Нейропротективная терапия ишемического инсульта

Евгений Иванович Гусев

Академик РАМН, профессор, зав. каф. неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, председатель Российского общества неврологов

Вероника Игоревна Скворцова

Профессор, зав. каф. фундаментальной и клинической неврологии РГМУ, генеральный секретарь Российского общества неврологов.

Проблема своевременной патогенетической терапии ишемического инсульта является важнейшей в клинической неврологии в связи с его широкой распространенностью, высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией перенесших инсульт пациентов.

Благодаря исследованиям последних двух десятилетий коренным образом изменились подходы к терапии ишемического инсульта. Появились представления о предуготовленности вещества мозга к формированию очагового повреждения, отсроченности необратимых изменений от момента острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и появления первых симптомов заболевания, что определило отношение к инсульту как к неотложному состоянию, требующему быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи, желательно в течение первых 2–3 ч с момента его развития.

Динамика механизмов, запускаемых острой ишемией мозга

Анализ динамики развертывания молекулярных и биохимических механизмов, запускаемых острой фокальной ишемией мозга, установил четкую временную последовательность их “включения”. В течение первых 3 ч с момента ОНМК максимально представлен энергетический дефицит в ишемизированной ткани; через 3–6 ч – глутаматная “эксайтотоксичность”, нарушения кальциевого гомеостаза и лактат_ацидоз, угасающие к концу первых суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться на2–3_м часу, достигают максимума через 12–36 ч (оксидантный стресс и локальное воспаление) и на 2–3_и сутки (апоптоз), но сохраняются длительно (в течение нескольких месяцев), способствуя в постинсультном периоде прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (энцефалопатии).

Установлено, что степень повреждающего действия ишемии определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. Область мозга с наиболее выраженной олигемией (менее 10–15 мл) становится необратимо поврежденной очень быстро, в течение 6–8 мин с момента развития ишемии (“сердцевина”, или “ядерная” зона ишемии).

В течение нескольких часов центральный “точечный” инфаркт окружен ишемизированной, но живой тканью – зоной “ишемической полутени”, или пенумбры, в которой в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют лишь функциональные, но не структурные изменения. Область “ишемической полутени” может быть спасена восстановлением адекватной перфузии ткани мозга и применением нейропротективных средств. Именно пенумбра является главной мишенью терапии инсульта в первые часы и дни заболевания.

Длительность существования пенумбры индивидуальна у каждого больного и определяет границы временн*ого периода, внутри которого с наибольшей эффективностью могут проводиться лечебные мероприятия (так называемое терапевтическое окно). Формирование большей части инфаркта заканчивается через 3–6 ч с момента появления первых симптомов инсульта. “Доформирование” очага в среднем продолжается 2–3 дня, но в некоторых случаях продлевается до 7 дней, что определяется не только компенсаторными возможностями сосудистого русла, но и доинсультным состоянием метаболизма мозга и реактивностью единой нейро_иммунноэндокринной системы. Доказательства отсроченности необратимых повреждений мозга от момента ОНМК и появления первых симптомов заболевания укоренили мнение, что терапия ишемического инсульта должна быть начата как можно раньше – желательно в первые 3 ч заболевания – и должна быть наиболее интенсивной и патогенетически направленной в течение первых 3–5 дней (острейший период инсульта).

Ранняя госпитализация больных с инсультом является одним из основополагающих факторов, определяющих успех лечения. Наиболее эффективное проведение интенсивной терапии инсульта обеспечивается в специализированных палатах или блоках интенсивной терапии для больных с ОНМК в рамках сосудистых неврологических отделений или отделений нейрореанимации, что подтверждено многочисленными мультицентровыми исследованиями.

Патогенетическая терапия

Весь комплекс лечебных мероприятий ишемического инсульта можно условно разделить на два блока: так называемая базисная терапия, направленная на поддержание всех жизненно важных функций организма, и патогенетическая терапия, направленная на восстановление нарушенного кровотока, прерывание быстрых механизмов глутаматной эксайтотоксичности и подавление явлений отсроченного локального воспаления. В блоке патогенетической терапии выделяют первичную и вторичную нейропротекцию.

