Безопасность и токсичность мультисимптомных средств от простуды и гриппа в преддверии холодного сезона

Владимир Петрович ФИСЕНКО

Зав. кафедрой фармакологии лечебного и медико-профилактического факультетов ММА им. И.М. Сеченова, проф., член-корр. РАМН.

Ежегодно простудными заболеваниями страдают многие миллионы людей. К сожалению, эффективной специфической терапии в отношении множества вирусов, вызывающих ОРЗ и грипп, в настоящее время практически нет. При этом главную роль играет симптоматическое лечение, направленное на устранение основных проявлений вирусной инфекции, включая лихорадку, головную боль и затруднение носового дыхания. Поэтому основными действующими компонентами мультисимптомных препаратов от простуды и гриппа являются анальгетики-антипиретики и средства для устранения заложенности носа. Учитывая широкое потребление этих препаратов без контроля со стороны врачей, особенно большую важность приобретает вопрос безопасности их применения. Об этом рассказывает зав. кафедрой фармакологии лечебного и медико-профилактического факультетов ММА им. И.М. Сеченова, проф., член-корр. РАМН Владимир Петрович ФИСЕНКО.

Оценивая безопасность мультисимптомных средств от простуды и гриппа, принципиально важно разделять нежелательные эффекты, которые проявляются в результате применения препаратов в терапевтических дозах, и токсичность — неотъемлемое свойство любого лекарственного препарата в результате его применения в токсических дозах, превышающих разрешенные терапевтические.

Нужно отметить, что безрецептурные препараты для устранения основных проявлений простуды и гриппа являются безопасными для большинства взрослого населения, иначе они не были бы допущены к безрецептурному отпуску. Вместе с тем отдельные действующие вещества этих препаратов имеют некоторые ограничения к применению даже в терапевтических дозах, разрешенных к безрецептурному отпуску. Далее мы рассмотрим наиболее актуальные нежелательные эффекты и основные проявления токсичности анальгетиков-антипиретиков и средств для устранения заложенности носа.

В Российской Федерации к безрецептурному отпуску разрешены аспирин (кислота ацетилсалициловая), анальгин (метамизол натрия), ибупрофен, которые относятся к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), а также парацетамол (ацетаминофен), не входящий в группу НПВС из-за минимальной противовоспалительной активности.

Механизм действия всех анальгетиков-антипиретиков связан с их способностью блокировать активность циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, обеспечивающего превращение арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), которые играют ключевую роль в развитии боли и регулировании температуры тела. Вместе с тем влияние НПВС на синтез простагландинов в различных органах и системах может приводить к нежелательным эффектам.

Так, НПВС снижают выработку защитных простагландинов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, что обусловливает образование язв, эрозий и развитие желудочно-кишечных кровотечений. Установлено, что около 50% всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом препаратов этой группы, причем 84% из них обусловлены именно безрецептурными НПВС. Риск развития таких кровотечений у пациентов, получавших НПВС, возрастает в 3-5 раз в сравнении с теми, кто их не принимает. Важно отметить, что при одновременном приеме НПВС и алкоголя риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений удваивается. Необходимо помнить: изменение лекарственной формы (например, быстрорастворимые формы) и путей введения (парентеральный или ректальный) не снижают риска изъязвлений и кровотечений.

Специалистами многократно обсуждался вопрос о возможности применения безрецептурных анальгетиков-антипиретиков при хронических заболеваниях печени, включая алкогольные. Результаты использования парацетамола у больных с хроническими заболеваниями печени, показали, что применение этого препарата в терапевтических дозах (4 г в сутки) в течение 14 дней у пациентов с хроническими гепатитами, а также циррозами печени различной этиологии в стадии компенсации не сопровождается ухудшением функционального состояния печени. В исследованиях у лиц, злоупотребляющих алкоголем, было показано, что непродолжительное (в течение 14 дней) применение парацетамола в терапевтических дозах (4 г в сутки) не сопровождается ухудшением функционального состояния печени. В связи с этим применение данного препарата для лечения болевого синдрома у больных хроническим алкоголизмом, “готовых к сотрудничеству”, признано целесообразным. Что же касается возможности использования НПВС у пациентов с хроническими заболеваниями печени, то их применение (с учетом высокого риска развития желудочно-кишечных кровотечений на фоне изменений слизистой оболочки желудка) следует считать нежелательным.

Аспирин, анальгин и ибупрофен способны оказывать угнетающее влияние на функцию почек. Этот нежелательный эффект чаще возникает у пациентов, страдающих сердечно-сосудистой недостаточностью, циррозом печени, осложненным асцитом, хронической почечной недостаточностью. НПВС, влияя на синтез простагландинов в почках, уменьшают кровоток и скорость фильтрации, вызывают задержку ионов Na+ и Cl–, что приводит к возникновению отеков.

НПВС способны вызывать приступы бронхиальной астмы, которую принято называть аспириновой. Данный эффект связан с увеличением образования лейкотриенов, обладающих бронхоспастическим действием. Многие НПВС способны вызывать аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, который чаще наблюдается при использовании анальгина.

Даже в дозах, разрешенных к безрецептурному отпуску, НПВС могут изменять картину периферической крови. Наибольшую опасность в этом плане представляет анальгин (Фармкомитет Минздрава РФ в 2000 г. рекомендовал его применение у детей только по рецепту врача). Агранулоцитоз и лейкопения возникают в 8 раз чаще при применении анальгина, чем при использовании аспирина.

