Гиосцина бутилбромид в купировании абдоминальной колики

Осипенко М.Ф.

Абдоминальная боль - серьезная проблема внутренних болезней. Многочисленные разнообразные исследования не всегда дают возможность быстро и достоверно установить ее причину. "Точность диагностики причин боли в животе к началу XXI века составляла лишь 50%, промежуток времени между появлением боли в животе и верификацией диагноза, включая злокачественные новообразования, составлял от 8 до 37 недель. У половины пациентов после первичного обследования причина боли так и оставалась невыясненной, а частота отрицательного результата диагностической лапаротомии достигала 60%" [1].

Одной из разновидностей абдоминальных болей является острый болевой синдром - нередкая проблема взрослого населения западных стран. Его распространенность составляет около 30% среди всех обращающихся за медицинской помощью [2]. Острая абдоминальная боль всегда занимала важнейшее место в деятельности врачей первичного звена и хирургов, оказывающих неотложную помощь. Под ней подразумевается болевой приступ продолжительностью до 48 часов. В США до 10% ежедневных посещений неотложных отделений (до 8 млн. пациентов в год) вызвано этим синдромом. До 13% пациентов с диагнозом "острая абдоминальная боль" требуют хирургического вмешательства. До 41% пациентов покидают лечебные учреждения, так и не узнав, что явилось причиной острого абдоминального болевого синдрома [3].

Один из вариантов течения острого абдоминального болевого синдрома - колика. Термин этот, по сути, включает субъективную характеристику этого болевого синдрома. Под коликой обычно понимают внезапный приступ резких схваткообразных болей, возникающих при заболеваниях органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

Выделяя 4 основных механизма формирования абдоминальной боли (висцеральная, париетальная, иррадиирующая и психогенная), необходимо иметь в виду, что в основе колики лежит, как правило, висцеральный механизм ее формирования [4]. В целом висцеральная боль обычно носит спастический, жгучий, грызущий характер, не имеет четкой локализации, с "вовлечением" средней линии тела. Колика, как вариант висцерального генеза боли, нередко сопровождается разнообразными вегетативными проявлениями - потливостью, беспокойством, тошнотой, рвотой, бледностью. Благодаря большому количеству синапсов между висцеральным афферентными нейронами и другими нейронами в основании задних корешков весьма часто возникает двойная иннервация, лежащая в основе иррадиирующего характера боли, которая сопутствует колике. Это отражение болевых ощущений при интенсивном висцеральном импульсе в области зон повышенной кожной чувствительности (зоны Захарьина-Геда). Эта боль плохо локализована и возникает в месте проекции других органов, в коже, глубоких тканях, иннервируемых тем же сегментом спинного мозга, что и вовлеченный орган.

Появление боли связано с активацией ноцицепторов, содержащих окончания афферентных волокон нескольких типов. Активацию ноцицептивных рецепторов, расположенных в мышечной стенке полого органа, вызывает растяжение, напряжение стенки полого органа, мышечные сокращения. Она может быть результатом в основном органических заболеваний, но в некоторых случаях и результатом функциональных расстройств.

На остроту восприятия боли оказывают влияние выделение биологически активных субстанций - брадикинина, серотонина, гистамина, простагландинов и др. вследствие воспаления, ишемии, результатом чего является изменение порога чувствительности сенсорных рецепторов. Эти субстанции могут провоцировать или усугублять спазм гладкой мускулатуры, что, в свою очередь, вызывает раздражение ноцицепторов и ощущение боли. Сигналы от гладкой мускулатуры органов брюшной полости, забрюшинного пространства передаются по афферентным волокнам через спинальные ганглии, достигают ретикулярной формации, лимбической системы и передних отделов головного мозга, где в постцентральной извилине происходит осознание ощущения боли. Функционирование всех этих отделов также оказывает влияние на восприятие боли. Эфферентные волокна идут на периферию в составе блуждающего нерва и оказывают влияние на состояние гладкой мускулатуры, иногда еще более ее усугубляя. Большое количество различных нейронов на разных уровнях оказывает модулирующее влияние на восприятие боли и ответ на нее. Помимо этого, периферические окончания чувствительных нейронов могут напрямую влиять на состояние гладкой мускулатуры органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

