Гипнотики: достижения современной психофармакологии

Алла Сергеевна АВЕДИСОВА

ГНЦ ССП им. В.П. Сербского

Под термином “расстройства сна” (инсомния) принято понимать нарушение количества, качества или времени сна, что может привести к сонливости в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти, состояниям тревожности, т.е. к ухудшению дневного психофизиологического функционирования и, соответственно, к ухудшению качества жизни.

Чрезвычайная значимость для человека “беспроблемного сна”, а также отчетливая терапевтическая эффективность гипнотиков объясняет частое применение этих препаратов в настоящее время.

Гипнотики показаны как при кратковременной инсомнии (1–3 недели), так и при хронической (более 3 недель), которая наблюдается не только как первичное расстройство (например, в пожилом возрасте), но чаще включена в структуру психической или соматической патологии.

В настоящее время уже можно констатировать появление на фармрынке трех поколений гипнотиков.

К препаратам первого поколения относятся барбитураты, антигистаминные средства и др. Гипнотики второго поколения представлены широким спектром производных бензодиазепина – нитразепам, флунитразепам, мидазолам, флуразепам, триазолам, эстазолам, темазепам. Третье поколение (небензодиазепиновые гипнотики) включает сравнительно новые препараты – производное циклопирролона (зопиклон) и производное имидазопиридина (золпидем). К современным гипнотикам, существующим в настоящее время на фармрынке, относятся препараты имован, ивадал и релаксон.

Основные различия представленных поколений проявляются при анализе нейрохимического механизма их действия, фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, количественных и качественных параметров оценки их эффекта, переносимости и безопасности.

Гипнотики трех поколений отличаются различной степенью селективности нейрохимического действия к различным составляющим ГАМК-бензодиазепиново-хлорного комплекса. Причем нарастание избирательности действия соответствует увеличению их безопасности и переносимости. Наименьшей селективностью характеризуются препараты первого поколения. Большей избирательностью характеризуются производные бензодиазепина. Последнее поколение гипнотиков отличается наибольшей степенью селективности. Их биологическим “субстратом” действия являются подтипы w1 и w2 бензодиазепинового рецептора, которые в соответствии с современными представлениями непосредственно связаны с появлением “чистого” гипнотического эффекта.

Фармакокинетические различия гипнотиков трех поколений определяются такими основными характеристиками, как скорость всасывания, период полувыведения, наличие активных метаболитов, вид метаболизма и др. Общим положением в этом отношении, приближающим гипнотик к идеальному, является необходимость повышения всасывания (быстрота наступления сна), ограничение терапевтического действия длительностью “нормального” сна (короткий период полувыведения), отсутствие активных метаболитов (предсказуемость действия), более простой вид метаболизма (конъюгация) и др. Высокой скоростью всасывания отличается ряд препаратов как второго, так и третьего поколения — золпидем, зопиклон, флунитразепам. Однако только гипнотики третьего поколения рекомендуют принимать даже лежа в постели. Кумуляция гипнотика и последующая его способность вызывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода полувыведения и общим метаболическим клиренсом. Очевидно, что на показатель полувыведения препарата влияет присутствие активных метаболитов и скорость их элиминации. Если период полувыведения препарата и его активных метаболитов короткий, наблюдается минимальная кумуляция препарата, что значительно уменьшает возможность возникновения дневной сонливости и снижения работоспособности. Период полувыведения препаратов у третьего поколения наиболее короткий (например, Т1/2 зопиклона 5 час.), тогда как большинство бензодиазепиновых снотворных характеризуется длительным периодом полувыведения (например, у флуразепама — 80 час.).

Различия гипнотиков трех поколений по качественным параметрам оценки их действия заключаются в степени нормализации качества сна (в т.ч. архитектоники и субъективной оценки сна), качества пробуждений (отсутствие эффекта “последействия”, нормализация психофизиологических параметров, субъективной оценки пробуждения), индивидуального ритма сон—бодрствование. Следует подчеркнуть, что именно качество сна, а не его количественные показатели (длительность или частота пробуждений), имеет первостепенное влияние на “самочувствие следующего дня”, нормальное дневное функционирование больных, отсутствие у них дискомфорта, т.е. включает тот круг проблем, на которых сфокусирована концепция качества жизни. По сравнению с барбитуратами и бензодиазепинами применение гипнотиков третьего поколения в меньшей степени сопровождается нарушением дневного функционирования, функций памяти и внимания, скорости психомоторных реакций, бдительности, так называемыми явлениями последействия.

