Синдром хронического запора у пациентов, злоупотребляющих слабительными раздражающего действия

Агафонова Н.А., Яковенко Э.П.

Хронические запоры представляют собой медико-социальную проблему огромной важности [1]. В экономически развитых странах от 12 до 40% всего взрослого населения страдают от хронических запоров. Нарушение нормального функционирования кишечника резко снижает качество жизни людей, влияет на их работоспособность, повышает риск развития колоректального рака [2].

Наличие или отсутствие запора определяется следующими характеристиками: частота стула, продолжительность натуживания при акте дефекации, качество, консистенция и форма кала, ощущение полной или неполной эвакуации содержимого кишки, наличие или отсутствие анальных или перианальных болей (болезненность при акте дефекации), абдоминальные боли, использование пальцевой помощи в процессе акта дефекации. Частота стула у здоровых людей варьирует от 3 раз в сутки до 3 раз в неделю, базируясь на нормах, установленных Connell [3]. Согласно Римским критериям III (2006) диагноз функционального запора может быть поставлен при наличии 2 или более нижеуказанных симптомов: частота актов дефекации менее 3 в неделю; натуживание при акте дефекации, занимающее не менее 25% его времени; фрагментированный и (или) твердый кал не менее чем при 1 из 4 актов дефекации; ощущение неполной эвакуации кишечного содержимого не реже чем при 1 из 4 актов дефекации; ощущение препятствия при прохождении каловых масс не реже чем при 1 из 4 актов дефекации; необходимость проведения пальцевых манипуляций, облегчающих акт дефекации более чем при 1 из 4 актов дефекации. Соответствие критериям должно соблюдаться в течение не менее 3 последних месяцев с началом проявлений не менее 6 месяцев перед диагностикой [4]. У большинства взрослых (70%), придерживающихся западного стиля диеты, стул бывает 1 раз в сутки. Частота актов дефекации достоверно реже у женщин. Консистенция и форма кала обусловлены содержанием в нем воды, которое у здоровых людей составляет 70%, а при запоре - около 60%. У мужчин консистенция фекалий более мягкая, чем у женщин. У здоровых людей масса фекалий за сутки в среднем составляет 110 г, но могут отмечаться колебания от 40 до 260 г [5]. У мужчин и у молодых лиц масса кала больше, чем у женщин и у пожилых. Количество фекалий вариабельно и зависит от многих причин: особенностей диеты, социальных условий, перемены обычного режима дня, климата, объема потребления жидкости, гормонального цикла (menses). Все указанные характеристики акта дефекации зависят от времени транзита кишечного содержимого через желудочно-кишечный тракт. При изучении времени транзита с использованием контрастных маркеров или радиоактивных изотопов установлено, что у здоровых людей оно составляет около 60 ч: у женщин - 72 ч, у мужчин - 55 ч. У пациентов с запорами среднее время транзита колеблется от 67 до 120 ч [5]. Толстой кишке присущи циркадные и дневные ритмы моторной функции. Во время сна ее моторная активность ингибируется. В течение дня сегментарная и пропульсивная активность толстой кишки значительно увеличивается, особенно при утреннем пробуждении и после приема пищи. Возбуждение моторной активности происходит в течение 1-3 мин после приема пищи и длится до 3 ч [6].

Моторика толстой кишки зависит от состава съеденной пищи. Жиры и углеводы стимулируют, а аминокислоты и белки подавляют моторную активность толстой кишки. В проксимальных отделах пищевой химус перемешивается, накапливается и тесно контактирует с кишечными бактериями. Сахаролитические бактерии (бифидо- и лактобактерии, Enterococcus faecalis) ферментируют целлюлозу и гемицеллюлозу, содержащиеся в кожуре овощей и фруктов и оболочке зерновых, до конечных продуктов распада - короткоцепочечных жирных кислот (молочная, пропионовая и др.) и газов (метан, водород, диоксид углерода), которые стимулируют перистальтику кишки. Кроме того, неперевариваемая клетчатка удерживает в просвете кишки воду, увеличивая объем кишечного содержимого. Слабительное действие пищевых волокон комплексное и связано с увеличением объема кишечного содержимого благодаря удержанию молекул воды, увеличению бактериальной массы и раздражению рецепторов толстой кишки. Протеолитические бактерии, в частности, представители родов Bacteroides, Proteus, Clostridium, а также Escherichia coll расщепляют белки до аммония, фенолов, меркаптопуринов и пуринов. При нормальном микробиоценозе протео- и сахаролитические бактерии работают содружественно, расщепляя белки и углеводы до конечных продуктов распада. Изменения состава кишечной микрофлоры могут привести к нарушению метаболизма (дисбаланс витаминов, электролитов) и транзита по толстой кишке. Дистальные отделы толстой кишки продвигают фекальные массы к прямой кишке. В этих отделах окончательно абсорбируются электролиты и вода (около 2 л/сут). Акт дефекации начинается при достаточном заполнении сигмовидной ободочной кишки. Позыв к дефекации можно усилить за счет увеличения внутрибрюшного давления с помощью приема Вальсальвы (натуживание) или подавить путем сокращения поперечно-полосатых мышц тазовой диафрагмы и наружного анального сфинктера. Частое подавление позывов к дефекации обусловленное стилем жизни (утренняя спешка, особенности режима работы, отсутствие условий в туалете) может привести к хроническому растяжению прямой кишки, снижению ее тонуса и хроническому запору.

