Возможности применения Фосфалюгеля в терапии кислотозависимых заболеваний

Маев И.В., Дичева Д.Т.

Не будет преувеличением сказать, что антациды относятся к старейшим лекарственным средствам, так как используются более 200 лет. Наиболее известный в прошлом антацид - пищевая сода - помогал быстро избавиться от изжоги и боли в желудке. И хотя появились надежные невсасывающиеся антациды, пищевая сода используется время от времени нашими пациентами и по сей день в силу быстрого начала действия и ее выраженного эффекта.

Само название данного класса препаратов свидетельствует о том, что антациды способны проявлять кислотонейтрализующее действие. Латентный период - это показатель, характеризующий продолжительность времени от приема медикамента до начала эффекта. Для антацидов он составляет в среднем 7±3,8 мин, в то время как для ингибиторов протонной помпы (ИПП) колеблется от 156±62,5 мин для омепразола до 211,5±73,6 мин для рабепразола. Именно из-за быстрого начала действия большая часть пациентов отдает предпочтение антацидам при необходимости купировать изжогу, боль в животе. Однако необходимо помнить о непродолжительном антисекреторном действии антацидов, которые в отличие от ИПП не блокируют работу париетальной клетки, являющейся источником секреции соляной кислоты.

С введением в рутинную практику ИПП монотерапия кислотозависимых заболеваний антацидными средствами практически перестала обсуждаться. С накоплением знаний о тенденции язв к спонтанному рубцеванию антациды стали рассматривать как «логическое плацебо» [Минушкин О.Н., 2008]. Однако целый ряд работ опроверг это мнение. В исследовании Peterson W.L. (1977) показано заживление пептической язвы на фоне терапии антацидными средствами в 78% случаев против 45% при назначении плацебо. Сходные данные демонстрировали и Littman A. с соавт. (1977), отмечавшие рубцевание язвы желудка в 89% случае при приеме антацидов против 52% при приеме плацебо. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что антациды являются лекарственными средствами с доказанной эффективностью.

В рандомизированном двойном слепом исследовании проводилось сравнение эффективности курсового лечения язвенной болезни 12-перстной кишки фосфатом алюминия и ранитидином [Poynard T. и соавт., 1990]. Авторы анализировали результаты терапии 91 пациента. К 4-й неделе терапии эндоскопическая ремиссия отмечалась у 60% пациентов, получавших фосфат алюминия, против 55%, лечившихся ранитидином. Таким образом было доказано болеутоляющее действие антацидов, а также сопоставимая эффективность в рубцевании язвенных дефектов антацидами и Н2-блокаторами. Сходные данные демонстрировались и в других работах [Bezuidenhout D.J.J., 1984; Lauritsen K., 1985].

Интерес современных исследователей к возможностям монотерапии антацидами обусловлен тем, что соляная кислота оказывает ключевое влияние на состояние пищеварительного конвеера. Соляная кислота осуществляет следующие функции:

• кислотную денатурацию белков, предшествующую гидролизу и облегчающую его;
• денатурацию потенциально иммуногенных белков;
• активирует предшественники ферментов и создает оптимальную среду для их действия;
• косвенно (посредством активации гастрина) участвует в возбуждении желез дна желудка;
• непосредственно и косвенно влияет на деятельность последующих отделов пищеварительного тракта;
• участие в абсорбции железа, кальция, витамина В12;
• оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие на микрофлору, поступающую в желудок с пищей [Успенский Ю.П., 2008].

В то же время избыточная кислотопродукция является основным фактором агрессии, раздражающим слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что постулировано в образном выражении Шварца «нет кислоты - нет язвы».

Процесс кислотообразования сложен, т.к. в его регуляции принимают участие центральная и вегетативная нервная система, гормоны желез внутренней секреции и местные интерстициальные гормоны. Точкой приложения всех перечисленных выше систем является париетальная клетка, работу которой блокируют ИПП. В отличие от них антациды являются препаратами местного действия: связывают уже выделившуюся в полость желудка соляную кислоту.

