Внешнесекреторная недостаточность у пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей

Сереброва С.Ю.

Проблема профилактики, своевременной диагностики и эффективности лечения заболеваний желчевыводящих путей имеет важное социальное и экономическое значение, так как связана с ощутимым снижением качества жизни большой части трудоспособного населения и требует значительных расходов ресурсов здравоохранения. По некоторым данным, ежегодно в нашей стране выполняется около 600 тыс. холецистэктомий, что делает этот вид оперативного вмешательства вторым по частоте после аппендэктомии. Желчно-каменная болезнь к 75 годам обнаруживается у 35% женщин и 20% мужчин.

Заболевания желчевыводящих путей могут быть функциональными (дисфункциональными) или органическими, а наличие у больных и интенсивность болевого, диспептического, холестатического, астеновегетативного и интоксикационного синдромов определяют особенности клинического течения [1].

Периодические нарушения тонуса и моторики билиарных путей и желчного пузыря наблюдаются у большинства пациентов с заболеваниями системы желчевыделения. Дискинезия желчевыводящих путей может быть:

• первичной или вторичной (при органических заболеваниях желчевыводящих путей, язвенной болезни и т.д.);
• гиперкинетической, нормокинетической или гипокинетической.

Наиболее частыми вариантами органической патологии желчевыводящих путей являются хронический холецистит и желчно-каменная болезнь. Функциональными оказываются примерно 70% заболеваний желчевыводящей системы. По данным больших популяционных исследований, проведенных в США, билиарные боли беспокоят 7,6% мужчин и 20,7% женщин, у которых отсутствуют ультрасонографические признаки органической патологии [1,2].

О функциональном характере заболеваний желчевыводящих путей говорят при наличии болей в эпигастрии или правом подреберье, продолжающихся больше 30 мин, повторяющихся с различными интервалами, нарушающих дневную активность или требующих обращения за неотложной помощью, не облегчающихся после дефекации и приема антацидов в случае, если органических причин для возникновения указанных симптомов выявить не удается.

Характер моторных нарушений позволяет дифференцировать дисфункцию желчного пузыря и сфинктера Одди. Существуют различные варианты классификации дискинезии желчевыводящих путей и желчного пузыря, в частности. Согласно одной из них выделяют 4 варианта дисфункции желчного пузыря: гипотоническую, гипертоническую, гипокинетическую и гиперкинетическую. В практической же деятельности нередко ограничиваются дифференциацией двух видов дискинезии: с понижением тонуса и моторики желчного пузыря и с их повышением [1].

Дисфункция желчного пузыря - нарушение его моторики, проявляющееся билиарной болью вследствие начальных метаболических нарушений (насыщение желчи холестерином) или первичных двигательных расстройств при отсутствии, по крайней мере, в начале аномалий состава желчи (Римские критерии III, 2006, http://www.romecriteria.org). Согласно этим критериям о дисфункции желчного пузыря говорят при наличии совокупности признаков: билиарная боль, сохраненный желчный пузырь, отсутствие в нем камней, сладжа, микролититов, других органических изменений. Фракция выброса желчного пузыря составляет менее 40%. Уровни трансаминаз, связанного билирубина, амилазы/липазы не изменены.

Дисфункция сфинктера Одди - нарушение его моторики, проявляющееся болью, повышением печеночных и панкреатических ферментов, дилатацией холедоха или эпизодами панкреатита. В соответствии с Римскими критериями III эссенциальными критериями билиарной дисфункции сфинктера Одди являются билиарные боли, отсутствие органических причин для их возникновения, нормальный уровень амилазы/липазы. Дополнительные критерии: приходящее повышение АЛТ, ЩФ или связанного билирубина в плазме крови во время двух и более эпизодов боли. Критериями панкреатической дисфункции сфинктера Одди являются билиарные боли при отсутствии ее органических причин и при повышении концентраций амилазы/липазы.

Подтверждается дисфункция сфинктера Одди данными УЗИ-исследования (холедох >8 мм, увеличение его просвета после стимуляции), магнитно-резонансной холангиопанкреатографии, холесцинтиграфии, ЭРХПГ (холедох >12 мм, базальное давление СО >40 мм рт.ст.).

