Место дротаверина среди современных спазмолитиков

Леонова М.В.

Патологический спазм, или сокращение отдельных мышц или групп мышц, является симптомом многих заболеваний. Спазм ухудшает кровоснабжение затронутого органа или ткани, а также может явиться началом развития патологического процесса. Спазм зачастую сопровождается болью разной интенсивности. В этих случаях применяются спазмолитики, выполняющие этиопатогенетическое и симптоматическое воздействие, направленное на устранение спазма и боли, а также предупреждение осложнений, связанных с нарушением функции органа. Купируя спазм, спазмолитики нормализуют функционирование органов: восстанавливают пассаж пищи по кишечнику, желчи, панкреатических соков, улучшают уродинамику, кровоснабжение внутренних органов и т.д.

Наиболее часто боли и спазмы наблюдаются при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечные спазмы при диспепсии, колите, холецистите, синдроме раздраженной кишки и т.д.). Расстройством сокращения гладкой мускулатуры ЖКТ объясняются многие симптомы, с которыми встречаются терапевты и гастроэнтерологи. Симптомы спазматической дисфункции ЖКТ встречаются почти у 30% людей.

Спастические боли наблюдаются не только при заболеваниях ЖКТ, но и при урологических и гинекологических заболеваниях. Понимание патофизиологии висцерального спазма может облегчить рациональный подход к лечению и выбору спазмолитика.

Обзор спазмолитиков

Спазмолитики представляют cобой разнородную группу препаратов, они отличаются механизмом действия и избирательностью действия на разные органы. В зависимости от механизмов действия спазмолитики делятся на две группы: нейротропные и миотропные [1,2].

Нейротропные спазмолитики оказывают спазмолитический эффект путем нарушения передачи нервных импульсов в вегетативных ганглиях или нервных окончаниях, стимулирующих гладкие мышцы. Важнейшими нейротропными спазмолитиками являются М-холиноблокаторы.

М-холиноблокаторы (атропиноподобные средства) оказывают разнообразные эффекты влияния на мышечный тонус различных органов и секрецию желез, в которых локализованы эти рецепторы. Так, М-холиноблокаторы понижают тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (ЖКТ, желчевыводящих путей, мочевых путей, бронхов), снижают секрецию соляной кислоты в желудке и других экскреторных желез (слюнных, слизистых, потовых), увеличивают ЧСС, вызывают мидриаз, паралич аккомодации и повышение внутриглазного давления. Спазмолитическое действие М-холиноблокаторов на ЖКТ осуществляется неравномерно - преимущественно в верхних отделах ЖКТ (понижают тонус желудка, пилорического сфинктера, 12-перстной кишки, желчного пузыря), что связано с неодинаковой плотностью М-холинорецепторов в ЖКТ и нехолинергическими механизмами регуляции тонуса дистальных отделов. Более избирательным действием обладают четвертичные аммониевые соединения, которые не проникают через ГЭБ (метацин, хлорозил) и имеют низкую системную биодоступность при приеме внутрь (гиосцин бутилбромид). Гиосцина бутилбромид проявляет свою спазмолитическую активность через воздействие на М1- и М3-подтипы рецепторов, локализованных преимущественно в стенках верхних отделов ЖКТ, желчного пузыря и билиарных протоков, а также блокаду Н-холинорецепторов (ганглиоблокирующий эффект). При спазмах нижних отделов ЖКТ действует в дозах, превышающих терапевтические в 10 раз. Является относительно селективным препаратом, так как с увеличением дозы утрачивает селективность, с вероятным проявлением типичных атропиноподобных периферических эффектов. Несмотря на минимальную системную доступность избирательных М-холиноблокаторов, они имеют неблагоприятные фармакодинамические лекарственные взаимодействия с другими лекарственными препаратами, вызывающими антихолинергические эффекты (трициклические антидепрессанты, антигистаминные, хинидиноподобные).

