Синдром раздраженного кишечника: 20 лет следования Римским критериям

Парфенов А.И.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) - функциональное нарушение, при котором боль и дискомфорт в животе сопряжены с поносами, запорами, качественными и количественными изменениями стула [1].

Римские критерии - залог точной диагностики

Впервые клинические критерии, позволяющие идентифицировать СРК, предложили в 1978 г. Manning A.P. и соавт. [2]. Распространенность СРК в соответствии с критериями Маннинга достигала 25-28% [3,4]. Последующие исследования моторики желудочно-кишечного тракта, ее связи с психоэмоциональным статусом привели к формированию представления о СРК, как о заболевании, при котором боль в животе и нарушения стула связаны между собой в единый синдром. Этот критерий вошел в качестве определяющего в Римский консенсус - I (1991) [5]. В последующих консенсусах Рим II (1999) [6] и Рим III (2006) [1] критерии СРК приобрели четкую количественную и качественную составляющую. В целях предупреждения диагностических ошибок предложено не относить к больным СРК лиц, имеющих симптомы, свойственные воспалительным и онкологическим заболеваниям - симптомы «тревоги». Строгое следование рекомендациям Римского консенсуса способствовало снижению показателей распространенности СРК до 10-15% [7,8] и даже до 3-5% [9,10]. Эта тенденция позволяет утверждать, что количество диагнозов СРК обратно пропорционально уровню диагностики в лечебном учреждении.

Познание механизма развития СРК - путь к эффективной терапии

Обоснованием для отнесения СРК к функциональным заболеваниям служит отсутствие морфологического подтверждения клинических симптомов. Однако такой подход нельзя считать бесспорным. Во-первых, чисто функциональной патологии не может быть в принципе, т.к. нарушение функции органа всегда является отражением его структурных изменений [11]. Возможности их выявления определяются развитием соответствующих технологий. Во-вторых, имеются работы, выполненные в том числе и в ЦНИИГ, в которых описаны изменения структуры слизистой оболочки толстой кишки у больных СРК [12]. На полутонких срезах обнаружена дистрофия колоноцитов. В эпителии восходящей ободочной кишки это проявлялось десквамацией, что приводило к образованию микроэрозий. Базальная мембрана эпителия в местах отслойки выглядит неравномерно утолщенной. От нее в глубину отходят тонкие тяжи из коллагеновых фибрилл, переходящие в около-сосудистую соединительную ткань и базальную мембрану кровеносных сосудов. Изменение эпителиальных клеток часто совпадало с нарушением в соответствующих участках толщины и плотности базальной мембраны, ее фрагментацией или разрушением на некотором протяжении. В более дистальных отделах кишки дистрофические изменения наблюдались и в глубине крипт, в которых эпителий был представлен почти исключительно бокаловидными клетками с признаками дистрофии. Дистрофические изменения в эпителии и мембранах колоноцитов косвенно могут служить объяснением нарушений барьерной функции кишечника, обнаруженных нами у больных СРК [13,14].

Большие успехи достигнуты в изучении влияния на формирование СРК генетических факторов риска, окружающей среды, психосоциальной сферы, сенсорных нарушений и инфекции.

Генетическую предрасположенность подтверждают искаженный ответ слизистой оболочки толстой кишки больных СРК на воздействие нейротрансмиттера 5-HT [15], a2-адренорецепторов [16] и неадекватная реакция гипоталамо-адреналовой системы на стрессы [17].

Влияние окружающей среды подтверждает более частая подверженность СРК детей, родители которых страдают этим заболеванием. Они чаще обращаются к врачам, чем дети родителей, не считающих себя больными [18]. Cистематическое психическое напряжение способствует появлению и прогрессированию CРК [19].

