMe и глутатиона. Оптимально назначение адеметионина пациентам c компенсированным и субкомпенсированным циррозом и более легкими формами алкогольной болезни печени. Лечение должно проводиться длительно - от нескольких месяцев до года и более. При длительном применении адеметионин улучшает жизненный прогноз больных с алкогольной болезнью печени

Другие области применения

Благоприятное воздействие адеметионина на депрессивные симптомы привело к использованию его в качестве антидепрессанта в странах Европы более 25 лет. Антидепрессивная активность SAMe была изучена более, чем в 45 рандомизированных контролируемых испытаниях у взрослых пациентов в Европе и США. SAMe подавляет симптомы депрессии при кратковременном лечении и показан при легкой/пограничной депрессии.

Адеметионин дает выраженный положительный эффект при развитии гепатотоксических лекарственных реакций, обусловленных химиотерапией у онкологических больных. Показана также эффективность SAMe в небольшой дозе - 400 мг/сут. - для профилактики лекарственного гепатита на фоне приема циклоспорина у больных псориазом [18].

Уникальная роль адеметионина в метаболизме и многообразие механизмов действия позволяют предположить другие клинические эффекты этого препарата. Кроме того, возможно, имеются перспективы использования SAMe для профилактики метаболических и депрессивных реакций в стрессовых ситуациях.

Заключение

Приведенные данные собственных исследований и анализ имеющихся в литературе экспериментальных и клинических исследований применения адеметионина свидетельствуют о его несомненной эффективности в лечении заболеваний печени различной этиологии, протекающих с синдромом внутрипеченочного холестаза, а также в лечении холестаза беременных.

Адеметионин является перспективным препаратом для лечения алкогольной болезни печени - особенно компенсированного и субкомпенсированного цирроза печени. При длительном применении адеметионин улучшает жизненный прогноз больных алкогольной болезнью печени.

За многие годы применения препарата не зарегистрировано значимых осложнений. Адеметионин хорошо переносится больными, улучшает качество жизни пациентов.

Литература
1. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени. Тер. архив. 1998. № 10. С. 82-86.
2. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 4-е изд. М.: Медицина, 2005. 766 с.
3. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клин. мед. 1998. № 10. С. 45-48.
4. Рациональная фармакотерапия в гепатологии / Под. ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. М.: Литтерра, 2009.
5. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., Дрондина А.К., Никитина Т.С. и др. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. № 3. С. 52-55.
6. Anderson J.M. Leaky+Junctions and cholestas: a tight correlation. Gastroenterology. 1996. vol.110, p.1662-5
7. 7Avila M. A., Berasain C., Torres L., et.al. Reduced mRNA abundance of the main enzymes involved in metionine metabolism in human liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J. Hepatol 33, 907-914
8. Burrows R.F., Clavisi O., Burrows E. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochram Database Syst. Rev., 2001;(4): CD000493
9. Fiorelli G. S-Adenosylmethionine in the treatment of intragepatic cholestasis of chronic liver disease: a field trial. Current Therapeutic Research. 1999. vol.60, N6
10. Galan AI, Minoz ME, Palomero J, Moreno C, Jimenez R. Role of S- adenosylmethionine on the hepatobiliary homeostasis of glutathione during cyclosporine a treatment. J. Physiol Biochem 2000; 56: 189-200
11. Hagenbuch B., Meier P.J., Semin. Sinusoidal (basolateral) bile salt uptake systems of gepatocytes. Liver Dis., 1996. Vol.16, p.129-136
12. Lieber C.S. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of liver diseases. J. Hepatol. 1999;30; p. 1155-1159
13. Lu S.C., Huang Z.Z., Yang H., et.al. Changes in methionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine homeostasis in alcogolic rat liver. Am. J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. v.279 , 178-185.
14. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C., Frezza M. et. al. Multicentre double-bind placebo-controlled study of intravenous and oral S-adenosyl-L-methionine (SAMe) in cholestatic patients with liver diseases Drug. Investigation. 1992, vol.4 (suppl.4), p.90-100
15. Mato J.M., Alvarez L., Ortiz et. al. S-adenosylmethionine synthesis: molecular mechanisms and clinical implications. Pharmacol Ther., 1997; 73; p. 265-280
16. Mato J.M., Carama J., Fernandez de Pas J. S-adenosylmethionine in alcogolic liver cirrhosis: a randomized placebo-controlled, double -bind multicenter clinical trial. // Hepatology.- 1999.-Vol. 30.- p.1081-1089.
17. McClain CJ, Hill DB, Song Z. S-adenosylmethionine, cytokines, and alcoholic liver disease. Alchol. 2002; 27: 185-192
18. Nei S., Signorelli S., Sterna D. et al. The role of adenomethionine (S-adenosylmethionine) in the prevention of cyclosporine-induced cholestasis.Clin. drug Invest-2002. vol.22. p.191-195.
19. Perri T.Di., Sacco T. Festi D. Gastroenterology International.1999. vol. 12, N2, p.62-68
20. Rambaldi A., Glund E., S-аденозил-L-метионин для алкогольных заболеваний печени. Кокрановская база данных систематических отчетов 2006, вып. 2 СD002235
21. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et. al. A randomised controlled treal of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in treatment of gestational cholestasis. BJOG; 2004;jan; 111(1); p.17-21
22. Trauner M., Meier P.J., Boyer J.L. Molecular pathogenesis of cholestasis. N. Engl. J. Med. 1998. vol.339. N17, p.1217-1227 .