Запоры могут быть органической (механической) или функциональной природы. Этиологические факторы хронического запора многообразны [7]. Традиционно наиболее частой причиной нарушений кишечного транзита считается нерациональное питание (нерегулярный прием пищи, низкое потребление жидкости и пищевых волокон). Однако сравнительный анализ характера питания лиц с запором и с нормальным стулом свидетельствует об отсутствии различий в употреблении балластных веществ. В то же время у больных с запором масса фекалий оказалась меньше, а время кишечного транзита значительно больше, чем у лиц с нормальным стулом, независимо от того, употребляли они пищу с клетчаткой или нет [8]. Запоры сопровождают многие эндокринные болезни (сахарный диабет, гипотиреоз, ожирение). Болезнь Паркинсона, паралитический синдром, рассеянный склероз и психические расстройства (депрессия, стресс, деменция) также могут сопровождаться запорами.

Тормозить моторную активность толстой кишки могут многие лекарственные препараты. Одновременный прием нескольких препаратов может усиливать и поддерживать запор. К лекарственным препаратам, снижающим моторную активность толстой кишки, относят: антациды, содержащие гидроксид алюминия или карбонат кальция; антихолинергические препараты (спазмолитики); антидепрессанты; нестероидные противовоспалительные препараты; наркотические анальгетики; противоэпилептические средства; гипотензивные средства (β-блокаторы, антагонисты кальция, антиадренергические препараты центрального действия, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента); противотуберкулезные средства; антибиотики (ингибиторы гиразы, цефалоспорины); системные антифунгицидные средства (кетоконазол); препараты железа (его соли); гестагены; диуретики; липидоснижающие препараты (ионообменные); нейролептики (фенотиазины); транквилизаторы; урологические препараты (для лечения болезней простаты); препараты, применяемые при глаукоме. Поэтому при назначении лечения запоров следует учитывать воздействие других препаратов на работу толстой кишки.

Запоры могут быть связаны с нарушением аноректального транзита, который обусловливается или первичными расстройствами моторики прямой кишки и мышц тазового дна, или их структурными изменениями. Следует иметь в виду, что выявленные анатомические нарушения не всегда являются причиной запоров, а могут быть их следствием или обусловливаться сопутствующими болезнями. О нарушении моторики аноректальной зоны свидетельствуют запоры с неполным опорожнением прямой кишки даже после сильного натуживания, с наличием болей в нижней части живота, в анальной и перианальной областях и недержанием кала.

Запор может быть симптомом болезней верхних отделов желудочно-кишечного тракта, толстой и прямой кишки. Поэтому при появлении запора требуется тщательное обследование для установления причин его развития. Обследование пациентов с запорами включает два этапа. На первом этапе диагностический поиск нацелен на исключение органической патологии. Больным проводятся: общеклинические исследования; пальцевое исследование прямой кишки; ректороманоскопия; ирригоскопия, при необходимости - колоноскопия; осмотр гинекологом (для женщин) и урологом (для мужчин). Выявленные органические изменения требуют соответствующего лечения, часто хирургического. Особенно тщательного обследования требуют пациенты с запорами и симптомами "тревоги": немотивированная потеря массы тела, ночная симптоматика (боли), постоянные и интенсивные боли в животе, начало "заболевания" в пожилом возрасте, рак толстой кишки у родственников, лихорадка, кровь в кале, лейкоцитоз, анемия, увеличение СОЭ, изменение биохимического статуса, гепато- и спленомегалия. После исключения органической патологии на втором этапе обследования уточняется уровень стаза кишечного содержимого, устанавливается тип моторных нарушений (гипер- или гипокинетический), выявляется сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, эндокринной и нервной систем. Измерение времени транзита может быть проведено рентгенологическим методом с пассажем бария или радиоизотопными маркерами по толстой кишке. При этом может быть выявлен не только уровень стаза в кишечнике, но и тип моторных нарушений в том или ином сегменте кишки. Результаты обследования также должны ответить на вопрос: является ли запор первичным или вторичным функциональным нарушением кишечника. Поэтому в протокол исследования следует включить: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, лабораторные тесты для исключения гипотиреоза, сахарного диабета, дегидратации, гипокалиемии и гиперкальциемии; исследование микрофлоры кала; психоневрологическое обследование. При стазе содержимого в прямой кишке могут использоваться особые исследования в специализированных медицинских центрах (анометрия, дефекография, электромиография мышц тазового дна и т.д.).

