Фармакотерапия глаукомы

Проф. В. П. Еричев,

Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца

В. А. Непомнящих,

Врач-офтальмолог высшей категории, Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца

Глаукома — повышенное внутриглазное давление — по-прежнему является основной причиной необратимой слепоты. Этим объясняется повышенный интерес офтальмологов к данному заболеванию.

Около 20% людей старше 40 лет в России и индустриально развитых странах Запада больны глаукомой. К сожалению, заболеваемость глаукомой не имеет тенденции к снижению. Так что вопросы ее раннего выявления и лечения являются весьма актуальными.

Так что же такое глаукома?

Глаукома относится к мультифакторной патологии, т.е. ее развитие обусловлено несколькими причинами. В основе же данного заболевания лежит нарушение циркуляции внутриглазной жидкости в результате дистрофических изменений в дренажной системе глаза. Однако если раньше глаукома трактовалась как заболевание глаза, сопровождающееся лишь повышением внутриглазного давления (ВГД), то сейчас все чаще о ней говорят как об оптической нейропатии, протекающей на фоне расстройства регуляции офтальмотонуса. Новые представления формируют и иной подход к лечению глаукомы.

С современной точки зрения, глаукома — это хроническое заболевание органа зрения, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением ВГД и сопровождается развитием дистрофических расстройств в передних путях оттока водянистой влаги, сетчатке и зрительном нерве, что приводит к различным нарушениям зрения. Нередко зрительные функции продолжают ухудшаться даже при нормализации ВГД. Непосредственно же причиной слепоты при глаукоме является атрофия зрительного нерва.

Академик РАМН А.П. Нестеров предлагает аргументированную схему патогенеза первичной глаукомы, основными звеньями которой являются: наследственность; изменения общего характера (нарушения гемодинамики, обмена веществ, нейроэндокринные расстройства); местные дистрофические изменения; нарушения гидродинамики глаза (увеличение сопротивления оттоку внутриглазной жидкости и повышение офтальмотонуса); вторичные сосудистые и дистрофические изменения в тканях глаза и зрительном нерве.

В результате дистрофических изменений нарушается отток внутриглазной жидкости в структурах угла передней камеры, в трабекулярной части дренажной системы глаза. Биохимические изменения в передней камере приводят к накоплению продуктов перекисного окисления липидов при дефиците глютатиона как основного компонента антиокислительной системы. Совокупность многих факторов, таких как гемодинамические расстройства, местные дистрофические и биохимические изменения, приводит к задержке камерной влаги и к повышению ВГД. Циркуляция влаги затрудняется, возникает ее застой, что приводит к ухудшению питания бессосудистых структур глаза. В результате глаукоатозный процесс принимает хронический медленно прогрессирующий характер.

На фоне повышения ВГД и возникающего нарушения кровообращения в системе, питающей зрительный нерв, развивается глаукоматозная атрофия зрительного нерва, погибают нервные волокна и, как следствие, утрачиваются зрительные функции.

Основные принципы лечения глаукомы

С учетом факторов, повреждающих зрительный нерв, можно наметить по крайней мере два направления в лечении глаукомы. Одним из таких факторов является, как известно, повышенный офтальмотонус, который должен быть снижен. Обязательным следует считать и лечение, направленное на улучшение кровоснабжения и регуляцию метаболических процессов.

Но до тех пор, пока мы не изучим все звенья патогенеза глаукомы, нормализацию офтальмотонуса следует считать наиболее важной в комплексном лечении этого заболевания. Медикаментозная гипотензивная терапия в связи с этим занимает особое место, так как она традиционно и оправданно предшествует другим (хирургическому, с помощью лазера и т.д.) методам лечения глаукомы.

Лечение глаукомы начинают обычно с назначения местных гипотензивных препаратов, которые применяются, как правило, длительно, годами, иногда в течение всей жизни больного.

Есть из чего выбрать

Все инстилляционные препараты гипотензивного действия в зависимости от фармакологических свойств можно разделить на несколько основных групп.

Миотики (холиномиметического и антихолинэстеразного действия) — препараты, механизм гипотензивного действия которых сводится к улучшению оттока камерной влаги. Наибольшее распространение получил пилокарпин (представитель холиномиметиков), чаще всего используемый в 1-2% концентрации. Недостатком водных растворов пилокарпина является непродолжительность их гипотензивного действия (обычно 3-5 часов).

Использование в качестве растворителей высокомолекулярных полимерных соединений с повышенной вязкостью (метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт) удлиняет гипотензивное действие пилокарпина.