Особенностью больных СРК является повышение двигательной и сенсорной реакции, появление боли в животе в ответ на стрессы и нейрохимические посредники типа кортикотропина [20]. Интенсивность боли, поносов, запоров и других клинических симптомов при заболеваниях кишечника во многом зависит от степени чувствительности механорецепторов его мышечного аппарата [21]. У больных СРК висцеральная чувствительность значительно выше, чем у здоровых людей, болевой порог при растяжении прямой кишки баллоном у них снижен [22]. На величину этого порога, помимо указанных ранее факторов, могут влиять травмы живота, в том числе хирургические. Поэтому СРК чаще развивается у лиц, перенесших хирургические операции на органах брюшной полости. СРК в 2-3 раза чаще возникает после проведения аппендэктомии и холецистэктомии и на 50% чаще - у женщин, перенесших гистерэктомию [23].

Следующей причиной висцеральной гиперчувствительности слизистой оболочки толстой кишки могут служить острые кишечные инфекции (ОКИ). Воспале­ние вызывает дегрануляцию тучных клеток вблизи от энтериновых сплетений, увеличенную продукцию серотонина [24] и провоспалительных цитокинов [25]. Этим объясняется развитие СРК-подобного синдрома у 25-30% лиц, перенесших ОКИ [26,27]. В патогенезе формирования постинфекционного СРК имеет значение высокое бактериальное обсеменение тонкой кишки и повреждение энтериновой нервной системы антигенами ОКИ и снижение напряженности иммунитета [28,28].

Влияние воспаления на возникновение СРК нашло подтверждение в его связи с тучными клетками. Тучные клетки играют критическую роль в регуляции иммунной системы кишечника и отвечают на антигенную стимуляцию путем дегрануляции и выброса посредников воспаления гистамина и триптазы [30]. Многочисленные исследования подтверждают факт увеличения количества тучных клеток в кишечнике больных СРК [31]. Кроме того, обнаружена тесная анатомическая связь тучных клеток с сенсорными нервами в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, коррелировавшая с брюшной болью при СРК [32]. Появились сообщения о повышенном выбросе гистамина и триптазы тучными клетками больных СРК [33]. Эти результаты, во-первых, еще раз подтверждают представление об отсутствии патогенетически ассоциированных морфологических изменений в слизистой оболочке кишечника при СРК. Во-вторых, они представляют интерес в плане поиска новых подходов к лечению СРК с использованием антигистаминных и других стабилизаторов тучных клеток [34].

Точная диагностика - путь нозологического поиска

Согласно Римскому консенсусу диагностика основана на предпосылке, что симптомы СРК отличаются особенностями моторной и сенсорной дисфункции. Диарея и запор объясняются нарушениями моторики кишечника. Боль в значительной мере определяется степенью нарушения висцеральной чувствительности, объясняемой дисфункцией ЦНС. Сложность заключается в том, что не существует надежных инструментальных способов оценки функции. Поэтому применяют клинические критерии, подобные тем, какие используются в психиатрии. Благодаря совершенствованию клинических критериев диагностики СРК и других функциональных нарушений можно предотвратить грубые ошибки диагностики и уменьшить число ненужных диагностических исследований. Так, клиническим критериям СРК соответствует дискомфорт в животе или боль, которые имеют не менее двух из трех следующих характеристик: а) уменьшение после дефекации; б) связь с изменением частоты стула; в) с изменением формы стула.

Согласно Римским критериям III симптомы должны продолжаться не менее 6 месяцев, из них 3 месяца - непрерывно. При этом психоэмоциональные нарушения могут отсутствовать.

Для объективной диагностики СРК предложен метод определения висцеральной чувствительности с помощью ректального баллона [35], но он не получил распространения, и диагноз по сей день основывается на Римских диагностических критериях и нормальных результатах обычных клинических исследований. Существующие подтипы СРК имеют клиническое значение, т.к. лечебная тактика зависит от преобладания диареи или запора.

Строгое следование требованиям Римских критериев дает возможность практикующему врачу поставить диагноз СРК только на основании клинических данных. Но непременным условием является соблюдение правила: не относить к больным СРК лиц, у которых имеются тревожные симптомы, часто встречающиеся при воспалительных, сосудистых и опухолевых заболеваниях кишечника. К ним относятся кровотечения, снижение веса тела, хроническая диарея, анемия, лихорадка, начало болезни у лиц старше 50 лет, рак и воспалительные заболевания кишечника у родственников и появление болей и нарушений стула в ночное время (ночная симптоматика). Соблюдение этих условий позволяет с большой долей вероятности установить СРК и другие функциональные заболевания, исключив болезни, при которых нарушения функции вызываются воспалительными, анатомическими, метаболическими и неопластическими процессами.