Состав желчи сложен, что обеспечивает выполнение ею различных функций, связанных с процессом пищеварения, но не ограничивающихся им. Желчные кислоты (первичные: холевая и хенодезоксихолевая; вторичные и третичные: дезоксихолевая, литохолевая, урсодезоксихолевая и сульфолитохолевая) способствуют солюбилизации липидов (эмульгирование, стабилизация эмульсии, мицеллообразование), активизируют моторную функцию пищеварительного тракта, стимулируют выделение гастроинтестинальных гормонов (холецистокинина или холецистокинина-панкреозимина, секретина), секрецию слизи. От присутствия желчных кислот зависит всасывание жирорастворимых витаминов (А, D, E, K). Фосфолипиды выполняют в билиарном тракте защитную функцию, обеспечивают солюбилизацию холестерина. С иммуноглобулинами связаны бактериостатические свойства желчи. Слизь преду­преждает бактериальную адгезию. Присутствие холестерина, билирубина, металлов и органических анионов (глютатиона и растительных стероидов) обусловлено их выделением с желчью [3,4].

Желчь усиливает активность панкреатических ферментов (главным образом липазы), поддерживая оптимум рН=6,0 для ее функционирования. Меньшее значение кислотно-основные свойства желчи имеют для трипсина и амилазы, хотя энтерокиназа, активирующая трипсиноген, активно работает только в щелочной среде. Желчь участвует в полостном пищеварении за счет собственных амилазы и протеаз, содержащихся в ней в незначительных количествах [5].

В состав желчи входят детергентные для слизистых оболочек компоненты, повреждающее действие которых уменьшается в присутствии лецитина. Отсутствие желчных кислот, а также избыточное закисление двенадцатиперстной кишки и бактериальное обсеменение снижают всасывание гидрофобных субстанций практически до нуля [6].

Желчь, образующаяся в печени, поступает во внепеченочные желчные протоки и желчный пузырь, откуда попадает в кишечник. В желчном пузыре компоненты желчи концентрируются за счет всасывания воды слизистой оболочкой; плотность пузырной желчи возрастает с 1,010 до 1,026. Поступление желчи в двенадцатиперстную кишку регулируется различными нервно-рефлекторными механизмами [3].

Причинами нарушения оттока желчи из желчного пузыря могут быть расстройства его двигательной функции, камни, сужение, перегибы удлиненного или извитого желчного протока и т.д. Считается, что в 35-56% случаев причиной развития панкреатитов является патология желчевыводящих путей. В Европе желчно-каменная болезнь выявляется у 30-50% пациентов с острым панкреатитом [2,5]. Причиной билиарнозависимого панкреатита сегодня называют проникновение желчи в главный и мелкие панкреатические протоки с активацией здесь ферментов поджелудочной железы, повреждением ее паренхимы активированными энзимами и детергентными компонентами желчи. Известно, что рефлюкс желчи в главный панкреатический проток возникает при обструкции камнем или опухоли большого дуоденального сосочка. Однако и микролитиаз приводит к папиллоспазму, воспалительным изменениям и стенозу терминального отдела общего желчного протока с развитием стойкой гипертензии в общем желчном и главном панкреатическом протоках.

Несостоятельность сфинктера после папиллосфинктеротомии, парафатеральные дивертикулы, атония большого дуоденального сосочка после прохождения конкремента, особенно при повышении внутрипросветного давления в двенадцатиперстной кишке (дуоденостаз, нарушения эвакуации при язвенной болезни, функциональной неязвенной диспепсии, дуоденитах, артериомезентериальной непроходимости и т.д.), приводят к забросу в главный панкреатический проток не только желчи, но и дуоденального содержимого. Преходящие папиллиты, наблюдаемые при дуоденитах и рецидивах язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, могут приводить в дальнейшем к дисфункции сфинктера Одди, что способствует ухудшению оттока панкреатического секрета даже в период ремиссии. Кроме того, увеличение желудочной кислотопродукции и связанная с ним чрезмерная стимуляция поджелудочной железы (гиперпродукция секретина) в условиях затруднения оттока приводят к внутрипротоковой гипертензии [5,7].