Нерастворимые, импрегнированные пилокарпином мембраны «Окусерт» способны равномерно выделять препарат в течение 5-7 дней. Глазные лекарственные пленки на полимерной основе, разработанные по инициативе сотрудников Института им. Гельмгольца, растворимы в слезной жидкости и способны обеспечить пролонгированное действие пилокарпина — в течение суток. Представляет интерес сравнительная оценка эффективности пилокарпина в зависимости от лекарственной формы. Длительные клинические наблюдения показали высокий гипотензивный эффект системы пролонгированного действия, прежде всего глазных лекарственных пленок, у сопоставимых групп больных первичной открытоугольной глаукомой.

Существуют и другие лекарственные формы пилокарпина, но они не получили широкого распространения.

Миотики антихолинэстеразного действия (армин, фосфокол, тосмилен) для лечения глаукомы практически не применяются.

Что касается побочных действий пилокарпина, наиболее часто применяемого препарата, то нередко указывают на его катарактогенность. Однако вопрос образования катаракты в глаукомном глазу сложен, и говорить о пилокарпине как о препарате, безусловно вызывающим катаракту, было бы ошибочно.

Адреномиметики. Среди препаратов этой группы наиболее широкое применение нашли адреналин, дипивалат эпифрина, клонидин, дипивефрин.

Адреналин (гидрохлорид, битартрат или борат) действует возбуждающее на адренорецепторы; он применяется в концентрации от 0,1-2%. Рациональное применение адреналина стало возможным после введения в офтальмологическую практику гониоскопа. Были сформулированы общие показания для применения адреналина: открытоугольная глаукома, не сочетающаяся с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца. Более целесообразно назначение адреналина больным юношеской глаукомой, глаукомой, сочетающейся с миопией. Снижение ВГД объясняется увеличением коэффициента легкости оттока на 30-40% и уменьшением продукции жидкости на 20-30%.

Адреналин, однако, обладает рядом побочных эффектов. Он расширяет зрачок, может повышать артериальное давление, вызывать тахикардию. Из местных осложнений при длительном применении отмечены блефариты, отложения пигмента в конъюнктиве и др.

Несмотря на то, что адреналин обладает дозозависимым эффектом, повышение концентрации препарата нецелесообразно, так как это может привести к увеличению частоты осложнений. Дальнейшие клинико-фармакологические исследования показали, что только около 5% инстиллируемого препарата попадает во влагу передней камеры. Это обстоятельство послужило причиной для разработки пропрепарата дипивефрина, обладающего большей липофильностью и способного в 15-17 раз лучше проникать через роговицу, превращаясь там под действием эстераз в активный адреналин. Это дает возможность при значительном уменьшении дозы препарата получить гораздо больший гипотензивный эффект.

Проведенные нами клинические исследования показали эффективность 0,1% дипивефрина в комбинации с пилокарпином. У больных юношеской глаукомой без грубых аномалий развития переднего отрезка глазного яблока дипивефрин оказался действенным и как монопрепарат, и в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Более того, дипивефрин обладает синергическим эффектом при использовании его вместе с бета-блокаторами и пилокарпином. Наконец, дипивефрин является безопасным препаратом. Даже когда его применяют в течение длительного срока, тяжелые и неожиданные побочные эффекты наблюдаются крайне редко. Но все же не следует забывать, что дипивефрин вызывает те же побочные реакции, что и адреналин, хотя и значительно реже.

Альфа-адреностимуляторы. В эту группу входят изоглаукон, клонидин, апраклонидин, бримонидин, клофелин. Клофелин — отечественный аналог клонидина гидрохлорида, он относится к группе альфа-адреностимуляторов, влияет на адренореактиные системы и оказывает центральное симпатомиметическое действие. Применяется в виде глазных капель 0,125, 0,25 и 0,5% концентрации. Рекомендуется больным первичной открытоугольной глаукомой с ненормализованным ВГД, сочетающейся с гипертонической болезнью или при нормальном артериальном давлении, но противопоказан больным с артериальной гипотонией, брадикардией и выраженным склерозом сосудов головного мозга. Клофелин назначаются в качестве монопрепарата или в комбинации с другими гипотензивными средствами. Однако клофелин проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает общие осложнения (снижение артериального давления, сонливость, сухость во рту). Поэтому продолжался поиск новых препаратов этого ряда.