Таким образом, при хронических запорах может быть нарушен транзит химуса преимущественно по толстой кишке, либо в аноректальной зоне, либо имеется комбинация этих расстройств.

Лечение запоров преследует цель достижения регулярного опорожнения кишечника и нормализации консистенции кала. К сожалению, большинство страдающих запорами считают, что обращаться к врачу, выяснять причины их появления не стоит. Часто пациенты сами подбирают себе слабительный препарат методом проб или по совету друзей и знакомых. Продаются эти лекарства без рецепта врача и считаются безобидными. Однако практика показывает, что злоупотребление слабительными нередко ведет к серьезным осложнениям, требующим длительного лечения.

Существуют большое количество слабительных средств и различное их деление на группы. По механизму действия слабительные препараты условно разделяются на четыре группы. Они действуют на разных уровнях пищеварительного тракта, поэтому имеют различное время наступления слабительного эффекта и могут обладать рядом побочных эффектов.

1-я группа. Химические слабительные (сурфактанты), вызывающие послабляющий эффект путем химического раздражения рецепторного аппарата толстой кишки и тем самым стимулирующие ее сокращение. Эти препараты действуют на уровне толстой кишки и, как правило, вызывают однократную дефекацию через 6-10 часов после приема. К препаратам этой группы относятся антрахиноны (производные сенны, крушины, ревеня, алоэ), дифенолы (бисакодил, пикосульфат натрия), касторовое масло. Действующим веществом растительных экстрактов являются ди- или тригидроксилантрахиноны в форме антрахиноновых гликозидов. Из экстрактов алоэ, сенны, крушины и ревеня в толстой кишке высвобождаются активные производные антрахинона, которые стимулируют перистальтику толстой кишки, ингибируют всасывание воды и электролитов. Действие препаратов этой группы зависит от времени опорожнения желудка, пассажа по толстой кишке и наступает спустя 6 ч при приеме их перед едой. По выраженности слабительного эффекта препараты располагаются в следующей последовательности: листья сенны > плоды сенны > кора крушины > корень ревеня. Часто возникает привыкание к данным препаратам, поэтому при длительном употреблении требуется увеличение их дозы. Так, например, при длительном приеме одного из наиболее популярных среди больных средств - препаратов сены наблюдается выраженный дозозависимый эффект, а со временем появляется потребность 8-10-кратного увеличения суточной дозы препарата. Через 5 лет приема на то же слабительное средство отвечает каждый 2-й пациент, а через 10 лет - каждый 10-й [9]. Известно, что после годичного применения слабительных средств, содержащих антраноиды, у пациентов может появиться черное окрашивание слизистой оболочки прямой и толстой кишок. Этот феномен называют "pseudomelanosis coli". Наиболее вероятной причиной этого является выделение нерастворимых продуктов конденсации антрахинонов и антронов в сочетании с пигментом из макрофагов в собственной пластинке слизистой оболочки. По мнению многих исследователей, псевдомеланоз толстой кишки следует рассматривать, как признак злоупотребления слабительными средствами, содержащими антраноиды. В последние годы появились многочисленные экспериментальные работы, посвященные изучению не только фармакологической, но и токсикологической оценке антраноидов. Представлены также эпидемиологические данные, позволяющие предположить связь между возникновением рака кишечника и хроническим приемом антраноидных слабительных средств [10]. Препараты антраноидов могут оказывать токсическое влияние на почки и печень. Необходимо обратить внимание на призыв Американского комитета по лекарственным препаратам и пищевым добавкам (FDA) проводить интенсивные исследования, в том числе работы по выявлению эффектов компонентов, содержащихся в экстрактах сены. В некоторых странах, в частности в США, такие слабительные (препараты сенны) полностью изъяты из аптечной сети.