В зависимости от источника возникновения выделают билиарную, почечную, кишечную колику. Наиболее наглядным примером колики является колика при патологии органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В типичном случае она описывается, как характерный симптом желчно-каменной болезни (ЖКБ). Билиарная колика возникает при обструкции общего желчного или пузырного протока, вызывая висцеральную боль разной выраженности. Обычно она довольно острая, "режущая" или носит характер "переполнения напряжения" с локализацией в эпигастрии или правом квадранте живота, иррадиирует в подлопаточную область, начинается остро и длится от 15 минут до 5 и более часов. Боль может сопровождаться тошнотой или рвотой, возникать она может и в ночное время. Иногда боль провоцируется приемом пищи, в том числе жирной. Примерно в 30% случаев эпизод бывает одиночным и в дальнейшем не рецидивирует. Примерно в 50% случаев боли рецидивируют и сопровождаются осложнениями с частотой 1-3% в год. В отличие от пациентов, имеющих в анамнезе колику, пациенты без нее имеют значительно меньшую частоту осложнений ЖКБ, примерно 0,1-0,3% в год. При отсутствии приступов болей в течение 5 лет диагностируется асимптомное течение ЖКБ [5].

В настоящее время билиарную колику рассматривают как вариант, а иногда и как эквивалент билиарных болей [6]. Под последними, согласно Римскому консенсусу III, понимают повторяющиеся с различными интервалами эпизоды постепенно нарастающей умеренной или интенсивной боли, локализованные в эпигастрии или правом подреберье, длящиеся не менее 30 мин., нарушающие ежедневную активность и требующие консультации врача. Боль не связана с кишечной перистальтикой, не зависит от положения тела, не купируется антацидами. Если отсутствуют органические заболевания, которыми можно объяснить возникновение этих болей, то боли расцениваются, как функциональные. Боль может сочетаться с тошнотой или рвотой, может иррадиировать в спину или правую подлопаточную область, может возникать в любое время суток (в том числе ночью) и будить спящего больного. При неособенно высокой интенсивности болевого синдрома могут возникнуть сложности с дифференциальной диагностикой этих болей от проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, функциональной диспепсии, а также синдрома раздраженного кишечника и функциональной абдоминальной боли. Важно помнить, что боли при функциональной патологии других отделов ЖКТ возникают в основном ежедневно на протяжении хотя бы нескольких дней или недель, то есть носят более стойкий характер.

Причиной билиарных болей, в том числе и билиарной колики, помимо обтурации просвета протоков желчевыводящих путей, может быть дисфункция сфинктера Одди (СО). Этот термин обозначает нарушение функции сфинктера Одди с частичным нарушением проходимости протоков на уровне сфинктера. Патология может иметь как структурную (вследствие наличия препятствия в виде конкрементов различного размера), так и функциональную (нарушение двигательной активности - спазм) природу и клинически проявляется болями и нарушением оттока желчи и панкреатического сока. Для выяснения причины (органическая или функциональная причина нарушения оттока желчи), помимо ультразвукового исследования, наилучшим методом на сегодняшний день признана магнитно-резонансная холангиопанкреатография, позволяющая выявить или исключить обструкцию билиарного тракта опухолью, стенозом, конкрементами.

Распространенность первичной дисфункции сфинктера Одди (ДСО) среди населения в связи с трудностями диагностики неизвестна. Более изучена распространенность ДСО у больных, перенесших холецистэктомию. Так, по данным разных авторов, она колеблется от 1 до 14% [6]. ДСО может быть преимущественно связана либо с билиарным трактом либо с вирсунговым протоком поджелудочной железы.

К диагностическим критериям ДСО билиарного типа относят наличие билиарных болей в сочетании или без повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, связанного билирубина и/или расширения общего желчного протока при ультразвуковом исследовании выше 8 мм. Важным является оценка проб печени на высоте приступа болей. Расширение общего желчного протока выше 8 мм является признаком повышенной резистентности потоку желчи на уровне сфинктера.

Чувствительность метода определения диаметра общего желчного протока уменьшается от I к III типу дисфункции при применении в качестве раздражителя жирной пищи.

ДСО билиарного типа подразделяется на три варианта (степени).

