Современная терапия хронического вирусного гепатита С

К.м.н. Е.Н. Широкова, академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин

ММА имени И.М. Сеченова

Хронический гепатит С - наиболее частая причина неалкогольных поражений печени в развитых странах. Распространенность хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), составляет 3,5 миллиона человек в США и около 10 миллионов в Европе. Примерно у 50% больных хроническим гепатитом С развивается цирроз печени с последующим высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Все пациенты с хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для противовирусной терапии. Обычно терапия проводится рекомбинатным интерфероном-a. Согласно современным представлениям интерферонотерапия необходима группе больных, подверженных наибольшему риску трансформации хронического гепатита в цирроз. У них постоянно высокий уровень АЛТ, положительная РНК ВГС, по данным биопсии печени определяется фиброз и, как минимум, умеренная степень воспаления и некроза.

Для больных моложе 18 и старше 60 лет, а также для пациентов с минимально выраженными гистологическими изменениями проведение интерферонотерапии не является строго обязательным. Решение принимается в каждом случае индивидуально, с учетом пользы и возможного риска. Дискутабельно применение интерферона-a у больных с компенсированным циррозом печени, поскольку нет убедительных доказательств, что интерферонотерапия способствует продлению их жизни или позволяет отсрочить развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Пациентов с декомпенсированным циррозом следует направлять на трансплантацию печени. Интерферонотерапия лиц, злоупотребляющих алкоголем и наркоманов, должна проводиться не ранее, чем через 6 месяцев после прекращения употребления алкоголя и наркотиков. Эти больные относятся к группе риска по развитию потенциальных токсических эффектов алкоголя и медикаментов, а также имеют проблемы с соблюдением режима и схемы лечения [9].

Пока не доказана эффективность и необходимость интерферонотерапии у больных, страдающих почечной недостаточностью с внепеченочными осложнениями гепатита С (криоглобулинемией), у больных СПИДом и перенесших трансплантацию органов [5].

У пациентов с нормальным уровнем сывороточных трансаминаз интерферонотерапия не рекомендуется, так как у этих больных устойчивый ответ развивается редко, а применение интерферона может ухудшить течение заболевания [14].

В результате анализа большого числа наблюдений были определены основные пять факторов, коррелирующих с ответом на терапию интерфероном-a. Это:

• молодой возраст;
• гистологически отсутствие цирроза или минимальный фиброз;
• низкий уровень железа в печени до лечения;
• низкий уровень РНК ВГС в сыворотке;
• генотип 2 или 3 ВГС (в противоположность генотипам 1 и 4) [5].

Плохие результаты интерферонотерапии у больных с генотипом вируса 1b связывают с мутацией гена N55A. Результаты работы по исследованию зависимости вирусологического ответа у больных с генотипом 1а и 1b от дозы интерферона показали, что с повышением дозы до 10 ME можно преодолеть интерферонорезистентность у этой категории больных [7].

Следует отметить, что ни один из вышеперечисленных факторов, ни их комбинация не могут полностью предсказать ответ на лечение интерфероном. Однако они могут быть полезны для информирования пациентов о вероятности ответа.

Общепринятый стандарт терапии - интерферон-a по 3 ME трижды в неделю в течение 6 месяцев. Около половины пациентов не отвечают на лечение, а у 50-80% ответивших после прекращения курса наступает рецидив. Выделяют ранний ответ на терапию, определяемый в течение первых 3-х месяцев, ответ по окончании курса терапии и устойчивый ответ, определяемый, как нормализация уровня АЛТ, отсутствие РНК ВГС и улучшение гистологической картины печени спустя по меньшей мере 6 месяцев после окончания курса интерферонотерапии. Частичный ответ рассматривается, как улучшение, но не нормализация уровня сывороточной АЛТ. Полный ответ наступает только у 25% пациентов.

Выделяют также вирусологический ответ (определяемый как отсутствие сывороточной PНK ВГС при помощи полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой), биохимический, основанный на нормализации уровня сывороточных трансаминаз, и гистологический, основанный на улучшении гистологической картины по данным биопсии печени с использованием стандартизованных методов. Установлено, что пациенты PНK ВГС-негативные спустя 6 и более месяцев после завершения курса интерферонотерапии имеют длительную ремиссию. Отсутствие РНК ВГС в сыворотке и нормальный уровень трансаминаз через 6 месяцев после курса терапии интерфероном-a интерпретируются, как полный ответ, и могут указывать на излечение от хронической вирусной инфекции [5].