На фоне применения антацидов реакция нейтрализации соляной кислоты в полости желудка продолжается до достижения рН - 3,0-4,0. Эти значения все же позволяют осуществить желудку вышеперечисленные физиологические функции и более благоприятны для процесса пищеварения. Значительное защелачивание приводит к микробной контаминации кишечника. Так, в работах Dial S. и соавт. (2003) и Cat T.B. (2004) показан ассоциированный с приемом ИПП рост риска внебольничного Clostridium difficile, а также к ассоциированного псевдомембранозного колита. Активно обсуждается роль длительного приема ИПП в инфицировании дыхательной системы [Laheij R., 2004; Sarkar M., 2008]. Yang Y. и соавт. (2006) на основании исследования, включавшего 135 386 пациентов, сообщают о повышении риска перелома шейки бедра у пациентов, длительно получавших ИПП. Помимо этого на фоне длительного защелачивания желудка имеется тенденция к снижению продукции бикарбонатов поджелудочной железой, что может приводить к увеличению вязкости панкреатического секрета и, как следствие, к нарушению его оттока [Ивашкин В.Т, Шульпекова Ю.О., 2006].

Все перечисленные факты приводят к мысли о необходимости определения места антацидных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний.

Хотя общепринятой классификации антацидов не существует, наиболее часто эти лекарственные средства подразделяются на две группы: всасывающиеся и невсасывающиеся.

К первым относятся гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и магния, окись магния, сернокислый и фосфорнокислый натрий. Это наиболее исторически «заслуженная», т.е. длительно использующаяся группа препаратов.

Всасывающиеся антациды входят в состав широко используемых нашими пациентами препаратов, это, например, ТАМС и Ренни (карбонат кальция + карбонат магния), микстуры Бурже (сернокислый и фосфорнокислый натрий, бикарбонат натрия). Такие препараты обладают системным действием, так как изменяют кислотно-щелочное равновесие за счет увеличения щелочных резервов плазмы, что приводит к развитию системного метаболического алколоза.

Кроме того, всасывающиеся антациды относятся к «анионным» препаратам, которые, быстро нейтрализуя соляную кислоту в просвете желудка, в дальнейшем стимулируют усиление ее продукции париетальными клетками, вызывая синдром «рикошета».

Длительный прием антацидов, содержащих кальций, может привести к гиперкальциемии и развитию молочно-щелочного синдрома. Помимо этого гиперкальциемия вызывает снижение продукции паратгормона и, как следствие, задержку экскреции фосфора и накоплению нерастворимого фосфата кальция. На этом фоне возможна кальцификация тканей и развитие нефрокальциноза. Также антациды, содержащие кальций, могут приводить к появлению запоров в результате замедления эвакуаторной функции кишечника.

При приеме препаратов, содержащих карбонатную группу, при нейтрализации соляной кислоты в желудке образуется большое количество углекислого газа. На этом фоне может значительно усиливаться болевой синдром, формироваться чувство распирания, тяжести в эпигастрии, появляться отрыжка воздухом. За счет дальнейших химических трансформаций углекислого газа антациды карбонатной группы могут усиливать синдром «рикошета», присущий всем всасывающимся антацидам.

Применение всасывающихся антацидов, содержащих натрий, ограничено у пациентов, страдающих гипертонической болезнью и циррозом печени, в силу негативного влияния на диурез.

Однако приверженность многих пациентов именно этой группе обусловлена тем, что всасывающиеся антациды быстро купируют изжогу и боль в эпигастрии. Длительность латентного периода у этой группы антацидов значительно меньше, а значит, быстрота наступления нейтрализующего эффекта больше, чем у невсасывающихся антацидов (хотя кислотонейтрализующее действие последних более продолжительно). Поэтому некоторые пациенты не удовлетворены скоростью наступления антисекреторного действия и ошибочно считают невсасывающиеся антациды малоэффективными.

Несмотря на приверженность пациентов длительное систематическое применение невсасывающихся антацидов нецелесообразно из-за большого количества побочных эффектов, о которых больные, как правило, не предупреждены.