Дериваты дифенилметана. Фенолфталеин - старейший представитель данной группы препаратов, которая также включает бисакодил и пикосульфат натрия. Канцерогенные и токсические эффекты фенолфталеина в настоящее время настолько хорошо известны, что этот препарат снят с производства в США, Канаде и Италии. Производное дифенилметана - бисакодил, по частоте применения занимает 1-е место среди препаратов этой группы. Он выпускается в двух лекарственных формах: в драже и свечах. В отличие от препаратов, содержащих антрахиноны, бисакодил при приеме внутрь находится в активной форме уже в желудке. Поэтому его прием, особенно при увеличении дозы, часто сопровождается спастическими болями в верхней части живота. При использовании в свечах бисакодил увеличивает пропульсивную активность толстой кишки, и слабительный эффект наступает через 1 ч. Эту форму препарата применяют для быстрой очистки кишечника при подготовке пациента к срочной операции или инструментальному исследованию. В тонкой кишке бисакодил частично всасывается и, вступая в системный кровоток, увеличивает возможность токсического действия и развития аллергических реакций.

2-я группа. Слабительные, обладающие способностью удерживать воду в просвете кишечника, что ведет к увеличению объема и размягчению каловых масс. К препаратам этой группы относятся солевые слабительные (натрия и магния сульфат, карловарская соль), цитрат, гидроокись магния, дисахариды (лактулоза), многоатомные спирты (маннитол,сорбитол), макрогол. Они действуют на уровне толстой кишки, и время наступления послабляющего действия составляет 8-12 часов. Солевые слабительные (натрия сульфат, магния сульфат) для лечения хронических запоров практически не используют из-за болей в животе и формирования жидкого кала, что при частом употреблении приводит к водно-электролитным расстройствам, и применяются для быстрой очистки кишечника. Наибольшее распространение для лечения хронического запора получили лактулоза и макрогол, как самые безопасные слабительные средства.

3-я группа. Объемные слабительные или наполнители, которые способствуют увеличению объема содержимого кишечника, такие как отруби, агар-агар, метилцеллюлоза, морская капуста, семя льна и др. Они не всасываются, абсорбируют воду, набухают и, вызывая растяжение кишки, усиливают ее перистальтику. Однако при запорах, обусловленных атонией толстой кишки, препараты этой группы эффективны лишь у 25% , а при нарушении дефекации - у 30% больных.

4-я группа. Слабительные масла, способствующие размягчению твердых каловых масс и облегчающие их скольжение - вазелиновое, миндальное, фенхелевое масло. Они действуют на уровне тонкой кишки (поэтому слабительный эффект после их приема возникает через 4-5 часов) и имеют ограниченное применение. Они не усиливают перистальтику, но снижают напряжение при дефекации. Этими же свойствами обладают масляные микроклизмы. При неоднократном применении внутрь вазелиновое масло снижает всасывание жирорастворимых витаминов и может обусловливать их дефицит в организме, а при длительном применении способствовать формированию жировой инфильтрации паренхиматозных органов (печень, поджелудочная железа).

Таким образом, прием слабительных препаратов различных групп приводит к развитию ряда побочных эффектов, перечень которых представлен ниже:

• Нарушение всасывания: подавление всасывания витаминов, солей, питательных веществ; стимулирование секреции на фоне потери воды и солей.
• Патологические эффекты и системные поражения: псевдомеланоз прямой, сигмовидной ободочной и толстой кишки; токсический гепатит; парафиномы; синдром недостаточности калия и натрия; вторичный или третичный альдостеронизм; интоксикация, обусловленная гипермагниемией.
• Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта: интолерантность в желудке (тошнота, рвота); абдоминальные боли; отрыжка; метеоризм; ощущение переполнения; кишечная непроходимость, вызванная "слабительными препаратами, увеличивающими объем"; нарушение состава кишечной микрофлоры.
• Влияние слабительных средств на метаболические процессы: замедление или снижение абсорбции нутриентов; увеличение выделения с мочой ионов Na+ и К+; тахифилаксия.

Недостатки и осложнения неадекватно проводимой терапии слабительными позволили сформулировать положение о "Лаксативной болезни", которая развивается практически у всех больных, принимающих группу стимулирующих, раздражающих слабительных средств. "Лаксативная болезнь" характеризуются как местными симптомами повреждения слизистой оболочки (кишечными расстройствами), так и общими, связанными с нарушением водного, электролитного и витаминного баланса. Местные кишечные расстройства проявляются усилением (или появлением) болей в животе. Боли могут носить как постоянный характер, так и проявляться в виде колик: развивается вздутие живота, появляется жжение анального отверстия в связи с раздражением водянистым калом; обильный водянистый стул сменяется усилением запоров. Недостаточное поступление воды в толстую кишку создает несоответствие емкости толстой кишки и уменьшенного объема кишечного содержимого. Конечный итог - формирование "инертной кишки" и усиление запоров. Эндоскопическая картина в зависимости от фазы болезни может характеризоваться как высоким, так и низким тонусом, в разной степени выраженным меланозом кишечника.