Лишь у 70-90% больных с биохимическим ответом наблюдается вирусологический ответ. Гистологическая картина печени пациентов с биохимическим ответом и виремией характеризуется уменьшением степени воспаления и некроза. Однако длительное наблюдение показало, что у большинства таких больных неизбежно наступает рецидив. Интерферонотерапия улучшает гистологическую картину (уменьшение индекса гистологической активности на 5 баллов и более по шкале Knodell) у 69% больных с положительным биохимическим ответом и у 48% с отрицательным биохимическим ответом, что обычно коррелирует с уменьшением титра РНК BГС. Возможно, интерферонотерапия уменьшает фиброгенез в печени, а значит, может предотвращать прогрессирование в цирроз [16].

При использовании строгих гистологических критериев улучшения положительная динамика после лечения отмечается у 28% больных. Уровень АЛТ (биохимический ответ) не всегда отражает гистологические изменения в печени после курса интерферонотерапии. Чувствительность и специфичность показателя для определения гистологических изменений составляют 70% и 66% соответственно. У 17% пациентов с повышенным уровнем АЛТ после курса интерферонотерапии может наступить гистологическое улучшение. Согласно менее строгим гистологическим критериям, в 62% случаев наступает улучшение гистологической картины печени, а у 51% больных с повышенным уровнем АЛТ после лечения может наступить улучшение гистологической картины [2].

Наиболее эффективные дозы интерферона и длительность терапии окончательно не определены. Метаанализ различных режимов введения интерферона выявил наилучшее соотношение эффективность/риск для схемы 3 МЕ интерферона трижды в неделю в течение 12 месяцев для пациентов, не лечившихся до того интерфероном.

В контролируемом исследовании было показано, что среди пациентов, получавших 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 12 месяцев достоверно чаще наблюдались нормализация уровня АЛТ и улучшение гистологической картины печени [12]. В другом исследовании увеличение сроков терапии с 28 до 52 недель увеличивало частоту наступления устойчивого ответа с 33% до 53,5%. Длительные курсы могут быть особенно полезны больным с высоким уровнем виремии. Однако 38% больных резистентны к продолжительной интерферонотерапии. Интересно, что максимальный эффект интерферона снижается через 24 часа после введения 3 MЕ. Это может давать вирусу шанс для быстрой репликации и мутации, а следовательно, может привести к развитию устойчивости к интерферонотерапии [7].

У больных с биохимическим ответом после 6-месячного курса интерферонотерапии, но с рецидивом в дальнейшем, удлинение курса до 12 месяцев приводит к биохимическому ответу по окончании терапии в 75-85% случаев, а к устойчивому ответу - в 30-40% случаев [5].

Устойчивый биохимический ответ после 12-месячного курса интерферонотерапии в стандартном режиме наблюдается у 41% больных, в то время как после 6-месячного курса - у 16,5%. Устойчивый биохимический ответ не тождественен вирусологическому. Только 61% пациентов с нормальным уровнем АЛТ после курса лечения были РНК-отрицательны. И лишь у 78% с устойчивым биохимическим ответом отмечается длительный вирусологический ответ [10]. 6-месячный курс терапии интерфероном-a дает устойчивый вирусологический ответ у 8-12% с хроническим гепатитом С. Увеличение длительности терапии приводит к устойчивому вирусологическому ответу в 16-24%. У трети пациентов отмечен поздний (после 3-х месяцев) ответ на интерферонотерапию [10].

Для того чтобы оценить, увеличивают ли большие дозы интерферона вероятность или продолжительность ответа, исследовали различные дозы интерферонаa-2b (3, 5 и 10 MЕ), вводимые 3 раза в неделю. Начальный ответ на интерферонотерапию не увеличивался при повышении дозы препарата. Пациенты, не ответившие на 3 ME 3 раза в неделю в течение 12 недель, не отвечали на терапию в прежней дозе. В то же время известно, что определенная часть не ответивших на терапию с использованием 3 или 5 МЕ может ответить на большую дозу препарата. Хотя устойчивый ответ возрастает при увеличении дозы свыше 3 ME 3 раза в неделю, в этом случае возникают серьезные побочные эффекты [8].

Наряду с рекомбинатным изучались другие типы интерферона: интерферон-консенсус, лимфобластный интерферон, интерферонa-n3 (натуральный a-интерферон). Было показано, что ни один из них практически не имеет преимуществ [5].

В последнее время активно изучают возможность применения нового длительно действующего интерферонаa, синтезированного путем ковалентной модификации молекулы интерферона полиэтиленгликолем (неджиляции). Эти неджилированные интерфероны могут применяться один раз в неделю, имеют меньше побочных эффектов и, возможно, большую эффективность [5].