С пациентом, ранее принимавшим всасывающиеся антациды, необходимо проводить беседу, разъясняющую весь спектр развивающихся при длительном приеме побочных реакций. Помимо того всасывающиеся антациды имеют значительно большую продолжительность действия и лишены синдрома «рикошета», который субъективно пациентом не ощущается [Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., 2006].

Невсасывающиеся антациды - препараты местного действия, попадая в организм, они не вызывают изменений кислотно-основного отношения. Такие антациды относятся к катионным препаратам и не приводят к повышению внутрижелудочного рН выше нейтрального значения, не вызывают реакцию «рикошета». Кислотоподавляющая активность этих средств основана на нейтрализации антацидом соляной кислоты. С целью сравнения эффективности различных препаратов определяется их нейтрализующая активность, т.е. то количество антацида в граммах или моль/л, которое необходимо для поднятия уровня рН 50 мл 0,1N раствора соляной кислоты до 3,5. Однако для эффективного использования антацидного препарата необходимо учитывать не только степень, но и продолжительность нейтрализации соляной кислоты. Согласно данным Щербакова П.Л. (1999), наибольшая продолжительность действия отмечается у фосфата алюминия - до 90 мин. Далее в порядке убывания следуют гидроксид алюминия, магнийсодержащие, а затем препараты с карбонатной группой.

По составу невсасывающиеся антациды можно подразделить на монокомпонентные и комбинированные:

• алюминийсодержащие;
• алюминий-магний-содержащие, иногда с добавлением симетикона, анестезина и т.д.;
• алгинаты;
• гвайазулен.

Форма выпуска антацида имеет важное значение для его нейтрализующей способности (НСА), так же как и для удобства его использования пациентами. Наиболее популярные формы антацидов - суспензии и таблетки - существенно различаются по НСА и переносимости больными.

Антациды реагируют с ионами водорода только в растворенном состоянии, поэтому растворимость является важным параметром, влияющим на НСА. Суспензии состоят из более мелких частиц, чем таблетки, поэтому они имеют большую площадь поверхности и быстрее растворяются в кислой среде желудка. Кроме того, суспензии являются формой, которая готова к растворению в желудке, а таблетки необходимо предварительно разжевывать. В связи с указанными особенностями один и тот же препарат более активен в виде суспензии, чем в виде таблеток. Вышеприведенные факты важно обсуждать с пациентами, так как несмотря на более высокую активность многие пациенты считают жидкие формы антацидов неудобными в применении и предпочитают пользоваться таблетками. Некоторые пациенты чередуют прием таблеток в дневное время с использование жидких форм в домашних условиях перед сном.

Интегральный механизм действия невсасывающихся антацидов складывается из:

• нейтрализации свободной соляной кислоты в желудке;
• предотвращения обратной диффузии ионов водорода;
• абсорбции пепсина и желчных кислот;
• цитопротекции;
• снижения внутриполосного давления в желудке и 12-перстной кишке;
• спазмолитического действия;
• противодействия дуоденальному рефлюксу;
• нормализации гастродуоденальной эвакуации [Маев И.В., Самсонов А.А., 2007].

Остановимся подробнее на перечисленных выше пунктах.

На фоне повышения цитотоксических воздействий неизбежно истощаются факторы защиты. Изнутри желудок выстилает однослойный цилиндрический эпителий, непрерывно выделяющий слизистый секрет, имеющий слабощелочную реакцию и вязко-упругие свойства. Образующийся слой слизи толщиной 0,5-1,5 мм в кислой среде желудка приобретает характер густого геля, покрывающего всю поверхность слизистой оболочки. Вместе со слизью секретируется натрия бикарбонат, который адсорбируется на ней и образует щелочной буферный слой, частично нейтрализующий соляную кислоту желудочного сока. Избыточная продукция соляной кислоты нарушает динамическое равновесие между скоростью разрушения и обновления гликопротеидов, входящих в состав защитного слоя, что открывает пути для нарастающего цитотоксического воздействия факторов агрессии [Циммерман Я.С., 2000]. В этой связи чрезвычайно важно непосредственное цитопротективное воздействие алюминийсодержащих антацидов, которое заключается в том, что они обладают обволакивающим действием и создают защитную пленку на поверхности слизистой. Антациды стимулируют синтез простагландинов, обеспечивающих адекватный кровоток и регенерацию слизистой.