Бета-адреноблокаторы. В настоящее время известно более десяти препаратов данной группы. В основном это неизбирательные бета-адреноблокаторы (тимолол-малеат, левобунолол (вистаган), бупронолол, пиндоло, картеолол, надолол и др.). Среди избирательных наиболее часто в офтальмологической практике применяется бетаксолол (бетоптик). Благодаря высокой эффективности и хорошей переносимости широко используются также тимолол-малеат, левобунолол. В последние годы вызывают интерес гибридные адреноблокаторы. Представителем этой группы является оригинальный отечественный препарат проксодолол, разработанный в ЦХЛС-ВНИХФИ совместно с сотрудниками Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца.

Многолетние наблюдения выявили ряд преимуществ бета-адреноблокаторов перед некоторыми другими группами гипотензивных средств. Однократная инстилляция препарата этого класса давала максимальное снижение ВГД — на 20-30 мм рт.ст.; даже по прошествии суток офтальмотонус оставался, как правило, ниже исходного. Частота инстилляции ограничивались двукратным введением препарата. Бета-адреноблокаторы не вызывали рефракционных расстройств, не влияли на остроту зрения и ширину зрачка. Эти положительные качества обеспечили широкое внедрение бета-адреноблокаторов в офтальмологическую практику.

Анализируя данные, приведенные в таблице 1, можно говорить о том, что ВГД снижается в основном благодаря значительному — на 30-40% — угнетению продукции камерной влаги. Коэффициент легкости оттока (С) практически не изменялся.

Таким образом, бета-адреноблокаторы являются высокоэффективными препаратами для снижения ВГД. Тимолол и проксодолол обладают более выраженным гипотензивным эффектом. Но вистаган и бетоптик, в отличие от них, значительно реже вызывают тахифилаксию (привыкание).

Для усиления гипотензивного эффекта тимолола предложена пролонгированная форма препарата — 0,25% тимоптик-депо.

Существенным преимуществом бетоптика является возможность его использования у больных глаукомой, страдающих сердечно-легочной патологией, когда применение неизбирательных бета-адреноблокаторов противопоказано. Более того, есть свидетельства, указывающие на то, что бетоптик обладает нейропротекторными свойствами. Разработка новой глазной формы (0,25% суспензия, бетоптик-S и др.) делает этот препарат еще более комфортным.

К положительным свойствам бета-адреноблокаторов следует отнести синергизм их действия на ВГД в сочетании с пилокарпином, адреналином, дипивефрином, клофелином. Указанное свойство значительно расширило возможности медикаментозного лечения глаукомы препаратами, снижающими ВГД.

Уязвимой стороной бета-адреноблокаторов является то, что снижение ВГД достигается за счет снижения продукции камерной влаги, отток ее практически не меняется. А такое действие нежелательно, так как внутриглазная жидкость является одной из важных составляющих в обеспечении питания бессосудистых структур глаза, прежде всего хрусталика. Другой особенностью бета-адреноблокаторов является привыкание (тахифилаксия) к ним. Например, при применении тимолола тахифилаксия достигает 70-75%. Снижение концентрации препарата — один из путей уменьшения побочных действий. Нашими исследованиями было показано, что применение тимолола в более низких концентрациях не приводит к достоверно значимому снижению его гипотензивной активности, но при этом значительно снижается процент привыкания к препарату. Далее, опыт гипотензивной терапии глаукомы показывает, что снижение ВГД, обусловленное угнетением продукции камерной влаги, менее продолжительно и стойко, чем гипотензивный эффект, вызванный улучшением ее оттока. Поэтому остро стоит вопрос о целесообразности сочетанного применения тимолола с пилокарпином.

Нами еще в 1980 г. была разработана и предложена комбинация тимолола и пилокарпина в виде глазных лекарственных пленок. Преимущества оказались очевидными: однократное введение лекарственного средства, уменьшение его дозы (эквивалент 1% раствора пилокарпина и 0,25% раствора тимолола-малеата) и более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с изолированным применением этих препаратов, так как пилокарпин и тимолол взаимно потенцируют друг друга. При этом следует отметить более физиологический характер гидродинамических изменений. В настоящее время комбинация пилокарпина и тимолола, но в виде глазных капель, выпускается ведущими западными фармацевтическими фирмами. Такие комбинированные препараты, как фотил и тимпило, содержат 2% пилокарпина и 0,5% тимолола-малеата и уже нашли широкое применение в практике.