На протяжении курса интерферонотерапии с 2-4 недельными интервалами должны определяться уровень АЛТ и клинический анализ крови. Для оценки ответа на терапию через 3 месяца необходимо исследовать уровень АЛТ и определить РНК ВГС. Если через 3 месяца все еще определяется РНК ВГС и остаются повышенными уровни трансаминаз, в большинстве случаев рекомендуется прекратить лечение, так как вероятность позднего ответа мала.

В то же время правило трех месяцев отражает лишь общие закономерности. Ретроспективный анализ большого мультицентрового исследования показал, что у 15% больных с устойчивым ответом после 6-месячного курса терапии через 3 месяца от начала лечения оставались виремия и повышенный уровень сывороточных трансаминаз [6]. Таким образом, для решения вопроса о раннем окончании терапии оправдано ожидание в течение 4-6 месяцев. Уровень трансаминаз и РНК ВГС определяют по завершении курса терапии и через б месяцев после окончания лечения для установления характера ответа.

У большинства больных в начале курса терапии развиваются гриппоподобные симптомы, интенсивность которых ослабевает по мере продолжения терапии. К более поздним побочным эффектам относят слабость, алопецию, угнетение костномозгового кроветворения, нейропсихиатрические расстройства. У 10-40% больных требуется уменьшение дозы интерферона в связи с развитием побочных эффектов, а у 5-10% пациентов лечение приходится прекратить. Тяжелые побочные эффекты развиваются менее чем у 2% больных: аутоиммунные заболевания, депрессии с суицидальными попытками, острая сердечная и почечная недостаточность, ретинопатия, интерстициальный фиброз, нарушения слуха, эпилептические припадки и сепсис. Серьезной проблемой является парадоксальное ухудшение состояния печени на фоне терапии интерфероном-a. Если уровень трансаминаз на фоне лечения в два раза превосходит исходные показатели, лечение необходимо прекратить [9].

Относительно небольшое число больных с устойчивым ответом на интерферонотерапию привело к поиску новых средств терапевтического воздействия. Использование кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов, интерферонаg, интерлейкина-12, урсодезоксихолевой кислоты и ацикловира дало минимальные или не дало никаких результатов. Обнадеживающие результаты получены лишь при применении рибавирина [5].

Рибавирин (Рибамидил, Ребетол, Виразол, Tribavirin, Viramid, Viratek, Viratel, Virazide, Virazole, Virustaz) - циклический нуклеоизид, аналог гуанозина, с широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов. У больных хроническим гепатитом С рибавирин временно снижает уровень АЛТ, улучшает гистологическую картину печени, однако препарат не влияет на уровень виремии [3]. Механизм положительного действия рибавирина в отношении клинико-гистологической картины без уменьшения уровня виремии не совсем понятен. Возможно, имеет значение влияние рибавирина на воспалительные цитокины и апоптоз. Преимуществами рибавирина являются возможность перорального приема препарата и небольшое число побочных проявлений (умеренные дискомфорт в животе и гемолитическая анемия, гиперурикемия, тератогенный эффект).

Пилотные исследования показали, что комбинированная терапия усиливает антивирусный эффект, особенно в тех случаях, когда не удается достичь устойчивого ответа при применении одного интерферона. Рибавирин назначается в дозе 1000-1200 мг/сут в два приема. Доза интерферона составляет 3 ME 3 раза в неделю. Продолжительность курса - 24 недели. У 40% больных отмечается исчезновение HCV РНК, уменьшаются уровень АЛТ и воспалительная активность по данным биопсии печени.

Сравнительный анализ монотерапии интерфероном, рибавирином и комбинацией препаратов показал, что использование только рибавирина дает лишь временный эффект, в то время как комбинированная терапия повышает уровень устойчивого полного ответа, сравнимого только с интерферонотерапией. Курс комбинированной терапии в течение 6 месяцев приводит у 78% больных к нормализации уровня трансаминаз, сохраняющейся на протяжении 5 месяцев после окончания курса. При применении интерферона такой ответ зафиксирован только у 33% пациентов и ни в одном случае не наблюдался при монотерапии рибавирином.

Серьезную проблему представляет рецидив инфекции вируса гепатита С после трансплантации печени. Это часто приводит к отторжению трансплантата, печеночной недостаточности и необходимости повторной трансплантации. Результаты монотерапии интерфероном в этих случаях оказались неудовлетворительными. Пилотное исследование комбинированной (интерферон 3 МЕ 3 раза в неделю плюс рибавирин 1200 мг/сут) шестимесячной терапии у больных с рецидивом гепатита С после трансплантации продемонстрировало обнадеживающие результаты. Нормализация уровня АЛТ наступила у 100% больных. У 48% по окончании курса терапии не определялась РНК ВГС методом цепной полимеразной реакции, в остальных случаях уровень виремии значительно снизился. У всех больных отмечено улучшение гистологической картины печени. У подавляющего большинства пациентов нормальный уровень АЛТ сохранялся во время шестимесячной поддерживающей терапии рибавирином. Ни у одного из больных не наступило отторжения трансплантата [1].