Холиноблокаторы успешно применяются при болях в животе, обусловленных спазмом в верхних отделах ЖКТ: дисфункции сфинктера Одди, дискинезии желчевыводящих путей, при пилороспазме [2,3]. Однако некоторые авторы утверждают, что гиосцина бутилбромид при желчной и почечной колике имеет низкую эффективность и рекомендуют его как дополнение к анальгетикам [4].

Миотропные спазмолитики уменьшают мышечный тонус путем прямого воздействия на биохимические внутриклеточные процессы, обеспечивающие контрактильную активность: 1) изменяют содержание внутриклеточных циклических нуклеотидов, регулирующих концентрацию внутриклеточного Са2+ (цАМФ, цГМФ); 2) непосредственно изменяют ток ионов Са2+ в клетку через потенциал-зависимые или рецептор-зависимые кальциевые каналы; 3) изменяют ток ионов Na+ в клетку. К первому механизму относятся ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) (папаверин, дротаверин и др.), ко второму - блокаторы кальциевых каналов (пинаверий бромид, отилониум бромид), к третьему - блокаторы натриевых каналов (мебеверина гидрохлорид).

Миотропные спазмолитики проявляют определенную избирательность действия к отдельным гладкомышечным органам: выделяют желудочно-кишечные спазмолитики, бронхолитики, вазодилататоры и др.

Ингибиторы ФДЭ - наиболее универсальный класс миотропных спазмолитиков. Хотя они различаются селективностью и избирательностью действия, что обеспечивается существованием многочисленных изоферментов ФДЭ в различных видах тканей (тканеспецифические и видоспецифические). Наряду со спазмолитическим эффектом на ЖКТ, мочевую систему, органы гениталий, бронхи и другие органы они обладают минимальным влиянием на сердечно-сосудистую систему. Дротаверин является селективным ингибитором изоформы ФДЭ IV, которая участвует в регуляции контрактильной активности кишечника, мочевыводящих путей, миометрия, что обеспечивает высокий спазмолитический эффект и избирательность действия.

Дротаверин имеет дополнительные механизмы спазмолитического действия: блокирование медленных кальциевых каналов, антагонизм к кальмодулину, блокирование Na+-каналов [5].

Фармакодинамические эффекты дротаверина лежат в основе патогенетического действия для снятия острого спазматического синдрома и при длительной фармакотерапии, например при хронических желудочно-кишечных заболеваниях со спастическим синдромом, сопровождающимся коликообразными болями, дискинезиях желчных протоков, желчно-каменной болезни, а также спазматических синдромов при заболеваниях мочевыводящих путей и патологии органов гениталий. Отсутствие антихолинергической активности положительным образом сказывается на переносимости и безопасности дротаверина, расширяя круг лиц, которым он может быть назначен, в частности, у мужчин пожилого возраста с патологией предстательной железы, а также при сопутствующей патологии и совместном приеме с другими препаратами.

К антагонистам кальция с преимущественным влиянием на органы ЖКТ относятся пинаверий бромид и отилониум бромид. Препараты обладают избирательностью действия на ЖКТ в результате низкой системной биодоступности (менее 10%), что практически не вызывает системных побочных эффектов, характерных для селективных антагонистов кальция. Все они оказывают спазмолитическое действие не только на верхние отделы ЖКТ (желудок, пилорический сфинктер), билиарную систему (сфинктер Одди), но и эффективно подавляют перистальтику и спазмы толстой кишки. Основное применение блокаторов кальциевых каналов, избирательно действующих на ЖКТ, связано с синдромом раздраженной кишки (СРК). При лечении билиарных болей не имеют преимуществ перед другими спазмолитиками.

К миотропным спазмолитикам относятся блокаторы натриевых каналов - мебеверина гидрохлорид. Снижая проницаемость гладкомышечных клеток для ионов Na+ по натриевым каналам, он способствует ограничению притока Na+ и предотвращению следующего за ним мышечного спазма, чем достигается антиспастический эффект. Мебеверин также блокирует наполнение депо внеклеточным Са2+, чем проявляет свойства антагониста кальция и дополняет антиспастический эффект [2]. Мебеверин оказывает наиболее избирательное действие преимущественно на ЖКТ в результате низкой системной биодоступности, поэтому используется в основном при функциональных заболеваниях ЖКТ (неязвенная диспепсия, СРК), а также при вторичных спазмах, обусловленных органическим заболеванием кишечника и желчевыводящих путей.