Собственный опыт применения фотила говорит об устойчивом снижении ВГД при применении этого препарата — оно снижается на 24,6% от исходного уровня (табл. 2). Причем снижение давления достигается как за счет улучшения оттока камерной влаги, так и за счет угнетения ее продукции. Довольно значительным (сужение на 52% от исходного) оказалось влияние фотила на диаметр зрачка, что объясняется миотическим эффектом пилокарпина, входящего в состав препарата. Установлено также положительное влияние тимолола на секреторную функцию слезной железы, на что указывает проба Ширмера (снижение продукции слезы составляет 43,5% от исходного уровня).

Еще одним комбинированным препаратом является нормоглаукон, содержащий 2% раствор пилокарпина и 0,1% раствор метипронолола — неселективного бета-адреноблокатора. Механизм снижения ВГД при применении этого препарата такой же, как и при использовании фотила и тимпила.

Таким образом, комбинированные препараты, содержащие пилокарпин и тимолол, являются эффективными антиглаукоматозными средствами и могут использоваться для гипотензивной терапии глаукомы у больных с разными стадиями заболевания. Однако повышенная концентрация пилокарпина ограничивает применение таких препаратов у больных глаукомой молодого возраста, а также при глаукоме, сочетающейся с миопией, и у больных с центральным помутнением в хрусталике.

Комбинированный препаратом проксофелин, состоящий из 1% раствора проксодолола и 0,25% раствора клофелина, разработан сотрудниками Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца совместно с ЦХЛС-ВНИХФИ. Показанием для применения проксофелина является первичная открытоугольная глаукома с ненормализованным ВГД и не сочетающаяся с бронхиальной астмой, артериальной гипотензией, брадикардией.

Как показали исследования, монотерапия проксофелином весьма эффективна. При этом снижение ВГД происходит как за счет улучшения (50-70%) оттока камерной влаги, так и за счет снижения (45-50%) ее секреции.

Из побочных эффектов проксофелина следует указать на незначительное чувство слабости и сухости во рту. Однако проксофелин обладает менее выраженными побочными действиями по сравнению с клофелином, для которого характерно седативное действие, влияние на артериальное давление.

Ингибитор карбоангидразы. Несомненным успехом следует признать разработку и внедрение в офтальмологическую практику глазной формы ингибитора карбоангидразы — дорзоламида. В качестве глазных капель используется его 2% раствор, известный под названием «трусопт». Трусопт при инстилляции в глаз угнетает карбоангидразу в цилиарном теле, не вызывая общего действия, снижая уровень ВГД на 20-25% от исходного за счет уменьшения продукции камерной влаги. Применяется и как монопрепарат, и в сочетании с бета-адреноблокаторами (тимололом, проксодололом, бетаксололом) 2-3 раза в сутки. Препарат хорошо переносится больными.

Усиление гипотензивного эффекта при сочетанном применении трусопта и тимолола привело к созданию комбинированной формы — косопта (0,5% тимолола-малеата и 2% дорзоламида). Косопт хорошо переносится, назначается 2 раза в сутки и обладает большим гипотензивным эффектом по сравнению с монотерапией.

Простагландины. В конце 80-х годов длительный научный поиск завершился разработкой принципиально нового препарата — ксалатана. Это глазные капли, содержащие в качестве активного ингредиента латанопрост в концентрации 50 мкг/мл. Латанопрост является липофильным пролекарством, которое не обладает биологической активностью до тех пор, пока не подвергнется ферментному гидролизу в роговице, в результате которого он превращается в биологически активную и более гидрофильную кислоту латанопроста.

По механизму действия латанопроста отличается от других препаратов: он снижает ВГД за счет усиления увеосклерального оттока водянистой влаги более чем в два раза. Гипотензивный эффект наступает через 4 часа и сохраняется минимум 24 часа. В связи с этим препарат назначается один раз в день на ночь, что представляет несомненное удобство для пациента.

Благодаря новому механизму действия ксалатан в концентрации 0,005% эффективен как при монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами. При длительном применении ксалатана к нему не развивается привыкания, препарат хорошо переносится и не проявляет заметных побочных действий.

К препаратам аналогичного действия относится и рескула — 0,12% раствор унопростона.

Вместо заключения

Как видите, арсенал препаратов местного гипотензивного действия не так уж и мал. Но поскольку лечение глаукомы обычно длительное, то к выбору лекарственных средств при этой патологии должен быть особый подход. Три основных момента должен учитывать врач, обдумывая предстоящее назначение: это эффективность препарата, его безвредность и удобство для пациента. При соблюдении указанных требований и квалифицированном врачебном наблюдении гарантируется эффективное медикаментозное лечение глаукомы и как следствие этого — сохранение зрительных функций.

Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"