Одним из качественных показателей оценки действия гипнотика является его влияние на архитектонику сна. Современные гипнотики также имеют преимущество по этому показателю. В отличие от барбитуратов и бензодиазепинов применение гипнотиков третьего поколения сопровождается восстановлением физиологической структуры здорового сна.

Существенные отличия гипнотиков трех поколений выявляются при оценке их переносимости и безопасности. Наибольшие сложности возникают при применении барбитуратов – выраженная седация, нарушения координации, увеличение массы тела, кожные высыпания, подавление дыхательных функций, влияние на пульс, АД, температуру тела, летальность в мегадозах и др. Существенно лучше переносимыми и более безопасными являются гипнотики второго поколения (бензодиазепины). Их применение ограничено выраженной дыхательной недостаточностью, апноэ во сне, аллергическими реакциями, беременностью и периодом лактации, сочетанием с алкоголем, а немногочисленные побочные эффекты в основном связаны с чрезмерной седацией и миорелаксацией в дневное время. Третье поколение гипнотиков практически не имеет противопоказаний (за исключением беременности и периода лактации, аллергических реакций), а побочные эффекты в основном являются дозозависимыми.

Несколько особняком стоит проблема длительного применения гипнотиков и связанные с ней проблемы злоупотребления, зависимости и rebound-инсомнии. Концептуальные разногласия в наличии специфических критериев лекарственной зависимости, сложности в дифференциальной диагностике синдрома отмены, rebound-феноменов и обострения инсомнии, а также трудности в проведении длительных контролируемых исследований приводят к большому разбросу данных о распространенности привыкания к гипнотикам. Кроме того, часто просто невозможно разграничить явления зависимости и трудности, возникающие при отмене эффективного препарата, контролирующего инсомнию (по аналогии с антигипертоническими средствами у больных с повышенным давлением). В последние годы появились исследования, в которых поднимаются вопросы степени риска развития злоупотребления и зависимости при длительном применении гипнотиков. При этом обращается внимание на то, что настоящее привыкание к этим препаратам возникает редко, а злоупотребление ими обычно ограничено пациентами с расстройствами личности и/или злоупотребляющими другими психоактивными средствами. Иными словами, поведение “истинно зависящего” сильно отличается от поведения обычного человека, принимающего гипнотики. Последний использует лекарственный препарат в тех дозах и в то время, которое рекомендуется врачом, и предпочитает скорее уменьшить дозировку и сократить время лечения, чем наращивать дозы и продлевать прием препарата. Таким образом, при рассмотрении проблемы зависимости акцент перемещается с используемого препарата (гипнотика) на больного, принимающего его. При этом подчеркивается, что для пожилых людей наибольшей проблемой, вызывающей опасения, является не предполагаемая зависимость, а возможная отмена снотворного или отсутствие соответствующего препарата в аптеках.

Общим требованием при назначении гипнотиков является тщательность отбора пациентов. Осторожность в этом случае следует проявлять при некоторых особенностях клинико-психопатологического состояния (панические расстройства), возраста (пубертат), личности (пассивно-зависимые черты), а также при склонности к возникновению иных зависимостей (алкоголизм, злоупотребление психоактивными веществами). Рекомендуется при возможности поддерживать низкие или средние дозировки препарата или использовать различные “флюктуирующие” дозы, а также проводить дробные короткие курсы терапии с так называемыми лекарственными каникулами. При соблюдении общих рекомендаций ВОЗ об ограничении длительности использования гипнотиков 4—6 неделями необходимо знать правила его отмены при хроническом применении. Отмена препарата в этом случае должна проводиться в течение 1—2 месяцев. Разумный темп снижения дозы препарата, который следует соблюдать, равен приблизительно 25% дозы препарата за четверть периода его отмены (например, если период отмены составляет 4 недели, то понижение дозы следует проводить с темпом 25% в неделю). При проведении отмены эффективного препарата необходимо одновременное присоединение других терапевтических стратегий (плацебо, правила гигиены сна, психотерапевтические методики – методики релаксации, биологической обратной связи, стимулирования контроля, ограничения сна, когнитивной психотерапии и др.), а также нужно учитывать потенциальную опасность развития других альтернативных стратегий “совладания” с инсомнией (алкоголизация, злоупотребление психоактивными веществами и т.п.).

Таким образом, современное состояние фармрынка гипнотиков позволяет при их выборе отдавать преимущество наиболее новым препаратам (третьего поколения), синтезируемым в соответствии с последними достижениями молекулярной биологии и фармакологии и имеющими ряд существенных преимуществ перед более “старыми” лекарственными средствами.

Статья опубликована в журнале Фармацевтический вестник