Электролитные расстройства возникают у 25-35% пациентов, регулярно принимающих слабительные средства. В большей степени они отмечаются при приеме препаратов сенны, алоэ, бисакодила и натрия пикосульфата, которые чаще используются пациентами и назначаются врачами. Основное нарушение электролитного баланса - дефицит калия, способствующий усилению запора и формированию "инертной кишки".

В целом проблему формирования "инертной кишки" можно представить следующим образом: прием раздражающих слабительных приводит к потере жидкости, усилению реабсорбции воды почками и влекущей за собой потере калия. Гипокалиемия может привести к повреждению почечных канальцев. Вследствие этого увеличивается потеря калия через почечный барьер. Дефицит калия обусловливает нарушение сокращения мышц кишки и снижение моторики кишечника с развитием гипотонии толстой кишки. Это, в свою очередь, приводит к усилению запора, что требует увеличение дозы слабительных и формирует еще большую зависимость стула от приема слабительных [11].

Описаны изменения, известные под названием "слабительная толстая кишка". Рентгенологически при этом определяются понижение моторики, отсутствие или снижение гаустрации и спазм отдельных сегментов, гистологически - уменьшение толщины стенки кишки, атрофия гладкой мускулатуры, повреждение нервных межмышечных сплетений [10].

Кроме того, при "лаксативной болезни" в зависимости от фазы патогенеза могут отмечаться: гиповолемия (в связи со снижением реабсорбции воды в кишечнике), гиперинтриемия (после применения слабительных, содержащих углеводы), гипонатриемия (в связи с потерей натрия при развитии острой диареи). При этом может отмечаться падение артериального давления, вплоть до коллапса. Гипокалиемия, кроме "инертной кишки", приводит к расстройству проводимости и изменению сердечного ритма.

Необходимо отметить, что распознавание осложнений, связанных с длительным приемом слабительных, является непростым процессом. Больные нередко забывают сообщить врачу о том, что принимают эти препараты, так как считают это обычным явлением. Кроме того, расстройства, вызываемые слабительными, не так уж специфичны: подобные симптомы встречаются и при других заболеваниях.

Лечение "лаксативной болезни" включает: немедленное прекращение приема раздражающих слабительных, восполнение электролитных нарушений, восстановление работы кишечника. Коррекция электролитных нарушений необходима в связи с тем, что нарушения К+ и Na+ поддерживают общие расстройства (слабость, низкое или высокое артериальное давление, неустойчивость сердечного ритма). Требуется также восполнение нарушенного витаминного баланса (в основном группы гидрорастворимых витаминов), поскольку нередко страдают иммунные реакции, могут развиваться кожные проявления, усугубляться электролитные нарушения [11].

Для восстановления нормального стула может потребоваться несколько месяцев. Терапия хронического запора строится по принципу сочетания универсальных рекомендаций (базовой терапии) и лечения, которое назначается в зависимости от конкретной патогенетической формы запора. Пациенту дают рекомендации по изменению образа жизни и питания. Прежде всего необходимо разъяснить больному, что ежедневная дефекация не является физиологической необходимостью. Если опорожнение кишечника полное, то стул может быть и 1 раз в 2-3 дня.

Важную роль в лечении запоров играет диета. Питание должно быть четырехразовым. Если нет противопоказаний, в рацион при запоре необходимо включать больше продуктов и блюд, ускоряющих опорожнение кишечника: богатых растительной клетчаткой морковь, свеклу, кабачки, тыкву; хлеб из ржаной и пшеничной муки грубого помола; диетические сорта хлеба с добавлением пшеничных отрубей; каши из пшеничной, гречневой, перловой и овсяной круп. Стимулируют работу кишечника также органические кислоты и сахара, содержащиеся в овощах, фруктах и ягодах. Поэтому при запорах назначают фруктовые и овощные соки, инжир, финики, чернослив, курагу, бананы, некислые яблоки. Обязательно следует употреблять молочнокислые продукты: свежий кефир, простоквашу, ацидофилин. Общее количество поступающей в организм жидкости - не менее 2 л/сут. Больным следует исключить из рациона питания: хлеб из муки высших сортов, сдобное тесто, жирные сорта мяса, копчености, консервы, острые блюда, шоколад, крепкие кофе и чай, ограничить употребление каши из манной крупы и риса, вермишель, картофель. Не рекомендуются продукты, вызывающие повышенное газообразование (бобовые, капуста, щавель, шпинат, яблочный и виноградный соки), а также продукты, содержащие эфирные масла (репу, редьку, лук, чеснок, редис).