Результаты клинических исследований дротаверина (Но-Шпы)

Клинические исследования Но-Шпы в гастроэнтерологии. Самые первые плацебо-контролируемые исследования показали эффективность Но-Шпы для купирования острых болей в трех группах заболеваний: заболеваниях желчевыводящих путей, желудочно-кишечных заболеваниях (язвенная болезнь, гастрит и др.), почечных коликах. По результатам этих исследований, полный немедленный спазмолитический эффект при внутривенном или внутримышечном введении отмечался у 60% и отсутствовал только у 17,5% больных, тогда как в группе плацебо отсутствие эффекта имело место в 73% случаев [6].

В последующих исследованиях была выявлена эффективность перорального применения Но-Шпы в лечении спастических болей у больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. Было отмечено, что эффект начинался в большинстве случаев уже через 5-6 мин., а полное купирование болей развивалось через 12 мин. Длительный пероральный прием Но-Шпы в режиме 80 мг 3 раза/сут. в течение 5-20 дней у 78% больных приводил к исчезновению болевого синдрома.

В Шанхайском исследовании (n=180) проводилось сравнение эффективности дротаверина (Но-Шпы) и атропина в лечении абдоминальных болей на фоне заболеваний ЖКТ и билиарной системы (1998). Дротаверин назначали внутримышечно в дозе 40 мг, атропин - в дозе 0,5 мг; болевой синдром оценивался по 4-балльной шкале, критерием эффективности было снижение выраженности боли на 1 балл в течение 60 мин. По результатам исследования, дротаверин приводил к снижению выраженности боли с 2,21 до 0,43 балла (p<0,01), атропин - с 2,15 до 0,51 балла (p<0,01). Различия по главному критерию эффективности между препаратами не имели достоверности; вместе с тем купирование болей развивалось быстрее на фоне применения дротаверина, чем атропина: средняя скорость эффекта составила 18,3 и 29,7 мин. соответственно (p<0,05), а диапазон времени достижения эффектов составил 5-40 и 15-60 мин. соответственно. Отмечались и значимые различия по переносимости двух препаратов: применение атропина сопровождалось большой частотой характерных побочных эффектов (сухость во рту - 68%, приливы - 46%, сердцебиения - 31%, головокружение - 8%), тогда как применение дротаверина лишь в 4% случаев сопровождалось побочными эффектами (p<0,01).

В небольшом исследовании у 30 пациентов с абдоминальным болевым синдромом, обусловленным различными заболеваниями ЖКТ (гастрит/гастродуоденит, дискинезия желчевыводящих путей, холецистит, колит, панкреатит), проводилась оценка динамики болей (по 5-балльной шкале) при использовании Но-Шпы 80 мг [7]. Выраженность болевого синдрома у больных составила в среднем 3,2 балла и в основном имела умеренную степень (73,3%). Но-Шпа назначалась в инъекционной форме по 80 мг однократно или в таблетированной форме (Но-Шпа форте 80 мг) в течение 7 дней (средняя суточная доза составила 140 мг). Динамика болевого синдрома на фоне лечения Но-Шпой по 80 мг показала значительное уменьшение интенсивности боли в первый день как после в/м введения Но-Шпы до 1,8 балла, так и после перорального приема до 1,8 балла. Курсовой прием Но-Шпы форте в течение 7 дней сопровождался полным купированием боли в течение 2 дней (до 1 балла - отсутствие боли). В результате клиническая эффективность (отличная и хорошая) составила 80% по мнению врачей и 73% - по мнению больных.