Дисфункция СО билиарного типа I включает все критерии, перечисленные выше, и в основном является следствием стойких структурных изменений сфинктера, то есть стеноза. Манометрические доказательства дисфункции СО обнаруживаются у 65-95% пациентов и подтверждают предположение о структурных изменениях сфинктера (стенозе).

Для ДСО билиарного типа II характерно наличие билиарных болей в сочетании с одним из вышеперечисленных признаков: либо с изменением функциональных проб печени, либо с расширением общего желчного протока. В этой группе от 5 до 63% пациентов имели манометрические признаки ДСО.

При дисфункции СО тип III имеются только типичные приступы билиарных болей без изменений со стороны функциональных проб печени или диаметра общего желчного протока.

В диагностике ДСО особенно у пациентов после холецистэктомии помогает холесцинтиграфия с 99mTc, позволяющая оценить поступление радиоактивной метки в двенадцатиперстную кишку.

Из-за большого количества осложнений в настоящее время ретроградная холангиопанкреатография не рассматривается в качестве основного метода диагностики дисфункции сфинктера Одди. Только при стойкости изменений и обсуждении возможности оперативного лечения (сфинктеротомии или постановки панкреатического стента) возможно проведение этого исследования одновременно с манометрией. При оценке результатов манометрии единственным надежным критерием состояния сфинктера Одди является его базальное давление.

Панкреатический тип ДСО клинически проявляется характерной для панкреатита эпигастральной болью, носящей нередко острый приступообразный характер, напоминающий или трудно отличимый от колики. Боль может иррадиировать в спину и сопровождаться повышением активности сывороточной амилазы и липазы. При отсутствии традиционных частых причин панкреатита (холелитиаз, злоупотребление алкоголем, аномалии протоковой системы и другие известные причины), обычно выставляется диагноз идиопатического рецидивирующего панкреатита. В общей группе пациентов с идиопатическим рецидивирующим панкреатитом при манометрическом исследовании ДСО выявляется в 39-90% случаев [6]. В основном болеют женщины в возрасте около 40 лет. Применяя стандартные критерии оценки, тяжесть панкреатита невысока. Помимо болевого синдрома, может повышаться уровень амилазы и липазы сыворотки крови.

Для обследования пациентов с приступами билиарной колики используется ультразвуковое исследование брюшной полости (для исключения ЖКБ), а также может применяться мониторирование диаметра панкретического протока в ответ на введение секретина. При ДСО наблюдается длительное расширение протока после прекращения введения секретина. Чувствительность метода низкая, что пока не позволяет широко его использовать. Магнитно-резонансная томография (МРТ) также позволяет оценить протоковую систему поджелудочной железы, как и саму структуру органа. Эндоскопическое ультразвуковое исследование позволяет оценить и исключить такие причины острого возвратного панкреатита, как, например, микролитиаз. Наиболее информативным методом подтверждения диагноза ДСО и в этом случае также является манометрия. Но большое число осложнений (прежде всего эпизоды острого панкреатита в сроки от 24 до 72 часов после процедуры) требует тщательного отбора пациентов и профилактики осложнений перед проведением этого инвазивного исследования. В качестве скрининг-теста предложено введение ботулотоксина в область сфинктера. Купирование боли и эпизодов панкреатита на срок до 3 месяцев считается подтверждением спазма сфинктера, лежащего в основе симптомов. Таким образом, при наличии эпизодов болей в сочетании с повышением уровня амилазы/липазы для исключения структурных аномалий (микролитиаза, pancreas divisum, панкреатита известной этиологии) необходимо проведение абдоминального ультразвукового исследования, МРТ или эндоскопического ультразвукового исследования, а затем при необходимости ретроградной панкреатохолангиографии с исследованием желчи и манометрией СО.

При отсутствии эффекта от консервативной спазмолитической терапии лечение основано на сфинктеротомии и разделении СО на билиарный и панкреатический отделы.

Поскольку сенсорные нейрорецепторы автономной нервной системы расположены не только в билиарном тракте, но и в кишечнике, мочевыводящих путях, то аналогичный по характеристикам болевой синдром может возникать и при их патологии.