При запоре с наличием спастической дискинезии для предотвращения усиления спазмов под влиянием пищевых волокон лечение начинают с бесшлаковой диеты с примесью жиров, постепенно добавляя в нее вареные, а затем и сырые овощи.

При запорах показаны минеральные воды "Ессентуки", "Баталинская", "Славяновская", "Джермук". Более минерализированнную воду, в частности, "Ессентуки №17", назначают при запоре с гипомоторной дискинезией по 150-200 мл в холодном виде 2-3 раза в день; менее минерализированную - в таких же дозах в теплом виде, например, "Ессентуки №4" - при гипермоторной дискинезии. Пациентам с запорами рекомендуется увеличить физическую нагрузку (ходьба, плавание, физические упражнения, в том числе для укрепления мышц тазового дна и брюшного пресса). Утром пациент должен предусмотреть время (15-30 мин) для дефекации после обильного завтрака. Стакан воды комнатной температуры или сока может быть рекомендован для возбуждения гастрокишечного рефлекса. Диету и физические упражнения можно усилить физиотерапевтическими процедурами. Для электростимулирующей терапии используют пороговые и экспоненциальные электроимпульсы. Этот метод в комбинации с диетой дает положительный эффект у многих пациентов с гипокинетическими запорами [12].

При неэффективности изменений режима и диетических рекомендаций назначают медикаментозную терапию. В восстановлении работы кишечника главную роль играет назначение невсасывающихся осмотическим слабительным, в частности, лактулозы, которая наряду с послабляющим действием оказывает нормализующее действие на кишечную микрофлору. Проведено большое количество исследований, в которых показано, что лактулоза может эффективно заменить слабительные средства раздражающего действия. Так, в одном из исследований, в которое было включено 62 добровольца, страдающих хроническим запором, принимавших до этого в течение 8 лет слабительные средства, было показано, что назначение препарата Дюфалак® (лактулоза) приводило к размягчению консистенции стула. К концу исследования 50 из 62 пациентов успешно прекратили применение слабительных средств раздражающего действия и постепенно перешли на Дюфалак® [13].

Лактулоза - синтетический дисахарид (химический изомер лактозы), не встречающийся в природных условиях и состоящий из галактозы и фруктозы. Произ­водится при глубокой переработке молока из молочного сахара - лактозы. Лактулоза впервые была синтезирована и описана Хадсоном и Монтгомери в 1929 г. Считается, что первые попытки использования лактулозы в медицинской практике относятся к 1951 г., когда бифидус-фактор применили для лечения детей с энтеритами. И только в 1957 г., спустя почти 30 лет после открытия, F. Petuely определил химическое строение бифидус-фактора, как углевода из группы дисахаридов, и назвал его лактулозой.

С 1960 г. голландская компания "Филлипс-Дюфар" стала производить лактулозу в виде сиропа Дюфалак® для лечения запоров. Сегодня известно более 50 препаратов лактулозы, производимых различными фармацевтическими компаниями. В большинстве стран мира препараты лактулозы отпускаются в аптеках без рецепта врача, что свидетельствует о всеобщем признании безопасности лактулозы.

В организме человека отсутствуют ферментные системы, способные расщеплять лактулозу, в связи с чем данный субстрат проходит в неизмененным виде через верхние отделы желудочно-кишечного тракта, не всасываясь и не метаболизируясь в тонкой кишке. Механизм действия лактулозы основан на ее распаде под влиянием бактерий толстой кишки (тропность к лакто- и бифидобактериям) до обладающих низкой молекулярной массой органических кислот, известных как короткоцепочечные жирные кислоты (молочная, уксусная, пропионовая, масляная). Это вызывает снижение концентрации среднецепочечных жирных кислот (с С4-С6 атомами), образующихся вследствие расщепления белка, которым приписываются токсические эффекты. Короткоцепочечные жирные кислоты (продукты биотрансформации лактулозы) подкисляют содержимое проксимальной и (в зависимости от дозы) дистальной частей толстой кишки. Зависимое от дозы ускорение продвижения содержимого толстой кишки вытекает не только из-за изменения рН содержимого толстой кишки. Вторым важным фактором ускорения транзита по толстой кишке является увеличение объема химуса, обусловленного задержкой воды в просвете кишки и усиления перистальтики. Увеличивая осмотическое давление в просвете кишечника примерно в четыре раза, лактулоза обладает менее выраженным осмотическим эффектом, нежели неабсорбируемые соли, увеличивающие осмотическое давление более чем в десять раз. Это не вызывает обезвоживания организма, но позволяет несколько уменьшить всасывание той фракции воды, которая может быть реабсорбирована в толстой кишке (9-10 л в сутки). Таким образом, в отличие от солевых слабительных лактулоза не вызывает дегидратации и эксикоза.