Алюминий способствует связыванию эпителиального фактора роста и фиксации его в области дна язвы или эрозии, что стимулирует деление клеток желудочного эпителия и новообразование сосудов.

Учитывая вышесказанное, необходимо помнить и о цитотоксичности желчных кислот и лизолецитина, раздражающих слизистую желудка и пищевода при гастродуоденальном и эзофагогастродуоденальном рефлюксе. Алюминий содержащие антациды активно абсорбируют желчные кислоты и лизолецитин, что усиливает терапевтический эффект.

Антациды вносят опосредованный вклад в нормализацию перистальтической активности желудочно-кишечной трубки. Благодаря повышению рН нормализуется эвакуация желудочного содержимого, снижается внутриполостное давление, что способствует устранению спазма гладкой мускулатуры и разрешению патологического рефлюкса. Нормализация моторных нарушений приводит к уменьшению и интенсивности, а в ряде случаев - к полному купированию болевого синдрома.

Показано применение всасывающихся антацидов и при патологии поджелудочной железы. Подавление желудочной секреции приводит к функциональному покою поджелудочной железы из-за вторичного снижения выработки секретина и холецистокинина. Для нормализации оттока панкреатического секрета важно также разрешить дуоденальную гипертензию, что позволяет облегчить рвоту, купировать парез желудочно-кишечной трубки. В острых случаях используют аспирацию желудочного содержимого через назогастральный зонд. Обсужденная выше способность антацидных препаратов к нормализации моторной активности вносит определенный вклад в успешность терапии. Особенно эффективны в данном случае препараты, содержащие пеногасители - диметикон, симетикон.

Помимо этого воздействие соляной кислоты приводит к быстрой нейтрализации липазы и трипсина, включенных в состав ферментных препаратов. При рН<4 может разрушаться до 92% липазы и 78% трипсина. Таким образом, сочетание приема ферментов с антацидными препаратами увеличивает эффективность терапии.

Однако всасывающиеся антациды не лишены побочных эффектов. Впервые токсический эффект, связанный с поступлением в организм большого количества алюминия и характеризующийся преимущественно неврологической симптоматикой, был описан у пациентов с уремией, находящихся на гемодиализе. Это состояние было обусловлено большим содержанием алюминия в диализной жидкости. Однако ятрогенная интоксикация алюминием встречается в рутинной клинической практике крайне редко, несмотря на широкое применение антацидных препаратов.

Важно помнить, что соединения алюминия и магния могут нарушать всасывание фолиевой кислоты в кишечнике, соединения магния - всасывание калия (что в особенности необходимо учитывать, если пациент страдает аритмией или принимает сердечные гликозиды).

При длительном приеме возможно накопление в организме ионов алюминия, что может привести к гипофосфатемии. С целью определения критического уровня в сыворотке крови пациента используется метод атомно-абсорбционной спектрометрии. Референтным пределом содержания алюминия является концентрация более 0,2 мкмоль/л, а для пациентов, которым выполняется гемодиализ, - 4,3 мкмоль/л. Алюминийобусловленная остеомаляция может наблюдаться, если уровень алюминия превышает 3,7 мкмоль/л, а клинические симптомы отравления могут проявляться при концентрации, превышающей 7,4 мкмоль/л. Для достижения подобной концентрации алюминия в сыворотке взрослому необходимо принимать антациды не менее 6 мес. [Щербаков П.Л., 1999]. В то же время уровень абсорбции алюминия неодинаков для различных соединений. Согласно работам Berthon G. и соавт. (1992), среди веществ данного класса фосфат алюминия признан более безопасным, нежели гидроксид алюминия. Это свойство обусловлено более низкой растворимостью и, как следствие, более низкой абсорбцией из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность алюминия зависит как от растворимости принятой соли, так и от физико-химических свойств растворимых алюминиевых комплексов, образующихся в жидкостях ЖКТ. Анионы кислот, содержащихся в пище, способствуют растворению значительной части фракций солей алюминия и формируют абсорбируемые алюминиевые комплексы. При использовании компьютерных моделей было доказано повышение абсорбции желудочно-кишечной трубкой алюминия под воздействием лимонной кислоты. В последующем подобные результаты были получены для других пищевых кислот: малоновой, щавелевой, винной, янтарной, аспарагиновой и глутаровой. Как и лимонная кислота, они растворяют значительное количество гидроксида алюминия и формируют нейтральные комплексы, проникающие через желудочно-кишечный барьер.