Кишечная колика также характеризуется приступом болей в животе обычно высокой и средней интенсивности. Причины ее также различны и связаны с растяжением, напряжением, усиленными сокращениями стенки кишечника. В ряде случаев она может носить весьма безобидный характер и возникать вследствие избыточного газообразования и усиленного растяжения просвета кишки, особенно у лиц с висцеральной гиперчувствительностью. Ситуация может провоцироваться возникновением препятствия для пассажа содержимого по кишечнику вследствие различных препятствий: объемных образований, рубцов и спаек в брюшной полости. Колика может сопровождаться тошнотой, рвотой, вздутием живота и чувством распирания. Среди органических причины, вызывающих приступы кишечной колики, можно назвать заворот сигмовидной кишки, вызванный операциями на кишечнике или долихосигмой, стеноз вследствие воспалительных заболеваний кишечника, объемные процессы в кишечнике, функциональную непроходимость - синдром Ogilvie. В некоторых случаях острый аппендицит сопровождается болями в виде колики, локализованной в правой подвздошной области. Только детальное обследование ЖКТ позволяет установить причину кишечной колики [7]. Статистические данные о частоте и вариантах кишечной колики различны и зависят от региона, лечебного учреждения и уровня его диагностических возможностей.

Кишечная колика возникает и при отравлении свинцом. Как и любой другой вид колики, она характеризуется приступами сильных абдоминальных болей. Помимо этого, для данной патологии характерны нарушения когнитивных функций, психики в виде высокой раздражительности, нарушения сна, головные боли, необратимая стойкая неврологическая симптоматика, расстройства половой функции, металлический вкус во рту. Свинцовая интоксикация сопровождается анемией вследствие гемолиза, повреждением почек и кардиоваскулярной системы. Избыточное поступление свинца происходит при контакте с некоторыми видами топлива, на производствах, через воду и растения, содержащие повышенную концентрацию данного металла. Чаще страдают мужчины, люди с низким уровнем образования, курящие, злоупотребляюшщие алкоголем. Ситуации в основном встречаются в развивающихся странах. Лечение направлено на выведение свинца, в том числе с применением хелатов. Прогноз определяется концентрацией свинца в сыворотке крови [8].

Особое место в диагностике и лечении занимает почечная колика. Сильные интенсивные боли в животе, поясничной области, с иррадиацией в паховую область, сопровождающиеся учащенным мочеиспусканием, гематурией. Приступы могут провоцироваться физическим напряжением, тряской, изменением характера питания и нередко сопровождаются многочисленными вегетативными проявлениями - тошнотой, рвотой, что в целом характерно для болей висцерального генеза. Высокая частота уролитиаза, рецидивирующих болей - почечной колики, требующей дифференциальной диагностики с другими причинами боли, а также неотложного вмешательства для ее купирования, остается крайне актуальной проблемой. Важнейшим методом диагностики этой патологии остается ультразвуковой метод, в ряде случаев - рентгенологические методы диагностик, включая компьюторную томографию [9,10].

Особенностями магнитно-резонансного метода диагностики является невысокая чувствительность выявления конкрементов мочевыделительной системы, но способность выявлять последствия и осложнения уролитиаза, в том числе и воспалительный процесс, который может вызывать коликоподобную симптоматику. Магнитно-резонансная нефроурография позволяет оценивать функциональное состояние системы [11].

Алгоритм купирования боли различается в зависимости от причины, локализации и характера патологического процесса, вызвавшего колику, принятых в стране или учреждении стандартов. Каждый из вариантов колики имеет свои особенности ведения. Всемирной Организацией Здравоохранения предложен следующий поэтапный подход к купированию боли: 1 ступень - неопиоидные анальгетики, 2 ступень - добавляются мягкие опиоиды, 3 ступень - опиоидные анальгетики. Среди неопиоидных анальгетиков предпочтительнее назначать парацетамол из-за меньшего числа побочных эффектов на ЖКТ.

Так, высокую эффективность показали НПВП в купировании почечной колики, как и α-блокаторы, экстракорпоральная волновая литотрипсия и уретроэндоскопическая литотрипсия [12,13].