Первичная нейропротекция

По результатам экспериментальных работ, проведенных на моделях острой фокальной ишемии, основным направлением первичной нейропротекции является прерывание быстрых механизмов глутамат_кальциевого каскада с целью коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем и активации естественных тормозных процессов.

Этот вид нейропротекции должен быть начат с первых минут ишемии и продолжаться на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. Антагонисты NMDA-рецепторов были первыми нейропротективными препаратами, которые в экспериментальных условиях значительно (на 40–70%) ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения живой зоны “ишемической полутени”. Блокада рецепторов может осуществляться конкурентными и неконкурентными антагонистами. Единственными безопасными и, по результатам 2_й фазы испытаний, эффективными неконкурентными антагонистами NMDA_рецепторов на сегодняшний день являются препараты магния, регулирующие кальциевый ток через вольтаж-чувствительные и агонист-зависимые каналы. Испытания магнезии при остром инсульте показали ее безопасность, отсутствие значимых побочных эффектов, снижение 30_дневной летальности на 10% (30% против 40% в контроле) и ранней летальности на 5,7%. Следует отметить важность появления перорального препарата магния – магнеВ6, содержащего наряду с лактатом магния пиридоксина хлоргидрат, улучшающий всасывание магния из желудочно-кишечного тракта и фиксацию его внутри клетки.

Естественным активатором тормозных нейротрансмиттерных систем является препарат глицин, разработанный в МНПК “Биотики” и содержащий в качестве активного вещества аминокислоту глицин. Наряду с нейротрансмиттерным глицин также обладает общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии. Сублингвальное применение глицина в первые дни инсульта в дозе 20 мг/кг массы тела (в среднем 1–2 г/сут) полностью безопасно и позволяет обеспечить противоишемическую защиту мозга у больных с различной локализацией сосудистого поражения и разной тяжестью состояния. Применение глицина положительно влияет на клинический исход заболевания, снижая показатель 30_дневной летальности, ускоряет регресс расстройств сознания и других общемозговых симптомов, признаков отека мозга, очагового дефекта, улучшает восстановление нарушенных неврологических функций.

Вторичная нейропротекция

С учетом современных представлений о возможности выживания ткани мозга в зоне пенумбры в течение как минимум 48–72 ч после нарушения мозгового кровообращения особое значение приобретает разработка новых эффективных методов вторичной нейропротекции, направленных на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (отдаленных последствий ишемии): избыточного синтеза оксида азота и оксидантного стресса; активации микроглии и связанных с нею дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера; трофической дисфункции и апоптоза. Эти процессы способствуют прогрессированию атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (энцефалопатии) на протяжении многих месяцев после перенесенного инсульта.

Вторичная нейропротекция может быть начата относительно поздно – через 6–12 ч после сосудистого инцидента – и должна быть наиболее интенсивной на протяжении первых 7 сут заболевания. Важно отметить не только ее терапевтическую, но и профилактическую значимость. Коррекция отдаленных последствий ишемии приводит к замедлению развития церебрального атеросклероза и энцефалопатии в постинсультном периоде. Основными направлениями вторичной нейропротекции являются: антиоксидантная терапия, торможение местной воспалительной реакции (антагонисты провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии), улучшение трофического обеспечения мозга (нейротрофины), нейроиммуномодуляция (нейропептиды), регуляция рецепторных структур (ганглиозиды).

Антиоксидантная терапия

Еще в 80_е годы было установлено, что в самом раннем периоде острой фокальной ишемии мозга целесообразно использование “ловушек” свободных радикалов и препаратов, разрушающих перекиси (с сульфидными и тиоловыми группами): унитиола, тиосульфата натрия и др. Вслед за этим показано назначение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглетный кислород. За последние десятилетия стало традиционным включение унитиола и токоферола (витамина Е), в том числе в комбинированных формах (аевит), в комплекс интенсивной терапии ишемического инсульта. В проведенных экспериментальных и клинических исследованиях высокую эффективность показали отечественные препараты: эмоксипин, мексидол.

Эмоксипин – производное тригидроксипиридина, структурный аналог витамина В6. Основными эффектами эмоксипина являются торможение перекисного окисления липидов и активация антиоксидантной системы, изменение активности мембран-связанных ферментов, модификация метаболической, рецепторной и транспортной функций клеточных мембран.