Высокая скорость наступления спазмолитического эффекта обеспечивается фармакокинетикой дротаверина. После приема внутрь пик концентрации препарата в плазме наступает между 45 и 60-й минутами, а 50%-я абсорбция достигается за 12 мин., что характеризует дротаверин, как быстро всасывающийся препарат (рис. 1) [8]. Таким образом, таблетированная лекарственная форма Но-Шпы характеризуется высокой биодоступностью (60%) и быстрым началом действия, что также позволяет использовать ее с купирующей целью.

Эффективность Но-Шпы при заболеваниях билиарной системы. Дискинезия в билиарной и панкреатической системах являются частой причиной острых болей (желчных колик) и хронических болей. Механизм развития болей в первую очередь связан с дисфункцией сфинктера Одди, спазм сфинктерных мышечных волокон которого приводит к повышению давления в системе желчных и/или панкреатических протоков.

В пилотном исследовании спазмолитическое действие дротаверина изучалось у 6 пациентов с билиарной/панкреатической дискинезией, которым проводился функциональный тест с морфином [9]. Применение дротаверина в дозе 80 мг до введения морфина показало релаксацию сфинктера Одди и предотвращало развитие боли.

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании изучалась эффективность дротаверина у 42 больных с болевым синдромом на фоне стеноза сфинктера Одди. Дротаверин назначали по 80 мг 3 раза/сут. в течение 4 мес., в контрольной группе пациенты получали плацебо. Применение Но-Шпы показало значительное уменьшение болевого синдрома у 61% больных и небольшой эффект еще у 22%, тогда как в группе плацебо эффект отмечался в 47 и 17% соответственно.

Результаты этих исследований показали, что Но-Шпа является эффективным средством при спазмах мускулатуры билиарного тракта, может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с антибиотиками и хирургическими методами лечения.

Клинические исследования Но-Шпы при синдроме раздраженной кишки (CРК). СРК относится к весьма распространенным заболеваниям ЖКТ и наблюдается у 10-15% населения. СРК является частой причиной обращения к врачам. Среди медикаментозных методов лечения спазмолитики занимают лидирующую позицию: частота их применения составляет 42%. Спазмолитики применяются при всех клинических вариантах течения СРК и позволяют контролировать симптомы заболевания (абдоминальную боль, частоту стула). Болевой синдром при СРК не является главным и ассоциируется с нарушениями транзита по кишечнику; вероятной причиной болевого синдрома может быть снижение порога болевой чувствительности.

Эффективность Но-Шпы у больных с СРК изучалась в двух исследованиях.

В рандомизированное двойное слепое исследование с плацебоконтролем было включено 62 больных (возраст 50,8 года) с СРК и запором [10]. Больные регистрировали свои жалобы ежедневно в течение 2 нед. до начала лечения и в течение 8 нед. лечения Но-Шпой в таблетках по 80 мг 3 раза/сут. или плацебо. На фоне терапии Но-Шпой наблюдалось достоверное уменьшение боли в животе на 47%, тогда как в группе плацебо боль уменьшилась на 3% (р<0,05). На фоне приема Но-Шпы уменьшались и другие симптомы, в том числе метеоризм (на 21% против 6% на плацебо). Эффективность лечения Но-Шпой, по мнению пациентов и врачей, составила 62,5 и 70,8% соответственно, а в группе плацебо - по 48%.

В другом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективность Но-Шпы изучалась у 70 больных в возрасте 18-60 лет с диагнозом СРК [11]. Больные получали Но-Шпу в таблетках по 80 мг 3 раза/сут. в сравнении с плацебо в течение 4 нед., а затем пациенты наблюдались еще в течение 4 нед. после отмены терапии. Результаты исследования показали, что применение Но-Шпы значительно уменьшало частоту и интенсивность боли на 47% (р<0,001) и выраженность диспепсии - на 20% по сравнению с плацебо (р<0,001).