Тем не менее нельзя исключить существования тревожных симптомов и у больных СРК. Так, по нашим данным, у 93 (32,3%) из 288 больных с характерной клинической картиной СРК выявлены один или более тревожных симптомов, исключающих, по условиям Римских критериев, СРК. Проведенное обследование подтвердило необходимость обязательного выяснения причин этих симптомов. В результате у 70 из них установлены другие заболевания кишечника. И только у 20 больных установлен СРК при наличии тревожных симптомов [36].

Поэтому ни в коей мере не следует преуменьшать значения тревожных симптомов, каждый из которых требует проведения дополнительного лабораторно-инструментального исследования, направленного на поиск более определенной нозологической формы заболевания кишечника. И только в случаях отсутствия этой связи допустимо подтвердить у больного диагноз СРК. Но это возможно только при условии хорошего результата лечения. Следовательно, к тревожным симптомам следует относить и отсутствие эффекта от оптимального лечения.

Путь к выздоровлению - нормализация висцеральной чувствительности

Результаты лечения больного СРК во многом зависят от степени тяжести психоэмоциональных нарушений. Эти особенности патогенеза учтены в Римских критериях III. Согласно условиям этого консенсуса различают три степени тяжести СРК: легкую, среднюю и тяжелую [1].

Пациенты с легкой степенью функциональных нарушений не отягощены психоэмоциональными проблемами. Они обычно отмечают хотя и временный, но положительный результат от назначенного лечения.

Больные со средней степенью тяжести в той или иной мере неустойчивы в психологическом отношении и требуют специального лечения.

Тяжелая степень функциональных нарушений отличается связью с психосоциальными трудностями, сопутствующими психоэмоциональными нарушениями в форме тревоги, депрессии и др. Эти пациенты стремятся часто общаться с гастроэнтерологом, хотя и не верят в возможность выздоровления.

Больные со средней и тяжелой степенью тяжести СРК нуждаются в лечении у психотерапевта. Им необходимо обеспечить регулярную психологическую поддержку и использовать трициклические антидепрессанты, ингибиторы рецепторов серотонина и адреналина не только для уменьшения немотивированной тревоги и связанной с ней депрессии, но и для устранения болей в животе. Плохие результаты чаще объясняются недостаточной дозой, неудачным распределением ее в течение суток или побочными эффектами. Лечение должно продолжаться не менее 3-4 недель. При достаточно отчетливом эффекте лечение можно продолжать до года и лишь затем постепенно снижать дозу.

Энтерокинетики. Стратегия лечения СРК в настоящее время направлена на регуляцию функций с помощью нейротрансмиттеров. Именно на такой подход к лечению рассчитано применение антагонистов рецепторов серотонина-3. Рецепторы 5-гидрокситриптамина-3 (5-HT3) находятся в энтериновой сенсорной системе. Серотонин (5-гидрокситриптамин) продуцируют клетки гастроинтестинальной эндокринной системы. Он стимулирует перистальтику, связываясь с рецепторами серотонина-3 и серотонина-4, расположенными в энтериновой системе. Активированные рецепторы 5-HT3 улучшают кишечную моторику, секрецию и чувствительность. Антагонисты этих рецепторов замедляют транзит по толстой кишке, тормозят гастроцекальный рефлекс и уменьшают чувствительность рецепторов кишки к растяжению [37].

При СРК с преобладанием диареи хороший эффект оказывает алосетрон - антагонист рецепторов 5-HT3. Алосетрон снижает чувствительность к растяжению толстой кишки воздухом, усиливает тонус, увеличивает время продвижения кишечного содержимого. В результате прекращается тошнота, рвота, диарея и императивные позывы к дефекации. Алосетрон назначают по 1 мг 2 раза в сутки.