Препарат безопасен и хорошо переносится больными. При его применении внутривенно (капельно по 15 мл 1% раствора в течение 10 дней, а затем внутримышечно по 5 мл 1% раствора в течение 14 дней) показано его благоприятное действие на регресс неврологических нарушений и нормализацию паттерна ЭЭГ.

Отечественным антиоксидантом нового поколения является мексидол – соль эмоксипина и янтарной кислоты. Препарат тормозит перекисное окисление липидов и свободнорадикальные процессы, увеличивает концентрацию восстановленной формы глутатиона, активирует эндогенную антиоксидантную систему супероксиддисмутазы и церулоплазмин, предупреждает снижение активности глутатион_зависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы), в результате чего достоверно уменьшается выраженность процессов оксидантного стресса. Доклинические испытания продемонстрировали безопасность мексидола при применении его в суточной дозе до 100 мг/кг и эффективность препарата при разных вариантах церебральной гипоксии, в том числе циркуляторной гипоксии (ишемии).

Улучшение трофического обеспечения

Огромную значимость в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга имеет недостаточность трофического обеспечения. Уровень трофического обеспечения определяет альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты, влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Естественной защитной реакцией мозга в первые минуты ишемии является синтез трофических факторов и рецепторов к ним. При быстрой и активной экспрессии генов, кодирующих нейротрофины (факторы роста), ишемия мозга может длительно не приводить к инфарктным изменениям. В случае же формирования ишемического повреждения высокий уровень трофических факторов обеспечивает регресс неврологического дефицита даже при сохранении морфологического дефекта, его вызвавшего. Таким образом, важной стратегией вторичной нейропротекции является разработка и внедрение препаратов с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами. Факторы роста, представляющие собой эндогенные полипептиды, являются идеальными претендентами для лечения инсульта, так как обладают нейропротективными, репаративными и пролиферативными свойствами.

Однако значительные размеры полипептидной молекулы нейротрофина не позволяют ему проникать через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает возможности его терапевтического применения. Большое внимание уделяется изучению свойств низкомолекулярных нейропептидов. Эти соединения свободно проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают многостороннее действие на ЦНС и характеризуются высокой эффективностью и выраженной направленностью действия при условии их очень малой концентрации в организме.

В последние годы большое внимание было уделено изучению свойств нейропептидов, структурно связанных с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Было показано, что АКТГ-подобные пептиды влияют на текучесть синаптических мембран, модулируют рецепторные функции, влияя на процессы фосфорилирования белков, тормозят активацию микроглии и избыточный синтез нейротоксичных цитокинов и лигандов к NMDA-рецепторам, обладают самостоятельным нейротрофическим эффектом.

В НИИ молекулярной генетики РАН был создан синтетический аналог фрагмента АКТГ(4–10) – препарат семакс, представляющий собой гептапептид (Met_Glu_His_Phe_Pro_Gly_Pro), лишенный гормональной активности. Семакс является эндогенным регулятором функций ЦНС и обладает нейромодуляторной и нейротрофической активностью, а также ярко выраженным ноотропным эффектом. Проведенные клинико-иммунобиохимические исследования подтвердили сильное нейропротективное действие семакса, основными компонентами которого являются иммуномодуляция, торможение глиальных реакций воспаления, улучшение трофического обеспечения мозга, торможение синтеза оксида азота и других реакций оксидантного стресса. Препарат безопасен, хорошо переносим больными, не обладает токсичностью и значимыми побочными эффектами. Интраназальное введение семакса наиболее эффективно в остром периоде каротидного ишемического инсульта, хотя положительные эффекты препарата проявляются и при вертебрально-базилярной локализации сосудистого поражения. При применении в суточной дозе 12–18 мг препарат снижает 30-дневную летальность и улучшает клинический исход инсульта и степень функционального восстановления, особенно в случаях раннего начала терапии, в первые 6 ч заболевания. Положительное клиническое действие семакса коррелирует с его нормализующим влиянием на функциональную активность мозга.