В российской практике проводился ретроспективный анализ эффективности 3 спазмолитиков у 120 пациентов с СРК в госпитальных условиях: дротаверина, мебеверина и гиосцина [12]. Оценивалась динамика спастического и болевого синдрома в суммарных баллах через 24 часа, 3 и 7 дней. Результаты исследования показали, что Но-Шпа оказывала наиболее выраженное и быстрое действие, достоверно отличавшееся от эффектов других препаратов уже через 24 ч; при дальнейшем лечении достоверных различий в выраженности эффектов не было. Вместе с тем фармакоэкономический анализ выявил преимущества применения Но-Шпы у пациентов с СРК в течение всего периода госпитализации больных: затраты на препарат и общие затраты на лечение были меньше, чем при использовании мебеверина и гиосцина на 52 и 83% соответственно.

Клинические исследования Но-Шпы в урологии. Применение спазмолитиков в урологии связано с купированием почечных колик на фоне мочекаменной болезни. Камни, локализованные в мочеточниках, вызывают болезненные спазмы, а также блокируют ток мочи и приводят к растяжению капсулы почек, вызывая сильные боли. Спазмолитики в этих случаях могут не только купировать почечные колики, но и способствовать эвакуации камней (литокинетическая терапия).

Спазмолитический эффект Но-Шпы у больных с почечной коликой, обусловленной нефро- и уретролитиазом, был показан в ранних клинических исследованиях. Особенностью действия препарата было не только купирование почечной колики, но и восстановление пассажа мочи по мочевыводящим путям.

В контролируемом исследовании у 208 госпитализированных пациентов с уретролитиазом проводилось сравнение эффективности дротаверина и атропина, во всех случаях дополнительно больные получали анальгетики [13]. У пациентов выявлялись камни преимущественно в нижней части мочеточников, размеры камней составляли от 7 до 26 мм (по максимальному измерению). У 68% пациентов, получавших дротаверин, и у 55,6%, получавших атропин, произошла спонтанная эвакуация камней. Причем на фоне применения дротаверина отходили даже камни крупных размеров (более 17 мм) в 24%, тогда как в контрольной группе - лишь в 2% случаев .

Средняя частота приступов почечных колик на 1-го больного в обеих группах не различалась (1,6 и 1,7, соответственно); вместе с тем продолжительность периода времени до эвакуации камней была существенно короче на фоне применения Но-Шпы в сравнении с контролем (4,6 дня против 5,7 дня соответственно).

В 1999-2000 гг. было проведено крупное многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование для изучения эффективности Но-Шпы при мочекаменной болезни [14]. В исследование было включено 140 пациентов (средний возраст 42,5 года) с верифицированными с помощью УЗИ или рентгенологических исследований камнями в почках и мочеточниках. Для купирования почечной колики применяли дротаверин в/в в дозе 80 мг или плацебо. В анализ были включены 102 больных: 48 получали дротаверин, 54 - плацебо. Главной конечной точкой исследования была оценка спазмолитического эффекта Но-Шпы в течение 3 ч. Эффективность оценивалась с помощью визуально-аналоговой шкалы (диапазон 0-10), 5-балльной шкалы интенсивности боли и 5-балльной шкалы уменьшения боли; критериями эффективности было уменьшение боли на 40% по ВАШ или на 50% по 5-балльной шкале уменьшения боли.

Эффективность спазмолитического действия Но-Шпы составила 79%, в группе плацебо - 46% (р=0,001), причем уменьшение интенсивности боли по 5-балльным шкалам было достоверно более выражено на фоне применения Но-Шпы, чем на плацебо (рис. 2). Уменьшение боли по ВАШ имело достоверные различия только через 20 мин.

По данным опроса больных, Но-Шпа была также более эффективной, чем плацебо (81% против 65%, соответственно); частота повторных введений составила 42 и 65% соответственно (р<0,05).

Клинические исследования Но-Шпы в гинекологии. Гинекологические расстройства часто сопровождаются сильными болями вследствие спазма органов гениталий.

В 4-летнем наблюдательном исследовании оценивали эффективность применения дротаверина у 1400 женщин с различными гинекологическими нарушениями [15]. Но-Шпа применялась в виде инъекций или перорально в дозах до 120 мг/сут. Эффективность Но-Шпы была отмечена в 81% случаев. Следует отметить, что средняя суточная доза может составлять 240 мг.

