Регуляция оксид азота и терапия при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с абдоминальным ожирением

Звенигородская Л.А., Нилова Т.В., Бондаренко Е.Ю.

Избыточная масса тела и ожирение являются факторами риска развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). При избыточной массе тела увеличивается количество эпизодов преходящего расслабления нижнего пищеводного сфинктера. Слизистая оболочка дольше подвергается воздействию кислого содержимого. Имеется прямая связь с суточным мониторированием рН [2].

Наиболее часто встречающиеся заболевания органов пищеварения у больных с ожирением - это изменения пищевода, которые выявляются у 72% обследуемых больных. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - хроническое прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит нарушение моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, а именно стойкое расслабление антирефлюксного барьера (внутреннего компонента нижнего пищеводного сфинктера и ножек диафрагмы) [1-5]. Регуляция функции этой группы мышц осуществляется вегетативной нервной системой, многочисленными регуляторными пептидами (например, вазоактивный интестинальный пептид), а также оксидом азота (NO). Источником NO в желудочно-кишечном тракте могут быть эпителиальные клетки, сосудистый эндотелий, гладкомышечные и тучные клетки, форменные элементы крови. В гладкой мускулатуре дистального отдела пищевода действие NO проявляется на уровне миоцита, где он активирует гуанилатциклазу и образование цГМФ, под влиянием которого происходит релаксация гладкомышечных клеток и, как следствие - снижение функции антирефлюксного барьера [6-9]. Важная роль в механизмах формирования ГЭРБ отводится грыже пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) [5].

Возникающие в результате этих процессов рефлюксы с забросом агрессивного желудочного содержимого в пищевод вызывают раздражение его слизистой оболочки и развитие воспалительно-дистрофического и деструктивного процессов. Формируется симптомокомплекс, характерный для ГЭРБ. Для раннего выявления заболевания и с целью оценки эффективности терапии использовали экспресс-метод для определения метаболитов оксида азота.

Цель исследования: изучить значение оксида азота в патогенезе ГЭРБ в зависимости от выраженности эзофагита у пациентов с метаболическим синдромом (МС), подобрать оптимальную терапию.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 52 больных ГЭРБ - 17 мужчин и 35 женщин в возрасте от 55 до 65 лет. Индекс массы тела (ИМТ) больных составлял 31,8-33,6, что на 40% превышает показатели нормы (до 25). Больные были распределены в две группы в зависимости от тяжести ГЭРБ. Первую группу составил 21 больной с эндоскопически негативной ГЭРБ, вторую группу - 31 больной с ГЭРБ на стадии эзофагита. Диагноз установлен на основании клинических, рентгенологических, инструментальных и морфологических исследований.

Морфологическими особенностями слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ с абдоминальным ожирением является утолщение базального слоя многослойного эпителия, выраженная элонгация сосудистых сосочков и диффузная инфильтрация подслизистого слоя.

О содержании NO судили по уровню его метаболитов в сыворотке крови, который определяли экспресс- методом для биологических жидкостей [11], где восстановителем для нитратов служил хлорид ванадия (Германия). В контрольную группу вошли 20 здоровых лиц сопоставимого возраста, содержание оксида азота у которых составило 32,15±0,51 мкмоль/л.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследовании участвовали 52 больных (17 мужчин и 35 женщин в возрасте 55-65 лет). Больным выполнялась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с прицельной биопсией слизистой оболочки из нижней трети пищевода для гистологического исследования. Наиболее часто встречающиеся жалобы у больных - боли в эпигастральной области, тошнота, горечь во рту, боли за грудиной, отрыжка воздухом или съеденной пищей. При абдоминальном ожирении изжога отсутствует или встречается эпизодически. ИМТ превышал показатели нормы в среднем на 40%. Интенсивность клинических проявлений рефлюксной болезни зависит от концентрации кислоты и длительности воздействия. Установлено, что конъюгированные кислоты (тауриновые конъюгаты) и лизолецитин обладают более выраженным повреждающим эффектом на слизистую пищевода при кислом рН.

В первой группе больных с эндоскопически негативной ГЭРБ содержание NO увеличено в 3,5 раза по сравнению с контролем. Накопление NO в ткани нижнего пищеводного сфинктера приводит к возникновению моторных расстройств этой группы мышц, что в настоящее время считается основным патогенетическим механизмом развития ГЭРБ [6]. Вторая группа больных характеризуется наличием осложнений ГЭРБ. Уровень NO в сыворотке крови этих больных в 5 раз превышает его значения в группе контроля. Сравнительный анализ содержания NO у больных ГЭРБ и контрольной группы показал, что воспалительный процесс в пищеводе достоверно сопровождается повышенной продукцией оксида азота. Уровень метаболитов возрастал по мере осложнений ГЭРБ. Из 31 больного у 16 были выявлены ГПОД, что сопровождалось еще более высоким содержанием оксида азота. Это значительно увеличивает количество рефлюксов, утяжеляет состояние больного и ухудшает качество жизни. При наличии ГПОД и воспалительного процесса в пищеводе уровень оксида азота был увеличен в 8 раз. Рефлюкс при ГПОД, связанный с исчезновением угла Гисса, важного анатомического элемента, запирающего механизма кардии, является причиной дальнейшего повреждения пищевода, которое может приводить к развитию фиброза и укорочению пищевода, что способствует увеличению размеров ГПОД [5,8].