При СРК с преобладанием запора применяют тегасерод - агонист рецепторов серотонина-4 (5-HT4). Тегасерод уменьшает время транзита кишечного содержимого. Препарат назначают по 2 мг 2-3 раза в сутки.

Наиболее сильным энтерокинетическим эффектом обладает прукалоприд - селективный агонист рецепторов (5-HT4) [37]. Прукалоприд назначают по 1 мг 2 раза в сутки.

К регуляторам моторики относится также тримебутин. Эффект тримебутина обусловлен влиянием на опиоидные рецепторы энтериновой системы ЖКТ. Он снижает висцеральную гиперчувствительность слизистой оболочки кишечника, восстанавливает нормальную физиологическую активность его мускулатуры при повышенной и сниженной скорости транзита. Поэтому тримебутин показан при всех подтипах СРК. Препарат назначают по 0,2 г 3 раза в сутки перед едой, продолжительность лечения - до 3 мес.

Спазмолитики. К традиционным антихолинергическим и спазмолитическим препаратам относятся атропин, дротаверин, папаверина гидрохлорид, платифиллина гидротартрат и метацин (0,002 г х 2 раза в сутки), а также гиасцина бутилбромид, назначаемый по 0,01 г 3 раза в день, блокатор м1-холинорецепторов пирензепин (0,05 г х 2-3 раза в сутки), м-холиноблокатор дицикловерин - вводят в/м по 0,02 г.

В настоящее время чаще применяют блокаторы натриевых и кальциевых каналов. Представителями последнего поколения подобных препаратов являются гидрохлорида мебеверин (Дюспаталин), пинавериума бромид (Дицетел) и альверина цитрат.

Дюспаталин блокирует натриевые каналы, что ограничивает приток калия и предотвращает таким образом мышечный спазм. Препарат избирательно действует на кишечник и билиарный тракт. Назначают его по 0,2 г (1 капсула) 2 раза в сутки, за 15-20 мин до еды.

Дицетел представляет собой спазмолитик миотропного действия. Препарат избирательно блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа гладкой мускулатуры кишечника и препятствует избыточному поступлению кальция внутрь клетки.

Дицетел в качестве лекарственного средства эффективно используется для устранения боли, дискомфорта и нарушения моторики при различных нозологиях, в том числе и при СРК. Дицетел, являясь миотропным спазмолитиком, селективно влияющим на тонус гладких мышц ЖКТ, с успехом применяется при лечении абдоминальной боли у больных СРК. Наиболее целесообразно является включение Дицетела в общий комплекс лечебных мероприятий, но в ряде случаев при умеренно выраженном болевом синдроме он может быть эффективен и в виде монотерапии СРК. Кроме того, в ряде случаев отмечена нормализация стула без дополнительного приема слабительных на фоне Дицетела у больных СРК.

Препарат не обладает антихолинергическим, вазодилататорным и антиаритмическим действием. Его назначают по 0,05 г 3 раза в сутки, до еды.

Метеоспазмил содержит миотропный спазмолитик цитрат альверина и пеногаситель симетикон. Альверин обладает модулирующим действием на моторику, а симетикон снижает газообразование в кишечнике. Препарат назначают по 1 капсуле 3 раза в сутки перед едой.

Кишечные антисептики и пробиотики. Для устранения дисбиоза кишечника применяют:

• кишечные антисептики: невсасывающиеся антибиотики (Альфа нормикс), производные 8-оксихинолона, хинолоны, интетрикс; производные нитрофурана, эрсефурил;
• энтеросорбенты;
• пробиотики.

Заключение

Согласно сложившимся представлениям СРК относят к функциональным заболеваниям на том основании, что не удается обнаружить морфологических изменений, которыми можно было бы объяснить боли, нарушения стула и другие клинические симптомы. Однако в настоящее время такое объяснение не выдерживает критики. Имеется достаточно работ, в которых показано наличие патогистологических изменений слизистой оболочки кишечника при СРК, которыми можно объяснить нарушения моторики и других функций кишечника.