В недавнем многоцентровом сравнительном двойном слепом исследовании DOROTA у 323 женщин с дисменореей, сопровождающейся сильными или умеренными болями, изучали эффективность Но-Шпы в дозе 240 мг/сут. и ибупрофена в дозе 1200 мг/сут. в течение 3 дней менструального цикла (16). Выра­женность боли оценивали по 4-балльной шкале в течение 6 ч после приема препаратов. Суммарное снижение выраженности боли за 6-часовой период достоверно не различалось в группах: -1,2±1,18 на фоне приема Но-Шпы и -1,7±0,99 на фоне приема ибупрофена, хотя доля пациенток с хорошим эффектом была большей на фоне приема ибупрофена (68% против 42%). Данные результаты свидетельствуют об эффективности спазмолитика при дисменорее у женщин.

Фармакоэпидемиология дротаверина (Но-Шпы)

В Венгрии было проведено 2 последовательных крупных фармакоэпидемиологических исследования, посвященных изучению эффективности Но-Шпы на догоспитальном лечении спазма гладкой мускулатуры различных органов [17,18]. Исследования проводились с помощью анализа медицинской документации скорой помощи за период 1982-83 гг. (1-е исследование, n=4946) и с 1996-1997 гг. (2-е исследование, n=5934). Эффективность Но-Шпы для купирования спазматических симптомов и болей в неотложной клинической практике составила более 70%.

Наибольшая эффективность Но-Шпы наблюдалась у больных с нефролитиазом и почечной коликой, гастритом, абдоминальными коликами, холелитиазом, дисменореей [18].

Анализ дозозависимости спазмолитического действия Но-Шпы показал, что при заболеваниях ЖКТ и гинекологических расстройствах эффективность достигалась у большинства пациентов в дозе 40 мг, тогда как при спазмах желчевыводящих и мочевыводящих путей наиболее часто требовалась доза 80 мг [18].

Анализ скорости наступления спазмолитического эффекта Но-Шпы показал, что наиболее быстрое исчезновение симптомов спазма и боли наблюдалось у подавляющего большинства больных в течение 20 мин. [12].

Безопасность Но-Шпы в клинических исследованиях

Анализ безопасности Но-Шпы проводился по клиническим исследованиям за период с 1964 по 1998 г. Оценивались общие и серьезные побочные эффекты по органам и системам на основе классификации ВОЗ. В анализ были включены 37 клинических исследований, в которые было включено 14 818 больных - 12 111 получали Но-Шпу. Но-Шпа назначалась перорально в дозах 120-240 мг/сут., инъекционно в дозах 40-80 мг (максимально 120 мг) для купирования симптомов или по 20-40 мг/сут. для поддерживающего лечения. Описано 108 побочных эффектов, распределение побочных эффектов по органам и системам представлено на рисунке 3. Наиболее частыми побочными эффектами, частота которых более 5%, были аллергические реакции (17,6%), головокружение (11,1%), аритмия/сердцебиение (6,5%), атаксия (6,5%), геморрагия из места инъекции (5,6%). Общая частота побочных эффектов в соответствии с классификацией ВОЗ не превышает 0,9%. Серьезных побочных эффектов, связанных с применением Но-Шпы, не было выявлено.

Таким образом, за 50-летний период проведено более 76 клинических, наблюдательных и фармакоэпидемиологических исследований с участием 30 502 пациентов (30 034 взрослых и 468 детей), из которых 26 531 больной получал Но-Шпу [19]. Убедительно доказана высокая эффективность и безопасность препарата.

За все время применения Но-Шпы более чем в 20 странах мира не было зарегистрировано ни одного случая серьезного побочного эффекта.