Холедохолитиаз - одна из главных причин возникновения билиарнозависимых панкреатитов. Частота развития острого и хронического панкреатитов на его фоне колеблется от 25 до 65,3%, однако преходящие атаки острого панкреатита или эпизоды обострения хронического чаще расценивают как симптомы холедохолитиаза, но не билиарнозависимого панкреатита.

Панкреатит является одним из осложнений эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). По литературным данным, частота возникновения панкреатита после данной процедуры составляет 24%, при этом его серьезные осложнения, включая смерть, наблюдаются в 0-1,8% случаев после диагностической процедуры и в 0,5-9,0% случаев после лечебной ЭРХПГ [2].

В развитии панкреатита при анацидных состояниях играет роль замедление пассажа кишечного содержимого, бактериальная контаминация проксимальных отделов двенадцатиперстной кишки и главного панкреатического протока при попадании в него дуоденального содержимого [2,5,7].

Пациенты, перенесшие холецистэктомию, в 25% случаев не отмечают улучшения, а в 29% случаев жалуются на ухудшение самочувствия; у 1/3 больных возобновляются абдоминальные боли. Качество жизни после холецистэктомии снижается у большинства пациентов. Несмотря на достаточное разнообразие патофизиологических механизмов, приводящих к возникновению болей и диспепсии после оперативного вмешательства, схожесть клинических симптомов и доступных методов лечения дают основание применять к группе постхолецистэктомических расстройств термин "пост­холецистэктомический синдром". Непосредственными причинами развития симптомов могут быть неустраненные при операции состояния (холедохолитиаз, стенозирующий папиллит, стеноз общего желчного протока и др.), изменения вследствие хирургического вмешательства (повреждения, стриктуры, деформации желчных путей, синдром культи пузырного протока и др.), неустраненные последствия длительного течения желчно-каменной болезни и сопутствующие заболевания (холангит, гепатит, хронический гастрит, язвенная болезнь, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и др.), функциональные нарушения билиарного тракта и двенадцатиперстной кишки. После холецистэктомии нарушаются нервно-гуморальные связи между желчным пузырем, сфинктером Одди и двенадцатиперстной кишкой: изменение объемных и фазово-циклических характеристик процесса желчеотделения приводит к расстройствам регуляции образования холецистокинина, а отсутствие модулирующего влияния желчного пузыря на чувствительность сфинктера Одди к холецистокинину ведет к дискоординации моторной активности большого дуоденального сосочка [2].

Двенадцатиперстная кишка - участок пищеварительного тракта, в котором происходит контакт пищевых масс, желчи и панкреатического секрета. Ее сенсорная, нервно-рефлекторная, экскреторная и инкреторная функции обеспечивают контроль образования и выделения, активизацию ферментов поджелудочной железы, координируют моторно-эвакуаторную деятельность всех органов дигестивной системы. Уникальное свойство двенадцатиперстной кишки оперативно формировать рефлекторный ответ при изменении химического состава просветного содержимого обусловлено, во-первых, относительной автономностью функционирования интрамуральной "метасимпатической" нервной системы, во-вторых, комплексом эндокриноподобных клеток, при воздействии на которые образуются различные паракринные и эндокринные агенты, влияющие на чувствительные окончания n. vagus [6,8,9].

Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки содержит энтероэндокринные клетки, вырабатывающие секретин в ответ на поступление в дуоденальный просвет кислого содержимого желудка, и холицистокинин - в ответ на поступление белков или жиров. В передаче сигнала из люминального пространства секретирующим клеткам участвуют специфические рилизинг-пептиды холецистокинина и секретина. Чувствительные волокна блуждающего нерва воспринимают изменения рН, липидного и аминокислотного спектра и, кроме того, экспрессируют рецепторы к холецистокинину и секретину.