Поскольку автономная нервная система вовлечена в процесс регулирования состояния гладкой мускулатуры органов ЖКТ, билиарной системы и мочевыводящих путей, то и антимускариновые препараты применяются очень давно для купирования приступов боли как в гастроэнтерологии, так и в урологии. Гиосцина бутилбромид (Бускопан®) - антихолинергическое средство, блокирующее действие ацетилхолина. Атропин можно считать прототипом этой группы лекарственных препаратов [2]. К самым существенным фармакологическим свойствам гиосцина бутилбромида при приеме внутрь G.N. Tytgat относит связывание с мускариновыми рецепторами, расположенными на висцеральных гладких мышцах ЖКТ и локально подавляющими моторику ЖКТ; парасимпатический эффект блокирования нервных узлов через связывание с никотиновыми рецепторами; слабое всасывание из ЖКТ и, следовательно, ограниченный риск системных антихолинергических эффектов (даже в дозах, превышающих лечебную - 600 мг). Эффективность агониста мускариновых рецепторов гиосцина продемонстрирована и в урологии при купировании почечной колики [14-18].

В целом ряде плацебо-контролируемых исследований был показан эффект hyoscine-N-methyl pomide, превосходящий плацебо при купировании и билиарных болей [2,18], и почечной колики [19].

В недавнем исследовании, проводимом Abdol-Reza Kheirollahi с соавт., показано, что hyosine N-butylpomide один либо в комбинации эффективен для купирования почечной колики [20,21].

В ряде исследований показан хороший эффект для купирования боли при комбинации спазмолитика гиосцина с анальгетиком парацетамолом [22,23].

Гиосцина бутилбромид (скополамина бутилбромид) из всех селективных спазмолитических препаратов долее всего применяется в Европе. Впервые препарат был зарегистрирован в Германии в 1951 г., в настоящее время он относится к одному из наиболее изученных в эксперименте и в клинике и селективных в отношении ЖКТ спазмолитических препаратов. Важнейшими фармакологическими свойствами гиосцина бутилбромида является его двойной спазмолитический эффект путем селективного связывания с мускариновыми рецепторами, расположенными на висцеральных гладких мышцах ЖКТ и парасимпатический эффект блокирования нервных узлов через связывание с никотиновыми рецепторами, что обеспечивает избирательность подавления моторики ЖКТ, Поэтому целесообразность применения препарата очевидна и доказана для купирование боли висцерального компонента любого происхождения: острой, хронической, органической, функциональной [2].

Время наступления эффекта при приеме препарата внутрь составляет 20-30 мин; продолжительность действия - 2-6 ч; период полувыведения - 4,2 ч. Рекомендуемая доза при приме внутрь: по 10-20 мг 3-5 раз в сутки. Существует также лекарственная форма Бускопана® в ректальных суппозиториях, что еще в большей степени повышает скорость наступления эффекта.

Таким образом, частым болевым синдромом в практике врачей разных специальностей является острая приступообразная боль - колика. Во многом выделение ее в обособленную группу носит субъективный характер. Колика характеризуется болью высокой интенсивности, имеет висцеральное происхождение с нередко иррадиирующим компонентом. В зависимости от локализации колики подразделяются на билиарную (или билиарную боль), кишечную, почечную. Среди препаратов, успешно используемых для купирования колики, применяется агонист мускариновых рецепторов - Бускопан® (гиосцина бутилбромид), на протяжении многих лет показавший свою высокую эффективность, хорошую переносимость и низкую частоту побочных эффектов.