В результате своих наблюдений Berthon G. и соавт. пришли к выводу о меньшей токсичности фосфата по сравнению с гидроксидом алюминия в силу его большей устойчивости к растворению и образованию нейтральных комплексов в присутствии кислот, обычно содержащихся в пище.

На нашем фармацевтическом рынке фосфат алюминия представлен препаратом Фосфалюгель, являющимся невсасывающимся катионным монокомпонентным антацидом местного действия. Особенностью препарата является сочетание коллоидного фосфата алюминия с пектином и гелем агар-агара. Благодаря оптимальному сочетанию этих компонентов Фосфалюгель обладает не только выраженным антацидным действием, но и адсорбционным и обволакивающим эффектом, создавая защитный слой на поверхности слизистой оболочки. Согласно фармакодинамическим исследованиям, Фосфалюгель увеличивает pH желудочного сока до 3,5-5,0 менее чем за 10 мин и удерживает его на этом уровне в течение длительного времени за счет буферных свойств; помимо этого препарат снижает протеолитическую активность пепсина.

При выраженной гиперпродукции соляной кислоты у 30-65% пациентов развивается диарея, обусловленная изменением рН в тонкой кишке. В условиях закисления кишечного содержимого резко усиливается моторная активность кишечника. Назначение Фосфалюгеля играет в данном случае двоякую роль: ощелачивает поступающее в кишечник содержимое и помимо этого несколько уменьшает перистальтическую активность кишки за счет тормозящего действия алюминия. Однако на фоне приема Фосфалюгеля редко развиваются запоры, так как входящие в состав агар-агар и пектин нормализуют пассаж кишечного химуса. Безусловно благотворным является участие пектина и агар-агара в образовании мукоидного защитного слоя на всем протяжении желудочно-кишечной трубки.

Отмечается хорошая переносимость препарата при курсовом приеме.

Особая лекарственная форма - гидрофильные коллоидные мицеллы - способствуют усилению протективного, адсорбирующего и антацидного действия.

При образовании фосфата алюминия в кишечнике связываются фосфаты, количество которых не превышает поступившее с препаратом, поэтому при использовании Фосфалюгеля не нарушается фосфатный баланс и не вымывается кальций из костей. Применение фосфата алюминия не приводит к изменению абсорбции фосфора, поэтому Фосфалюгель разрешен к использованию как при беременности и кормлении грудью, так у детей [Renault H. и соавт., 1974].

Оценке терапевтической активности Фосфалюгеля в качестве монотерапии был посвящен целый ряд исследований.

С целью оценки эффективности геля фосфата алюминия в лечении изжоги беременных Shaw R.W.J. (1978) проведено плацебо-контролируемое исследование, включавшее 92 пациентки. Результаты показали, что гель фосфата алюминия устранял симптомы изжоги в 79,5% случаев. Автором было сделано заключение об эффективности фосфата алюминия в купировании изжоги, обусловленной ослаблением нижнего пищеводного сфинктера во время беременности.

В исследование Щербакова П.Л. (1999) было включено 50 детей в возрасте от 9 до 15 лет, страдавших заболеваниями желудка и 12-перстной кишки. Тяжесть состояния пациентов обусловливалась тем, что патология носила сочетанный характер с поражением желчного пузыря, поджелудочной железы, печени и кишечника. Пациенты получали по 2 пакетика (32 г) в день через час после еды.

Уменьшение интенсивности болевого синдрома наблюдалось у 10 человек (20,8%) уже в первый день лечения. На 3-й день лечения боли уменьшились еще у 18 детей (37,5%), к 7-му дню уменьшение интенсивности болей отмечали еще 15 детей (31,2%).