Чтобы обеспечить необходимый уровень секреции протеолитических ферментов, гормонов, бикарбонатов и, соответственно, поддержание местного гомеостаза, двенадцатиперстная кишка и поджелудочная железа используют механизмы обратной связи. При этом один физиологический процесс (например, закисление среды в просвете duodenum) служит стимулом для запуска другого (секреция бикарбонатов поджелудочной железой), который, в свою очередь, призван изменить или прервать первый физиологический процесс. В межпищеварительный период наблюдаются циклические подъемы концентрации ферментов и бикарбонатов в поджелудочном соке, поступающем в тонкую кишку (каждые 60-120 мин.). Данные пики коррелируют с активностью мигрирующего моторного комплекса желудка и двенадцатиперстной кишки, плазменным уровнем мотилина и пептидом РР [4,5,6].

Для нормального всасывания жиров и жирорастворимых соединений в тонкой кишке необходимы липаза и желчь, поэтому условиями для нормальной абсорбции являются:

• Нормальное функционирование печени, синтезирующей и секретирующей желчь.
• Нормальное функционирование поджелудочной железы, синтезирующей и секретирующей липазу.
• Сохранение концентрационной функции желчного пузыря и своевременное его сокращение при поступлении в кишку пищевого субстрата.
• Скоординированное с сокращением желчного пузыря раскрытие сфинктера желчного пузыря, сфинктера Одди и закрытие сфинктера Мирицци.
• Наличие градиента давления между желчным пузырем, желчными протоками и двенадцатиперстной кишкой.

Липолиз в двенадцатиперстной кишке протекает в два этапа. На первом этапе наблюдается ионизация жирных кислот (этот процесс начинается в желудке), их миграция на поверхность эмульсии и участие в эмульгировании триглицеридов, образование кальциевых мыл. После сокращения желчного пузыря запускается каскадный процесс липолиза.

Липаза - фермент поджелудочной железы, осуществляющий расщепление жиров, находящихся в просвете тонкой кишки. Он синтезируется и секретируется поджелудочной железой в активном виде в количествах, значительно превышающих потребность. Присоединение липазы к эмульсии осуществляется с помощью колипазы (кофермента липазы), а связывание последней с мицеллой (микрочастицей жирсодержащей эмульсии) улучшается при воздействии панкреатической фосфолипазы А на лецитин мицелл [4,10].

Желчные кислоты участвуют в активации фосфолипаз, образующихся в поджелудочной железе и расщепляющих лецитин пищи, фосфолипиды желчи, клеточные структуры энтероцитов, слущивающихся в просвет кишки [6,10].

Большинство регуляторов секреции поджелудочной железой действуют на рецепторы мембраны ацинарных клеток, расположенные на их базолатеральной поверхности. Стимуляция рецепторов вазоактивного интестинального пептида и секретина приводит к активации аденилатциклазы; в результате усиливается продукция панкреатического секрета, богатого бикарбонатами. Холецистокинин, ацетилхолин, гастрин-рилизинг пептид, субстанция Р действуют на специфические рецепторы, во внутриклеточной передаче сигнала от которых задействованы вторичные мессенджеры; в результате активации рецепторов повышается секреция ферментов [4,5].

Выделение секретина происходит при снижении рН до 4,5 в просвете двенадцатиперстной кишки, а также при ее механическом растяжении, стимуляции рецепторов олеиновой кислотой, желчью, холецистокинином, жирами, желчными кислотами, алкалоидами, стеролами. Секретин, образуемый S-клетками duodenum, действует как эндокринный агент на протоковые, центроацинарные и ацинарные клетки поджелудочной железы, в результате чего усиливается секреция бикарбонатов. Секретин потенцирует действие холецистокинина.

Продукцию и секрецию холецистокинина-панкреозимина I-клетками двенадцатиперстной кишки стимулируют жирные кислоты, компоненты желчи, дефицит трипсина. Высвобождение этого гормона и инициация энтеропанкреатического рефлекса при стимуляции баро- и осморецепторов приводят к усилению выделения ферментов поджелудочной железой. Доказано, что крупные молекулы и немицеллированная форма жира не могут повлиять на секрецию ферментов, а мицеллы жирных кислот и моноглицериды обладают выраженным стимулирующим эффектом. Олеиновая кислота оказывает наиболее мощное, практически эквивалентное холецистокинину воздействие на секрецию. Липиды, поступающие в терминальный отдел подвздошной кишки, тормозят экзокринную функцию поджелудочной железы, формируя "илеальный тормоз". Другие вещества, подавляющие панкреатическую секрецию (панкреатический полипептид, соматостатин, пептид YY, панкреатический глюкагон, панкреастатин, кальцитонин-генерирующий пептид, энкефалины и подобные им опиоиды), действуют по принципу отрицательной обратной связи во время и после приема пищи [4-6].