Одним из наиболее известных препаратов нейротрофического ряда является церебролизин, представляющий белковый гидролизат вытяжки из головного мозга млекопитающих, активное действие которого обусловлено фракцией низкомолекулярных пептидов. Основными механизмами действия активной пептидной фракции церебролизина являются регуляция энергетического метаболизма мозга, собственное нейротрофическое влияние и модуляция активности эндогенных факторов роста, взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов. Установлены антиоксидантные свойства препарата, обусловленные торможением процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов, а также положительным влиянием на гомеостаз микроэлементов (магния, калия, селена, марганца, ванадия), обладающих антиоксидантными свойствами.

Проведенные клинико-нейрофизиологические исследования подтвердили безопасность церебролизина, продемонстрировали благоприятное влияние препарата в суточной дозе 10–30 мл на течение острого периода каротидного ишемического инсульта при разной тяжести заболевания. Более значимо церебролизин улучшал восстановительные процессы, ускорял регресс очаговых неврологических симптомов у больных с исходным состоянием средней тяжести. Сравнительное изучение эффективности разных доз препарата показало, что при отсутствии в клинике возможностей нейрофизиологического контроля оптимальной суточной дозой у больных с состоянием средней тяжести является доза 10 мл, у тяжелобольных – 20 мл внутривенно капельно на протяжении 7–10 дней заболевания (возможно дальнейшее продолжение курса в виде внутримышечных инъекций по 5 мл до 21 сут заболевания).

Репаративная терапия

Начиная с первых дней заболевания, после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга, все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов.

Вторичные нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами (нейропептиды), оказывают и регенераторно-репаративное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций. Наряду с ними к средствам репаративной терапии относятся производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – ноотропы, особенно при наличии очагового неврологического дефекта. Одним из них является препарат ноотропил (пирацетам), обладающий многокомпонентным действием: вазоактивным и антиагрегантным; быстрым метаболическим, связанным с активацией энергетического метаболизма и окислительно_восстановительных процессов; отсроченным метаболическим, повышающим пластичность церебральной ткани за счет увеличения плотности рецепторов к нейротрансмиттерам. Особенно эффективны ноотропные препараты при ограниченных корковых очагах ишемии, клинически проявляющихся расстройствами высших психических функций, прежде всего речевых, а также двигательным дефицитом. Изучение дозозависимой эффективности ноотропила показало, что его оптимальными дозами в первые 10–15 дней ишемического инсульта являются 6–12 г/сут при внутривенном введении. Для достижения максимального клинического эффекта рекомендуется длительное применение препарата с переходом на пероральный прием в суточной дозе 4,8 г с 15-го дня заболевания на протяжении 1–1,5 мес, учитывая отсроченное нейротрансмиттерное действие ноотропила.

Отечественный препарат пикамилон (никотиноил ГАМК) представляет собой натриевую соль N-никотиноилГАМК. В отличие от пирацетама пикамилон содержит в своей структуре линейную молекулу ГАМК. От исходных соединений пикамилон отличается своей фармакодинамикой: быстрее, чем никотинат, всасывается в кровь из места введения; лучше, чем ГАМК, проникает через гематоэнцефалический барьер; в большем количестве накапливается в головном мозге. Пикамилон практически не подвергается метаболизации. Основной эффект препарата – его действие на энергетический метаболизм мозга. Препарат стимулирует окислительно-восстановительные процессы, повышает потребление нервной тканью кислорода и глюкозы, после ишемии способствует восстановлению процессов утилизации энергетических субстратов, предотвращает нарастание концентрации молочной кислоты в ткани мозга. По сравнению с другими производными ГАМК и никотиновой кислотой пикамилон оказывает более сильное и длительное влияние на мозговой кровоток. Препарат снижает тонус мозговых сосудов во всех артериальных бассейнах, вызывает расширение пиальных артериол, что связано с его воздействием на центральные ГАМК_ергические процессы вазомоторной регуляции.