Полное исчезновение болей отмечалось у 4 детей (8,3%) после 1-го дня терапии, у 21 (43,7%) - после 3 дней лечения. У 9 (18,7%) детей боли сохранялись до 5 дней, у 8 детей (16,6%) - до 6 дней и лишь у 1 ребенка - до 8 дней.

Положительная динамика отмечена и в течении диспепсического синдрома на фоне лечения Фосфалюгелем. Так, изжога исчезла в течение 1-х суток лечения у 3 детей (9,1%), после 2 дней лечения - у 11 (33,3%), после 3 дней терапии - у 7 детей (21,2%), у 1 ребенка (3,0%) к 5-му дню, у 2 детей (6,1%) на 6-й день и у 1 человека изжога сохранялась в течение 7 дней. Отрыжка кислым в течение первых 2 дней исчезла у 6 детей (19,4%), на 3-й день - у 5 (16,1%), у 1 ребенка (3,2%) - на 4-й день, у 7 детей (16,1%) - на 5 день, у 1 ребенка (3,2%) - на 6 день и у 1 ребенка (3,2%) сохранялась в течение 8 дней.

В работе Лавриненко О.А. и соавт. (2002) проанализирована взаимосвязь патологии ЖКТ и аллергических заболеваний кожи и показана высокая эффективность Фосфалюгеля в лечении детей, страдающих аллергодерматозами.

Хасилев О.И. (2004) наблюдал динамику жалоб и морфологического состояния слизистой оболочки желудка у 24 пациентов с Нр-негативным неатрофическим пангастритом, получавших монотерапию Фосфалюгелем в дозе 4 пакетика в сутки в течение 3 нед. Гастробиоптаты брались из участка средней трети малой кривизны желудка до и после проведенного лечения. В качестве контроля рассматривался биопсийный материал, забранный из аналогичных участков желудка у 7 человек, не имевших анамнестических и патоморфологических признаков заболевания гастродуоденальной зоны, а также без хеликобактерной инвазии.

После проведенного курсового лечения Фосфалюгелем отмечено снижение выраженности воспалительной инфильтрации слизистой оболочки желудка. У 14 пациентов с исходной слабой и у 6 с умеренной активностью гастрита инфильтрация слизистой оболочки не наблюдалась. У 3 пациентов выявлялась слабая инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки без инфильтрации желудочного эпителия.

На фоне лечения значительно улучшилось состояние поверхностного желудочного эпителия: эпителиоциты приобрели меньшую высоту и объем ядер - 26,15±0,74 мкм3 и 6,08±0,15 мкм3 соответственно, р>0,05 в сравнении с контрольной группой. Это привело к восстановлению ядерно-цитоплазматического индекса 0,048±0,002, р>0,05 в сравнении с контрольной группой. Митотический индекс ростковой зоны желудочных желез в биоптатах пациентов, получавших Фосфалюгель, составил 5,72±0,18, что сопоставимо с результатами контроля и свидетельствует о нормализации процессов пролиферации желудочного эпителия.

Автор исследования делает вывод о положительном воздействии Фосфалюгеля на поврежденный поверхностный эпителий желудка на основании полученных данных: нормализации клеточных размеров, уменьшении степени инфильтрации слизистой оболочки воспалительными элементами, стабилизации показателей клеточной регенерации.

Полученные результаты позволяют рекомендовать Фосфалюгель в качестве монотерапии при слабой гистологической активности хронического Нр-негативного неатрофического гастрита.

Таким образом, приведенные выше данные позволяют констатировать, что Фосфалюгель обладает уникальным набором свойств, которые обусловливают его эффективность и безопасность. Препарат обладает антисекреторным, цитопротективным, прокинетическим и антидиарейным эффектом. Фосфалюгель отвечает требованиям, предъявляемым к современным антацидам, и может назначаться как в качестве монопрепарата при лечении НЭРБ, хронического Нр-неассоциированного гастрита, так и в составе комплексной терапии ГЭРБ, язвенной болезни, хронического панкреатита, а также билиарной дисфункции.