Холецистокинин-панкреозимин стимулирует панкреатическую и ингибирует желудочную секрецию, оказывает холекинетическое действие (стимулирует сокращения желчного пузыря, расслабление сфинктера Одди, снижает давление в двенадцатиперстной кишке), увеличивает чувствительность рецепторов блуждающего нерва.

Желчь в межпищеварительном периоде накапливается и концентрируется в желчном пузыре. Периодически благодаря активности сфинктера Одди, работающего как "медленный насос", осуществляется отделение порций желчи в двенадцатиперстную кишку. В период активности мигрирующего моторного комплекса кишки, определяющей вместе с другими механизмами периодическую активность пищеварительного тракта в базальной фазе, сфинктер Одди работает, как "быстрый насос". При этом желчь в течение непродолжительного времени (от нескольких секунд до 1 минуты) отделяется в двенадцатиперстную кишку практически непрерывной струей. В целом процесс секреции, накопления и концентрации желчи в базальном периоде регулируется в основном давлением в общем желчном протоке. Известно также, что гастрин увеличивает накопление желчи, но может вызывать и сокращение желчного пузыря [6].

С началом приема пищи запускается процесс переключения функций билиарной системы на пищеварительную моторику, после чего открывается сфинктер Одди и начинается поступление желчи из холедоха. Продолжительность этих изменений различна: от нескольких секунд до 10 минут. Далее начинается основной период эвакуации желчи из желчного пузыря, состоящий из нескольких чередующихся фаз сокращения и расслабления (от 15 до 45 мин.). При сокращении в просвет желчного пузыря поступают вода и электролиты, очищающие желчный пузырь от остатков желчи. Сфинктер Одди в период сокращения желчного пузыря в норме работает настолько эффективно, что расширения общего желчного протока не наблюдается даже при наиболее интенсивных сокращениях [6].

Известно, что желчные кислоты подвергаются печеночно-кишечной рециркуляции. Возвратные желчные кислоты (всасывающиеся при энтерогепатической циркуляции желчных кислот) ингибируют синтез печенью новых желчных кислот из холестерина по принципу отрицательной обратной связи, ингибируя фермент 7-α-гидроксидазу. Конъюгированные желчные кислоты всасываются в дистальных отделах подвздошной кишки, и потери желчных кислот с калом составляют около 5%. При преждевременной деконъюгации (бактериальный фактор) желчные кислоты всасываются на протяжении всей тонкой кишки, что приводит к дефициту желчных кислот и нарушению полостного пищеварения, развитию диареи (вторичные желчные кислоты замедляют всасывание NaCl и воды, стимулируют секрецию калия, усиливают моторику) [6].

Таким образом, сведения об анатомических и физиологических взаимосвязях процессов желчеобразования, желчеотделения, синтеза и секреции панкреатических ферментов позволяют понять механизмы внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы при заболеваниях желчевыводящей системы. Причинами снижения энзиматической активности могут быть механическое препятствие поступлению панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку, отсутствие стимуляции образования и секреции холецистокинина-панкреозимина и панкреатических ферментов, закисление дуоденального просветного содержимого.

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, приводящая к нарушению полостного пищеварения с повышением давления в тонкой кишке, увеличивает вероятность рефлюкса желчи и дуоденального содержимого в главный панкреатический проток с его бактериальной контаминацией.

Стимуляция образования ферментов поджелудочной железы и моторной активности желчного пузыря при нарушении оттока желчи и панкреатического секрета усиливает внутрипротоковую гипертензию и может привести к усилению клинических симптомов дискинезии желчевыводящих путей и развитию билиарнозависимого панкреатита.

Ферментные препараты широко используются при различных расстройствах пищеварения, которые могут возникать при заболеваниях любого отдела пищеварительного тракта.