Разработка эффективной терапии хронического вирусного гепатита С остается крайне важной задачей, тем более, что создание вакцины против ВГС перспектива весьма отдаленная.

Литература:

1. Bizollon Г., Palazo U., Ducere С. et al. Pilot study of the combination of inlerferon alfa and ribavirin as therapy ofrccuiTcnl hepatitis C alter liver transplantation. Hepatology. 1997, vol.26. N.2. p.500-504.

2. Bonis P.A.I.., loannidis J.P.A., Cappelleri J.C. et al. Correlation of biochemical response to interferon alfa with histological improvement in hepatitis C: a meta-analysis of diagnostic test characteristics. Hepatology, 1997, vol.26. N.4, p.1035-1044.

3. Bodenheimer H.C.. Lindsay K.L., Davis G.L. et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology, 1997. vol.26. N.2, P.473-477.

4. Farell G.C.. Bacon B.R., Goldn R.D. el al. Lymphoblasloid interferon alfa-nl improves the long-term response to a 6-month course of treatment in chronic hepatitis C compared with recombinant interferon alfa-2b: results of an international randomized controlled trial.Hepatology, 1998.

5. Hoofnagle .1.11. 1 herapy of viral hepatitis. Digestion. 1998. vol.59. N.5. p.563-578.

6. Keeffe E., Smith C.. Lyche K.. C1FN Study Groop: Predictive values of the timing ofALJ I and HCV RNA reponses in defining patients who will have a virologic-sustained response after six months of interferon therapy (abstract). Gastroenterology, 1998: 114:A1271.

7. Lam N.P.. Neumann A.U., Gretch D.R. et al. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype I virus with interferon alfa. Hepatology. 1997. vol.26, N.I, p.226-231.

8. Lindsay K.L., Davis G.L., Schiff L.R. et al. Response to higher doses of interferon alfa-2b in patients with chronic hepatitis C: a randomized multicenter trial. Hepatology, 1996.

9. Management of hepatitis C. Suppi to Hepatology, Vol.26, N.3. Suppl.l.

10. Manesis E.K.. Papaioannou C.,ｻGioustozi A. et al. Biochemical and virological outcome of patients with chronic hepatitis treated with interferon alfa-2b for 6 or 12 months: a 4-year follow-up of 211 patients. Hepatology. 1997. vol.26. N.3, p.734-739.

11. Pardo M., Castillo I., Oliva H. et al. A pilot study of recombinant interleukin-2 for the treatment of chronic hepatitis C. Hepatology, 1997.

12. Poynard Т.. Leroy V.. Cohard M et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology, 1996.

13. Rossini A., Ravaggi A.. Biasi L et al. Virological response to interferon treatment in hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels and chronic hepatitis.Hepatology. 1997. vol.26. N.4. p.1012-1017.

14. Sangiovanni A.. Morales R.. Spinzi et al. Interferon alfa treatment of HCV RNA carriers with persistently normal transaminase levels: a pilot randomised controlled study. Hepatology. 1998. vol.27, p. 853-856.

15. Sherman K.E., Sjogren M., Creager R. et al. Combination therapy with thymosin 1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis C infection: a randomized, placebo-controlled double-blind trial. Hepatology, 1998.

16. Shiftman M.L.. Hofmann C.M.. Thompson L.B. et al. Relationship between biochemical, virological. and histological response during interferon treatment of chronic hepatitis C. Hepatology. 1997, vol.26. N.3. p.780-785.

17. Simon D.M.. Gordon S.C., Kaplan M.M. et al. Treatment of chronic hepatitis С with interferon alfa-n3: a multicentcr, randomized, open-label trial. Hepatology, 1997.

18. Tong M.J.. Rcddy K.R., Lee W.M. et al. Treatment of chronic hepatitis С with consensus interferon: a multicenter. randomized, controlled trial. Hepatology, 1997. vol.26, N.3. p.747-754.

19. Zarski .I.E.. Maynard-Muet M., Chousterman S. et al. Tenoxicam, a non-steroid anti-inAaniiTiatori drug. is unable to increase the response rate in patients with chronic hepatitis C treated b/ alfa interferon. Hepatology. 1998.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.