Результаты исследования, проведенные у больных с хроническими запорами, показали, что в 1-ю неделю лечения Дюфалак® не вызывает значимого изменения содержания и состава короткоцепочечных жирных кислот. Однако при этом наблюдается хороший клинический эффект за счет осмотического действия. При длительном применении препарата его действие обусловлено нормализацией изменений толстокишечного биоценоза (нормализация количества и активности облигатной микрофлоры - бифидо- и лактобактерий, облигатных бактероиодов) и увеличении концентрации несвязанных короткоцепочечных жирных кислот в результате повышения активности облигатной сахаролитической микрофлоры, оказывающей непосредственное стимулирующее перистальтическое действие [14].

Кроме слабительного эффекта, у лактулозы отмечено выраженное пребиотическое действие вследствие биотрансформации ее кишечной микрофлорой. В толстой кишке лактулоза является идеальным питательным субстратом для сахаролитических бактерий Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus bifidus, которые растут и быстро размножаются, утилизируя аммиак и азот аминокислот. Соперничество за питательные вещества создает условия для роста нормальной микрофлоры, которая, в свою очередь, оказывает антагонистическое действие на условно-патогенные микроорганизмы (бактероиды, эшерихии), приводя к угнетению протеолитической флоры, продуцирующей токсины, и потенциально патогенной кишечной флоры. Поскольку лактулоза является источником углеводов и энергии для сахаролитических бактерий, доказано увеличение их биомассы в кишечнике. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало, что, например, количество бифидобактерий увеличивается в 1000 раз (примерно с 109 до 1012) [15]. Пребиотические свойства препарата Дюфалак® (лактулозы) способствуют восстановлению нормального состава микрофлоры кишечника не менее чем у 79% пациентов, что делает этот препарат уникальным в своем роде [16]. Лактулоза создает неблагоприятные условия в кишечнике для ряда патогенных микроорганизмов, в том числе у больных с хроническим сальмонеллезом и избыточным ростом микробов рода Clostridium [17]. Образование бутирата в процессе микробной ферментации играет важную роль в энергетическом метаболизме и нормальном развитии клеток эпителия толстого кишечника и, по-видимому, оказывает протективную роль в отношении заболеваний толстого кишечника, в том числе рака [18].

Кроме того, Дюфалак®, ингибируя продукцию аммиака, утилизируя и способствуя его элиминации с калом в толстой кишке, оказывает гепатопротективное действие: предупреждая поражение печени (жировая дистрофия, реактивный гепатит) или корригируя явления портосистемной энцефалопатии у больных печеночно-клеточной недостаточности при циррозе печени. Известно, что нормализация функции печени и экскреции желчи приводит к стимуляции моторной активности кишечника [19].

При хронических запорах Дюфалак® может быть средством монотерапии. При приеме Дюфалака® (лактулоза) отмечается восстановление физиологических параметров дефекации у 89% пациентов [19]. Однако лактулоза является необходимым компонентом комплексного лечения хронических запоров в комбинации с другими лекарственными препаратами. При наличии спастической дискинезии, сопровождающейся болями в животе, следует использовать комбинацию спазмолитиков (пинаверия бромид, мебеверина гидрохлорид, отилония бромид) и лактулозы. По данным мета-анализа 26 клинических исследований, спазмолитики миотропного действия в виде монотерапии существенно не влияли на купирование запоров. Для получения регулярного стула их следует комбинировать со слабительными средствами, увеличивающими объем кала и размягчающими его консистенцию (Дюфалак®) [9].

В настоящее время в мире было проведено значительное количество контролируемых клинических исследований препарата Дюфалак® (лактулоза) при запоре, и во всех получены достоверные преимущества по сравнению с другими слабительными в отношении результативности и безопасности, а также отсутствия побочных реакций [18]. Наиболее частым побочным эффектом слабительных препаратов являются боли в животе, возникающие в 20-45% случаев. При приеме Дюфалака® (лактулоза) боли в животе возникают не более чем у 10% пациентов, носят временный характер, обусловлены метеоризмом, самостоятельно купируются и не требуют отмены препарата [18,20].

Противопоказаниями к назначению Дюфалака® (лактулоза) являются галактоземия, непроходимость кишечника, индивидуальная непереносимость; относительными противопоказаниями служат лактазная недостаточность, острые воспалительные заболевания кишечника. Дюфалак® содержит небольшие количества других сахаров, образующихся в процессе синтеза (что отражено в аннотации к препарату): в сиропе - около 1,4 хлебных единиц (ХЕ) (максимально около 65 ккал) в 100 мл; в порошке - примерно 0,04 ХЕ (максимально около 2 ккал) в 100 г. Доза сахаров по количеству хлебных единиц несущественна при приеме 5-20 мл/сут., однако при назначении большей дозы эти данные следует учитывать при наличии у больных инсулинозависимого сахарного диабета [18].