Заключение

Но-Шпа остается наиболее востребованным спазмолитиком в клинической практике как для купирования спазмов и болей, так и для лечения заболеваний, сопровождающихся повышенным тонусом гладкой мускулатуры. Дротаверин обладает универсальным спектром действия независимо от патогенеза болевого синдрома и локализации спазмов. Фармакокинетика препарата обеспечивает высокую скорость достижения купирующего спазмолитического эффекта даже при пероральном применении. Наряду с высокой эффективностью Но-Шпа отличается наилучшей безопасностью, хорошо переносится и не вызывает значимых сердечно-сосудистых реакций. Кроме того, высокая эффективность Но-Шпы сочетается с экономичностью при длительном использовании.

Литература
1. Функциональные заболевания кишечника и желчевыводящих путей: вопросы классификации и терапии./ Междунар. бюл. Гастроэнтерология 2001, № 5, стр. 1-4.
2. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. / Под ред. В.Т.Ивашкина. М.: Литтерра, 2003, 1046 с.
3. Шульпекова Ю.О. Сравнительная характеристика спазмолитических препаратов, применяемых в практике гастроэнтеролога. / Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2002, № 5, стр.6-11.
4. Holdgate A, Oh CM. Is there a role for antimuscarinics in renal colic? A randomized controlled trial. J Urol (Baltimore) 2005; 174: 572-5. PubMed.
5. Tomoskozi Z., Finance O., Aranyi P. Drotaverine interacts with L-type Ca2+ channel in pregnant rats uterine membranes./ Eur.J.Pharmacol. 2002, v.449, p. 55-60.
6. Juhasz I., Palos L.A. Clinical value of No-Spa®./ Gyogyszereink 1964, v.14, p.219-225.
7. Леонова М.В., Шишкина Т.И., Белоусов Ю.Б. Новая лекарственная форма но-шпа форте в клинической практике. / Фарматека 2001, № 12, стр.20-21.
8. Bolaji O.O., Onyeji C.O., Ogundaini A.O. et al. Pharmacokinetics and bioavailability of drotaverine in humans./ Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet. 1996, v. 21, p. 217-221.
9. Pap A., Topa L., Balgha V. et al./ Gastroenterology 1997, v.112 (suppl), p. A519 (Abs).
10. Pap A., Hamvas J., Filiczky I., Burai M. Beneficial effect of drotaverine in irritable bowel syndrome./ Gastroenterology 1998, v.114, p. G3359 (AGA Abs).
11. Misra S.C., Pandey R.M. Efficacy of drotaverine in irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial./ Am.J.Gastroenterology 2000, v. 95, p. 2544 (Abs 455).
12. Афонин А.В., Драпкина О.М., Колбин А.С. и др. Клинико-экономический анализ спазмолитиков для купирования абдоминальной боли, вызванной спазмом кишки. / РМЖ 2010, т. 18, №13, стр.845-849.
13. Vecsey D. Results achieved by combined analgesic and spasmolytic treatment of patients with ureterolithiasis./ Urol.Nephrol. 1983, v.10, p.187-190.
14. Romics I., Molnar D.L., Timberg G. et al. The effect of drotaverine hydrochloride in acute colicky pain caused by renal and ureteric stones./ BJU International 2003, v. 92, p. 92-96.
15. Czinkan T., Szabo S. Evaluation of NO-SPA® in the treatment of obstetric and gynecological cases./ Med.Univ. 1971, v. 22 (suppl. 4), p. 189-192.
16. Debski R., Niemiec T., Mazurec M., Debska M. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea - protocol DOROTA./ Ginec.Pol. 2007, v. 78, p. 933-938.
17. Maklari L., Tury P. NO-SPA® in the oxyological practice for the treatment of abdominal spastic conditions and acute cardiovascular cases. / Ther. Hung. 1989, Special issue, p. 3-20.
18. Maklari L., Tury P. Дротаверин (но-шпа) в практике скорой помощи./ Клин. Фармакология и терапия 1999, № 2, 48-49.
19. Tar A., Singer J. Safety profile of NO-SPA®./ Orv. Hetil. 2002, v. 143, p. 559-562.