Применение пикамилона в первые часы и дни после развития инсульта целесообразно при полушарной локализации ишемии и средней тяжести состояния больных, в случаях преобладания в клинической картине очаговых симптомов. Особенно благоприятно действует препарат на течение инсульта и его исход при ограниченных корковых очагах ишемии. Использование пикамилона при тяжелых ишемических инсультах неэффективно. Назначение больным с ишемическим инсультом таблетированной формы пикамилона в суточной дозе 400 мг со 2–3_й недели заболевания улучшает общее состояние и ускоряет регресс очаговых неврологических нарушений, особенно при “малых” инсультах и инсультах средней тяжести. Однако даже при инсультах средней тяжести препарат можно назначать не всем больным. При наличии выраженных гиперкоагуляционного и гиперагрегационного синдромов пикамилон ухудшает прогноз заболевания, способствует замедлению регресса очагового дефекта (р < 0,05). Подобное действие пикамилона может быть связано с развитием синдрома “обкрадывания” в периинфарктной зоне за счет стойкого вазодилатирующего и кратковременного гиперкоагуляционного влияния компонента никотиновой кислоты. Строгими противопоказаниями к назначению пикамилона являются острые и хронические заболевания почек; наличие ишемических изменений на ЭКГ и указаний в анамнезе на перенесенный в последние несколько месяцев инфаркт миокарда – из-за опасности провокации острой сердечной недостаточности.

Глиатилин (a-глицерилфосфорилхолин) – соединение, содержащее 40% холина и превращающееся в организме в метаболически активную форму фосфорил-холин, способный проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать биосинтез ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов.

Глиатилин предотвращает развитие деменции, облегчает процессы обучения и запоминания за счет увеличения синтеза и высвобождения ацетилхолина в мозговых структурах. Другим механизмом действия глиатилина является анаболический эффект, проявляющийся стимуляцией мембранного и глицеролипидного синтеза вследствие образования предшественников фосфолипидов мембран из продуктов его метаболического распада. Глиатилин активирует холинергическую нейротрансмиссию, повышая пластичность ткани мозга, оказывает мембраностабилизирующее и антиоксидантное действие.

Пилотные клинические исследования глиатилина в остром периоде тяжелого ишемического инсульта (внутривенные введения в дозе 1 г 3–4 раза в сутки в течение 5 дней) выявили “пробуждающий” эффект препарата. Отмечено также благоприятное влияние глиатилина на психическую деятельность больных, память, восстановление речевых функций. В целом препарат хорошо переносится. Среди побочных его эффектов зарегистрирована только кратковременная тошнота.

Отечественный препарат аплегин (карнитина хлорид) оказывает комплексное влияние на метаболизм и кровоснабжение мозга. Препарат восполняет запасы эндогенного карнитина в структурах мозга, что позволяет удовлетворить энергетические потребности нервной ткани в условиях гипоксии–ишемии, оказывает нормализующее влияние на процессы окисления жирных кислот, активного ионного транспорта, нейротрансмиссию, обмен белков и липидов. Аплегин снижает уровень анаэробного гликолиза и уменьшает выраженность лактат-ацидоза, достоверно тормозит перекисное окисление липидов, ингибирует цикл арахидоновой кислоты с уменьшением синтеза проагрегантных простагландинов. Увеличивая продукцию углекислоты, аплегин восполняет щелочной резерв крови, способствует восстановлению ауторегуляции церебральных сосудов и нормализации микроциркуляции в ишемизированной области мозга. Установлено также холиномиметическое действие препарата, что отражает его регенераторно_репаративные свойства. Экспериментальные и клинические исследования доказали безопасность и хорошую переносимость аплегина. Побочных эффектов препарата и аллергических реакций на его введение не выявлено.

Исследование эффективности аплегина в остром периоде каротидного ишемического инсульта показало, что его введение в суточной дозе 7–15 мг/кг (1 мл препарата содержит 100 мг карнитина хлорида) на протяжении первых 7–10 дней заболевания существенно улучшает клиническое течение и исход инсульта. Препарат оказывает “пробуждающий” эффект у тяжелобольных, ускоряет регресс очаговых неврологических симптомов и нарушений психических функций. Положительное влияние аплегина проявлялось даже при позднем его назначении (со 2–3_го дня заболевания), что подтверждало не столько нейропротективное, сколько регенераторнорепаративное действие препарата. Наиболее полное восстановление нарушенных неврологических функций отмечалось при использовании аплегина в первые 24 ч после развития инсульта.

Таким образом, развитие представлений о причинах и механизмах повреждения ткани мозга на фоне острого нарушения мозгового кровообращения и фокальной ишемии мозга определяет основные стратегические направления терапии ишемического инсульта. В настоящее время продолжаются мультицентровые международные исследования, целью которых является подтверждение предварительных данных о благоприятном влиянии перечисленных препаратов на течение инсульта.