Обращает на себя внимание, что при ГЭРБ с эзофагитом и сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС) уровень NO был значительно ниже, чем у больных без ИБС. Получены достоверные различия в содержании оксида азота между группами эндоскопически негативной ГЭРБ и на стадии эзофагита. Наиболее высокие показатели были отмечены на стадии эзофагита. Синтез оксида азота увеличивает кровоснабжение слизистой оболочки, тем самым защищая ее в случае нарушения слизистого барьера. Воздействие оксида азота на клеточные механизмы воспаления, включает также его влияние на особенности клеточного апоптоза. Высокие концентрации оксида азота приводят к повреждению эпителия, изменению проницаемости мембран, нарастанию экссудации и тканевого отека. Гиперпродукция оксида азота обусловлена экспрессией синтазы оксида азота под действием эндо- и экзотоксинов, медиаторов воспаления и других факторов свободно-радикального окисления.

Получение важных данных о регуляции синтеза и функционировании оксида азота позволяет использовать это перспективное направление в профилактике и лечении многих заболеваний. Лечение ГЭРБ проводилось согласно общепринятым стандартам: ингибиторы протонной помпы, прокинетики, антациды. Из ИПП назначался противоязвенный препарат омепразол, ингибитор Н+К+АТФ-азы, блокирующий заключительную стадию образования соляной кислоты. Препарат быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация в крови достигается через 0,5-1,0 час. Полностью биотрансформируется печенью и выводится с желчью и почками. Такие симптомы заболевания, как тошнота, изжога, отрыжка, горечь во рту, уменьшались или полностью исчезали после проведенного курса терапии омепразолом.

Таким образом, у пациентов с АО при ГЭРБ и осложненной эзофагитом содержание оксида азота в сыворотке крови увеличено в 3,5 и 5 раз соответственно.

Полученные данные свидетельствуют об участии оксида азота в патогенезе ГЭРБ, в развитии и прогрессировании заболевания. Повышение NO создает предпосылки для возникновения моторных расстройств и рефлюкса, что ведет к воспалительным и дистрофическим изменениям в пищеводе.

В результате фармакотерапии омепразолом после курса лечения отмечалась клиническая и эндоскопическая ремиссия. На фоне проведенного лечения исчезали эрозии, покраснение, рыхлость, отек слизистой пищевода, воспалительная реакция уменьшалась и снижался уровень оксида азота в среднем на 50%.

Литература
1. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. - М: Анахарсис, 2009. 184 с.
2. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2010. №2. - С. 13-20.
3. Буеверов А.О., Лапина Т.Л. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита // МЖ Фарматека №1. Гастроэнтерология. 2006. - С. 22-27.
4. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Хомерики С.Г. Клинико-морфологические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с абдоминальным ожирением // Consilium medicum. 2010. №8. Т. 12. С. 5-10.
5. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: Диагностика, терапия, профилактика // Фарматека. 2003. №7. С. 1-9.
6. Масловский Л.В., Минушкин О.Н. Терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фармакотерапия в гастроэнтерологии. №1, 2008. С. 2-8.
7. Маев И.В., Казюлин А.Н., Бусарова Г.А. и др. Особенности метаболизма оксида азота при ГЭРБ // Рос.ж-л гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. №5. С. 8.
8. Остапенко В.А., Ахмедов В.А., Буянова С.С., Турилова Н.С. Современные взгляды на механизмы формирования и диагностику ГЭРБ // Экспер. и клин. гастроэнтер. № 1. 2002. С. 19-23.
9. Сисенкова А.Ю., Ходасевич Л.С. Патогенез и пат. анатомия ГЭРБ // Архив патологии. №3. 2008. Т.70. С. 53-58.
10. Festa A.D., Adostino R. et al. The relation of bodi fat mass and distribution to
markers of chronic inflammation // Int. I. Obesity. 2001. Р. 1407-15.
11. Метельская В.А., Гуманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови // Клин. лаб. диагн. № 6. 2005. С. 15-18.
12. Casselbrant A., Peterson A. Oesophageal intraluminal nitric oxide facilitates the acid Induced oesophag salivary reflex. Scand. J. Gastroenterol. 2003. 38, 235-238.