Доза Дюфалака® подбирается индивидуально и зависит от возраста пациента. Применяется обычно внутрь в дозе 30-45 мл (начальная доза) 1 раз в сутки утром, ежедневно. В дальнейшем доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от эффекта (частота и характер стула). Оптимальную дозу пациент подбирает, как правило, сам. Дюфалак® в суточной дозе 45-50 г полностью метаболизируется, тогда как более высокие дозы частично выводятся в неизмененном виде. В то же время при постоянном применении препарата доступная для метаболизации доза быстро достигает 95 г. Длительность приема Дюфалака® не ограничена, так как привыкания к нему не наблюдается [18,19].

Таким образом, назначение препарата Дюфалак® показано при большинстве форм хронического запора, особенно при неэффективности базисной терапии, а также в качестве лечения "лаксативной болезни", развившейся на фоне употребления раздражающих слабительных средств. При назначении препарата Дюфалак® не только восстанавливается стул, но и нормализуется состав кишечной микрофлоры. Терапия лактулозой может использоваться длительно без опасения развития привыкания и выраженных побочных эффектов, является препаратом выбора у детей, беременных и страдающих хроническими заболеваниями печени. Дюфалак® может также служить средством профилактики развития рака толстой кишки у пациентов с хроническими запорами.

Литература
1. Гастроэнтерология. Национальное руководство. Под редакцией В. Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной "Гэотар-Медиа" Москва, 2008.-700с.
2. Ивашкин В. Т. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. М.:"Издательство "Литерра"; 2003
3. ConnellAM, Hilton C, Irvine G: Variation of bowel habit in two population samples. // Br.Med.J, 1965; 2: 1095-9
4. Drossman DA. The Functional Gastrointestinal Disoders and the Rome III Process. // Gastroenterology 2006; 130(5): 1377-90.
5. CummingsJ.H. Diet and transit through the gut // J. Plant. Foods. - 1978. - Vol.. - P. 83-95.
6. Marvin M., Michael D., Kenneth L. Gastrointestinal motility in Health and Disease. - 2002
7. Григорьев П.Я, Яковенко Э.П. Запор: от симптома к диагнозу и адекватному лечению // Тер. арх. - 1996. - Т. 68, № 2. - С. 27-30.
8. Finke S. Ballaststofte in der Ernahrung // Biol. Med. - 1991. - №1. - S. 456-463
9. Синдром раздраженного кишечника. Для тех кто лечит // Здоровье. - 2001. -№ 6, прил
10. Григорьева Г.А Запор и современные слабительные средства //Клиническая медицина №1. 1997 С. 52-56
11. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. "Запоры и некоторые принципы их лечения", // Клиническая фармакология и терапия, 1997, 6
12. Fusgen I. Constipation. Practical geriatrics series. - Munchen: MMV Med.-Verlag, 1993
13. Boisson J: Trial with duphalac (lactulose) for the withdrawal of irritant laxatives. Results of a double-blind, multicentre cinical trial involving patients whose irritant laxatives were withdrawn overnight. Le Concours Medical 1991; 1-12
14. Минушкин О.Н., .Ардатская М.Д. Дюфалак (лактулоза) при хронических запорах. // Врач.2001.№ 4,С 6-10
15. Gleason W., Figueroa-Colon R.Robinson LH. A Double-blind, parallelgroup, placebo-controlled study of lactulose in treatment of encopresis in children with constipation. // Gastroenterology 1995; 108 (4): 606
16. Цимбалова Е.Г., Потапов А.С., Баранов К.Н. Хронические запоры у детей. //Вопросы современной педиатрии 2002; 1(6): 56
17. Hansson H.B., Barkenius G., Cronberg S., Juhlin I. Controlled comparison ofalidixc acid or lactulose with placebo in shigellosis.// Scand J Infect Dis. 1981; 13: 191-3
18. Дюфалак (лактулоза). Научная монография. "Solvay Pharma"
19. Маев И.В., Самсонов А.А. Лактулоза (дюфалак) "золотой стандарт " терапии хронического запора. //Врач № 7, 2003, С 3-4
20. Stephen A.M., Cummins J.H. Mechanism of action of dietary fiber in the human colon. Nature 1980; 284: 283-284
21. Clausen M.R., Mortensen P.B. Lactulose, Disaccharides and colonic flora. Clinical consequences.Drugs.1997; 53: 930-942