Литература
1. Glasgow RE, Mulvihil SJ. Abdominal pain, including the acute abdomen. Sleis-enger&Fordtrans’s Gastroentestinal and Liver Disease. Philadelphia-London-Toronto-Monreal-Sydney-Tokyo 2003;1:80-90.
2. Tytgat GN. Hyoscine butylbromide - a review on its parenteral use in acute ab-dominal spasm and as an aid in abdominal diagnostic and therapeutic procedures. Curr Med Res Opin. 2008. Weiser T., Just S. Hyoscina butilbromide potently blocks human nicotinic acetyl-cholinic racaptors in SH-SY5Y cells. Neurosci Lett 2009 Feb 6 450 (3) 258-61.
3. Rothschild J.G. Acute Abdominal pain / Therapy of digestive disorders, Elsevier, 2006. Section 8. PP.961 - 969.
4. Вилей Дж. Оценка и значение боли в животе. Глава 1 в кН. Дж. Хендерсон Патофизиология органов пищеварения. Невский диалект, С-Петербург, 1997. - 275 С.
5. Paumgartner G., Greenberger N., Gallstone Disease. CURRENT Diagnosis & Treatment Gastroenterology, Hepatology, & Endoscopy Editor Norton J. Greenberger, MD, 2009. - P. 23 - 29.
6. Behar J., Corazziari E., Guelrud M., Hogan W., Sherman S. Functional Gallblad-der and Sphincter of Oddi Disorders// Gastroenterology 2006;130:1498-1509.
7. Sule F.Z., Ajibade A.. Adult large bowel obstruction: A review of clinical experi-ence.// Annal of African Medicine, 2011. - : 10. - P.: 45-50.
8. Tzung-Hai Yen MD PhD, Ja-Liang Lin MD, Cheng-Hao Weng MD, Chung-Chih Tang MD. Colic induced by lead.//CMAJ. - 2010. - 15; 182(9): E381.
9. Tseng TY, Stoller ML. Medical and medical/urologic approaches in acute and chronic urologic stone disease. Med Clin North Am. 2011 Jan;95(1):169-77. Epub 2010 Oct 8.
10. Marcia L. Edmonds, MD, MSc; Justin W. Yan, MD; Robert J. Sedran, MD, MSc; Shelley L. McLeod, MSc; Karl D. Theakston, MD, MSc The utility of renal ultrasonography in the diagnosis of renal colic in emergency department patients/ EM Advances. CJEM . 010;12(3):201-206.
11. Kalb B, Sharma P, Salman K, Ogan K, Pattaras JG, Martin DR. Acute abdominal pain: is there a potential role for MRI in the setting of the emergency department in a patient with renal calculi? J Magn Reson Imaging. 2010 Nov;32(5):1012-23.
12. Grissa MH, Claessens YE, Bouida W, Boubaker H, Boudhib L, Kerkeni W, Boukef R, Nouira S. Paracetamol vs piroxicam to relieve pain in renal colic. Results of a ran-domized controlled trial. Am J Emerg Med. 2011 Feb;29(2):203-6. Epub 2010 Oct 8.
13. Tseng TY, Stoller ML. Medical and medical/urologic approaches in acute and chronic urologic stone disease. Med Clin North Am. 2011 Jan;95(1):169-77. Epub 2010 Oct 8.
14. Al-Faddagh ZA, Jawad AM, Salman JM. Comparative placebo-controlled study on the efficacy of hyoscine-N-butylbromide and diclofenac sodium in treatment of clinically di-agnosed renal colic. Basrah J Surg. 1996;2(1):16-20.
15. Davenport K, Timoney AG, Keeley FX. Conventional and alternative methods for providing analgesia in renal colic. BJU Int. 2005;95(3):297-300.
16. Holdgate A, Oh CM. Is there a role for antimuscarinics in renal colic.A random-ized controlled trial? J Urol. 2005;174(2):572-5. discussion 575.
17. Ernst E. Chiropractic treatment for gastrointestinal problems: a systematic review of clinical trials. Can J Gastroenterol. 2011 Jan;25(1):39-40.
18. Ливзан М.А. Болевой синдром в гатсроэнтерологии - алгоритм терапии. Медицинсикй совет 2010 № 3-4. С. 68-70.
19. Jones JB, Dula DJ. The efficacy of sublingual hyoscyamine sulfate and intrave-nous ketorolac tromethamine in the relief of ureteral colic. Am J Emerg Med. 1998;16(6):557-9.
20. Abdol-Reza Kheirollahi,*a Mohammad Tehrani,a and Mohammad Bashashati. A comparison of the effect of intranasal desmopressin and intramuscular hyoscine N-butyl bromide combination with intramuscular hyoscine N-butyl bromide alone in acute renal colic. J Res Med Sci. 2010 Jul-Aug; 15(4): 214-218.
21. Singh SK, Agarwal MM, Sharma S. Medical therapy for calculus disease. BJU Int. 2011 Feb;107(3):356-68.
22. Mertz H. How effective are oral hyoscine butylbromide and paracetamol for the relief of crampy abdominal pain? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007 Jan;4(1):10-1.
23. Mueller-Lissner S, Tytgat GN, Paulo LG, Quigley EM, Bubeck J, Peil H, Schae-fer E. Placebo- and paracetamol-controlled study on the efficacy and tolerability of hyoscine bu-tylbromide in the treatment of patients with recurrent crampy abdominal pain. Aliment Pharma-col Ther. 2006 Jun 15;23(12):1741-8.