В отличие от НПВС, влияние парацетамола на синтез простагландинов ограничивается центрами терморегуляции в гипоталамусе и проведением болевых импульсов в центральной нервной системе и не распространяется на другие органы и ткани.

В связи с этим парацетамол, в отличие от НПВС, не вызывает эрозивно-язвенных повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки, не обладает бронхоспастическим действием, не влияет на почечный кровоток и агрегацию тромбоцитов. Применение парацетамола в терапевтических дозах, как и НПВС, может сопровождаться кожными аллергическими реакциями.

Таким образом, безрецептурные НПВС могут вызывать целый спектр нежелательных эффектов, что делает парацетамол несколько более предпочтительным препаратом среди безрецептурных анальгетиков-антипиретиков (табл. 1).

Говоря о безопасности средств для облегчения носового дыхания, необходимо в первую очередь отметить, что решением Государственного фармакологического комитета № 13 от 23.11.2000 фенилпропаноламин и псевдоэфедрин — препараты для устранения заложенности носа — были переведены в рецептурный отпуск. Основанием для данного решения стали результаты проведенного в США эпидемиологического исследования, показавшего возможную связь развития геморрагического инсульта с применением этих препаратов.

Наиболее безопасной альтернативой фенилпропаноламина и псевдоэфедрина на сегодняшний день является фенилэфрин (мезатон), который остается единственным системным деконгестантом, разрешенным для безрецептурного отпуска в Российской Федерации в составе комбинированных средств от простуды и гриппа, что свидетельствует о его безопасности.

Несмотря на благоприятный профиль безопасности фенилэфрина при энтеральном приеме, следует иметь в виду, что у пациентов с артериальной гипертонией, гипертиреозом, сердечно-сосудистой патологией, диабетом он может вызывать подъем артериального давления, в связи с чем в этих случаях целесообразна консультация с лечащим врачом. Однако, как правило, для развития этих эффектов необходима разовая доза внутрь 40-60 мг, которая в 4 раза превышает дозу фенилэфрина в безрецептурных комбинированных препаратах.

Антигистаминные препараты также способствуют облегчению носового дыхания. Однако в составе большинства мультисимптомных средств от простуды и гриппа применяются антигистаминные препараты первого поколения, которые оказывают выраженное седативное действие. Поэтому работники первого стола, отпуская такие препараты, должны информировать покупателей о недопустимости вождения автомобиля, управления сложными механизмами, выполнения работ, связанных с концентрацией внимания.

Рассматривая вопросы токсичности безрецептурных средств для устранения основных проявлений простуды и гриппа, важно подчеркнуть, что любой препарат, даже безрецептурный, при передозировке может вызвать тяжелые последствия, вплоть до летального исхода. Поэтому ответственное самолечение предполагает прежде всего правильное использование лекарственных средств в соответствии с инструкцией по применению.

Проведя сравнение безрецептурных анальгетиков с точки зрения токсической дозы и возможности лечения передозировки (табл. 2) можно увидеть, что парацетамол имеет определенные преимущества в отношении порога токсичности и наличия специфического антидота N-ацетилцистеина.

Однократный прием парацетамола в большой дозе (не менее 15 г, или 30 таблеток по 500 мг; токсическая доза парацетамола составляет >150 мг/кг) может приводить к развитию в печени некрозов и печеночной недостаточности. Эффект гепатотоксичности связан с действием не самого парацетамола, а вызывается его нестабильным метаболитом – N-ацетил-р-аминобензохиноном (NAPQI), который инактивируется глютатионом. В норме лишь небольшая фракция парацетамола конвертируется в активный метаболит, который связывается с глютатионом и затем выводится в виде меркаптуриновой кислоты. Большие дозы принятого парацетамола приводят к повышенному образованию его активного метаболита — NAPQI; когда истощаются запасы глютатиона, этот метаболит связывается с белками плазмы с образованием комплексов, вызывающих некроз печени. Своевременное применение N-ацетилцистеина в течение 24 часов после эпизода передозирования позволяет избежать тяжелых осложнений и полностью восстановить работу печени.

При анализе данных по лекарственным отравлениям в Санкт-Петербурге частота отравлений безрецептурными ненаркотическими анальгетиками за период с 1993 по 1998 гг. имела тенденцию к росту за счет значительного увеличения случаев отравлений традиционно популярными в России метамизолом и ацетилсалициловой кислотой. За указанный период число отравлений метамизолом возросло с 0,25% от числа всех лекарственных отравлений в 1993 г. до 1,56% в 1998 г. (суммарно 197 наблюдений); ацетилсалициловой кислотой — с 0,15% в 1993 г. до 0,74% в 1998 г. (суммарно 130 случаев). Частота отравлений парацетамолом осталась практически без изменений, колеблясь в пределах 0,04-0,08% в год, составив суммарно 20 случаев за 6 лет. При этом летальных исходов в результате передозирования парацетамола зарегистрировано не было.

По мнению специалистов, наиболее тяжелый прогноз наблюдается при передозировании ацетилсалициловой кислоты, т.к. современные методы лечения практически не влияют на состояние таких пациентов.

Таким образом, анализируя вопросы безопасности (нежелательных эффектов препарата в терапевтических дозах) и токсичности (результат передозирования) мультисимптомных средств для лечения простуды и гриппа, можно констатировать, что парацетамолсодержащие препараты, как в терапевтической дозе (4 г/сутки для взрослых), так и при передозировании, имеют некоторые преимущества перед НПВС. Это необходимо учитывать в повседневной работе медицинских специалистов, особенно провизоров и фармацевтов.

Статья опубликована в журнале Фармацевтический вестник