По мере совершенствования клинических критериев СРК этот диагноз уступает место более точным нозологическим формам патологии кишечника. Тем не менее строгое следование Римским критериям предупреждает от грубых диагностических ошибок. Поэтому их следует обязательно использовать в повседневной поликлинической и общетерапевтической практике.

В лечении больных постинфекционным СРК патогенетически обосновано применение кишечных антисептиков и пробиотиков, при тяжелом течении СРК ведущая роль принадлежит психотропным агентам. Трициклические антидепрессанты, ингибиторы рецепторов серотонина и адреналина не только уменьшают немотивированную тревогу и связанную с ней депрессию, но и, воздействуя на центры аналгезии, уменьшают висцеральную гиперчувствительность толстой кишки. При достаточно отчетливом эффекте лечение можно продолжать до года и лишь затем постепенно снижать дозу. Поэтому лечение подобных больных должно осуществляться совместно с психиатром.

В устранении нарушений моторики кишечника важнейшее значение приобретают нейротрансмиттеры, влияющие на висцеральную чувствительность. Наибо­лее перспективными являются антагонисты рецепторов 5-HT3 и 5-HT4.

В клинической практике самыми известными остаются блокаторы натриевых и кальциевых каналов - гидрохлорида мебеверин (Дюспаталин), пинавериума бромид (Дицетел) и альверина цитрат.