Современными требованиями, предъявляемыми к фермент-содержащим препаратам, являются:

• высокая активность липазы, - фермента, "чувствительного" к рН среды, действию протеаз;
• умеренная активность протеаз, достаточная для разрушения рилизинг-пептидов холецистокинина и секретина, но индифферентная для липазы;
• оптимальное для активации липазы соотношение липаза/колипаза > 1;
• наличие кислотоустойчивой оболочки, быстро разрушающейся при повышении рН в двенадцатиперстной кишке;
• заключение ферментов в микросферы, обеспечивающие равномерное перемешивание препарата с химусом.

Всем этим требованиям соответствует Креон® с активностью липазы 10000 или 25000 М.Ед. (Креон® 10000 или Креон® 25000). Препарат имеет оптимальные соотношения ферментов липаза/колипаза (1:1,9), липаза/амилаза/протеаза (1:0,8:0,06); характеризуется высокой активностью карбоксилэстерлипазы и фосфолипазы А2. Креон® выпускается в виде микросфер диаметром от 0,9 до 1,25 мм, а также минимикросфер диаметром 0,5-0,8 мм, покрытых энтеросолюбильными оболочками и заключенных в желатиновые капсулы, что обеспечивает равномерное распределение энзимов в химусе и оперативное их высвобождение при повышении рН среды.

Известно, что применение препаратов, содержащих панкреатин, подавляет люминальную стимуляцию секреции ферментов поджелудочной железы и, соответственно, внутрипротоковое давление в ней. Так как протоковая и тканевая гипертензия является одной из причин развития болей панкреатического происхождения, наряду с воспалением, деструкцией, периневральным воспалением и фиброзом, назначение препаратов, содержащих энзимы поджелудочной железы, является важным элементом патогенетической терапии боли при билиарнозависимом панкреатите и дисфункции сфинктера Одди по панкреатическому типу. При лечении болевого синдрома Креон® имеет неоспоримое преимущество перед однооболочечными фермент-содержащими препаратами: меньшая толщина кишечнорастворимого полимерного покрытия способствует более раннему высвобождению энзимов в проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки, где локализуются рилизинг-пептиды, регулирующие синтетическую и секреторную активность поджелудочной железы.

Литература
1. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы классической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. - СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005. - 864 с.
2. Behar J., Corazziari E., Guelrud M. et al. Functional Gallbladder and Sphincter of Oddi Disorders. Gastroenterology 2006;130:1498 -1509
3. Маев И.В., Самсонов А.А., Салова Л.М. и др. Диагностика и лечение заболеваний желчевыводящих путей: Учебно-методическое пособие. - ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 96с.
4. Arias I.M., Alter H.J., Boyer J.B. et al. The Liver: Biology and Pathobiology, 5th Edition. Wiley-Blackwell, 2009. 1216p.
5. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы: практическое руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 736 с.
6. Маев И.В., Самсонов А.А. Болезни двенадцатиперстной кишки. - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 512 с.
7. Samuel I. Bile and pancreatic juice exclusion activates acinar stress kinases and exacerbates gallstone pancreatitis. Surgery. 2008 March ; 143(3): 434-440. doi:10.1016/j.surg.2007.06.004.
8. Beyak M.J., Bulmer D.C.E., Jiang W., Keating C.D. et al. Extrinsic secretory afferent nerves innervating the gastrointestinal tract // Johnson L.R., Barrett K.E., Ghishan F.K., Merchant J.L., Said H.M., Wood J.D., eds. Physiology of the gastrointestinal tract. 4th ed. - San Diego, CA: Elsevier, 2006. - P. 685-726.
9. Basic Science in Gastroenterology. Structure of the Gut. // Polak J.M., Bloom S.R., Wright N.A., Daly M.L. - Glaxo Group Research Limited, Ware, Herts: U.K.Royal Postgraduate Medical School, 1982. 488p.
10. Gaskin K.J., Durie P.R., Hill R.E. et al. Colipase and Maximally Activated Pancreatic Lipase in Normal Subjects and Patients with Steatorrhea. J. Clin. Invest. 1982. Vol 69 P. 427-434.