Литература
1. Drossman DA (ed), Corrazziari E, Delvaux M, Spiller RC, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE. RomeIII: The Functional Gastrointestinal Disorders. 3rd ed. McLean, VA: Degnon Associates, 2006: 374-81
2. Manning AP, Thompson W, Heaton KW, Morris AF. Towards positive diagnosis of the irritable bowel. Br Med J 1978; 2: 653-4
3. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Распространенность хронических заболеваний толстой кишки среди рабочих и служащих промышленного предприятия. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.1993;2 (3):58-62
4. Talley N. Irritable bowel syndrome: definition, diagnosis and epidemiology. ClinGastroenterology 1999; 13: 371-84
5. Drossman DA (ed), Richter J, Talley NJ, et al. The functional gastrointestinal dis-orders. Diagnosis, Pathophysiology andTreatment - A Multinational Consensus. Boston, US: Little Brown and Co, 1994
6. Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Muller- Lissner SA. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999; 45: 1143-7
7. Hungin APS, Whorwell PJ, Tack J, Mearin F. The prevalence, patterns and im-pact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40 000 subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 643-50
8. Quigley EMM, Bytzer P, Jones R, Mearin F. Irritable bowel syndrome: the bur-den and unmet needs in Europe. DigLiver Dis 2006; 38: 717-23
9. Sperber AD, Shvartzman P, Friger M, Fich A. A comparative reappraisal of the Rome II and Rome III diagnostic criteria: are we getting closer to the 'true' prevalence of irritable bowel syndrome? Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19: 441-7
10. Sperber AD, Shvartzman P, Friger M, Fich A. Unexpectedly low prevalence rates of IBS among adult Israeli Jews. Neurogastroenterol Motil 2005; 17: 207-11
11. Саркисов Д.С. Существуют ли так называемые функциональные болезни? Клин. мед. - 1994.-№2.-С.71-74
12. Логинов А.С., Потапова В.Б., Парфенов А.И. Ультраструктурные изменения слизистой оболочки толстой кишки при синдроме раздраженного кишечника. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1996.- Т.VI.-N 2. - С.78-81
13. Парфенов А.И. Исследование барьерной функции кишечника - перспективное направление развития клинической энтерологии. Материалы XXVII научной сессии ЦНИИГ. Российский гастроэнтерологический журнал. - 1999;4:141-142
14. Парфенов А.И., Мазо В.К., Сафонова С.А. и др. Проницаемость кишечного барьера у больных глютеновой энтеропатией и синдромом раздраженного кишечника. Материалы Пленума науч. общ-ва гастро энтерологов Россиии. Пермь, 14-17 сентября 1999 г Российский гастроэнтерологичесий журнал. 1999;2:107-108
15. Yeo A, Boyd P, Lumsden S, Saunders T, Handley A, Stubbins M, et al.. Associa-tion between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhoea pre-dominant irritable bowel syndrome in women. Gut. 2004;53:1452-1458
16. Kim HJ, Camilleri M, Carlson PJ, Cremonini F, Ferber I,Stephens D, et al.. Asso-ciation of distinct alpha(2) adrenoceptor and serotonin transporter polymorphisms with constipa-tion and somatic symptoms in functional gastrointestinal disorders. Gut. 2004;53:829-837
17. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, et al.. Influ-ence of life stress on depression (moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene 57). Science. 2003;301:386-389
18. Levy RL, Jones KR, Whitehead WE, Feld SI, Talley NJ, Corey LA. Irritable bowel syndrome in twins (heredity and social learning both contribute to etiology). Gastroen-terology. 2001;121:799-804
19. Drossman DA. Functional GI disorders (what’s in a name?). Gastroenterology. 2005;128:1771-1772
20. Murray CD, Flynn J, Ratcliffe L, Jacyna MR, Kamm MA, Emmanuel AV. Effect of acute physical and psychological stress on gut autonomic innervation in irritable bowel syn-drome. Gastroenterology. 2004;127:1695-1703
21. Jones MP, Dilley JB, Drossman D, Crowell MD. Brain-gut connections in func-tional GI disorders: anatomic and physiologic relationships. Neurogastroent Motil 2006;18:91-103
22. Delgado-Aros S, Camilleri M. Visceral hypersensitivity 2. J Clin Gastroenterol. 2005;39:S194-S20
23. Longstreth GF, Yao J. Irritable bowel syndrome and surgery: a multivariable analysis. Gastroenterology 2004; 126: 1665-73
24. Gershon MD. Nerves, reflexes, and the enteric nervous system (pathogenesis of the irritable bowel syndrome 2). J Clin Gastroenterol. 2005;39:S184-S193
25. Gwee KA, Collins SM, Read NW, Rajnakova A, Deng Y, Graham JC, et al.. In-creased rectal mucosal expression of interleukin 1beta in recently acquired post-infectious irrita-ble bowel syndrome. Gut. 2003;52:523-526
26. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Екисенина Н.И. Антибактериальная терапия при синдроме раздраженного кишечника. Клин.мед.1996:5:41-43
27. Mearin F, Perez-Oliveras M, Perello A, Vinyet J, Ibanez A, Coderch J, et al.. Dyspepsia after a Salmonella gastroenteritis outbreak (one-year follow-up cohort study). Gastro-enterology. 2005;129:98-104
28. Ручкина И.Н., Белая О.Ф., Парфенов А.И. и др. Роль Campylobacter jejunum в патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Российский гастроэнтерологический ж-л.2000:2: 118-119
29. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Атауллаханов Р.И.,Белая О.Ф Постинфекционный синдром раздраженного кишечника Терапевтический архив 2009;81(2):39-45
30. Ohman L, Simren M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7:163-173
31. Piche T, Saint-Paul MC, Dainese R, et al. Mast cells and cellularity of the colonic mucosa correlated with fatigue and depression in irritable bowel syndrome. Gut 2008; 57:468-473
32. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004; 126:693-702
33. Joseph Y. Chang; Nicholas J. Talley. An Update on Irritable Bowel Syndrome. From Diagnosis to Emerging Therapies. Curr Opin Gastroenterol. 2011;27(1):72-78
34. Guilarte M, Santos J, de Torres I, et al. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut 2007; 56:203-209
35. Bouin M, Plourde V, Boivin M, et al. Rectal distension testing in patients with ir-ritable bowel syndrome: sensitivity, specificity and predictive values of pain sensory thresholds. Gastroenterology 2002; 122: 1771-7
36. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Быкова С.В. и др. Эффективность Римских критериев II в диагностике СРК. Тер. Архив.2004;4:51-54
37. Ford AC, Brandt LJ, Young C, et al. Efficacy of 5-HT3 antagonists and 5-HT4 agonists in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009; 104:1831-1843, quiz 1844.