Причины саркоидоза: факты, догадки, гипотезы

Александр Андреевич Визель

Профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета МЗ РФ, главный пульмонолог Минздрава Республики Татарстан

Марина Элисовна Гурылёва

Канд. мед. наук, ассистент кафедры биомедицинской этики и медицинского права с курсом истории медицины Казанского медицинского университета МЗ РФ

Саркоидоз известен врачам около 130 лет, но до сих пор остается открытым вопрос о причинах его развития. Неизвестно точно, почему у одних людей он появляется и исчезает безвозвратно за 3–4 мес, у других течет годами, несмотря на различные виды лечения, а у третьих (к счастью, нечасто) вызывает тяжелейшие поражения нервной системы и сердца. Образование гранулем – очагов продуктивного воспаления, имеющих вид плотного узелка, – достаточно распространенное явление.

Известны три типа причин образования эпителиоидноклеточных гранулем: инфекции (бактерии и грибы), факторы растительного и животного происхождения (пыльца, споры, белки) и металлы. Кроме того, остается группа гранулематозов неизвестной этиологии, к которым относят и саркоидоз. В качестве предполагаемых причин развития саркоидоза рассматриваются многие инфекционные и неинфекционные факторы (окружающая среда и аутоиммунные нарушения).

Все они не противоречат тому факту, что болезнь возникает вследствие усиленного клеточного иммунного ответа (приобретенного и/или наследственного) к ограниченному классу антигенов или к собственным антигенам. Среди этиологических гипотез развития саркоидоза можно отметить ингаляции инфекционных агентов, аллергенов, пыльцы сосны, вдыхание дезодорантов, содержимого разбитых ламп дневного света, аутоиммунный процесс, связанный с изменениями клеточного иммунитета. Ни одно из предположений пока не доказано. Специалисты клиники Джона Хопкинса (Балтимор, США) полагают, что это заболевание полиэтиологично, что сочетание ряда наследственных факторов, воздействие окружающей среды и инфекционные агенты могут приводить к особенному иммунному ответу, который проявляется как саркоидоз (Johns C.J., Michele T.M., 1999). Таким образом, вероятные причины развития саркоидоза, которые были высказаны и постоянно обсуждаются, можно разделить на три категории: инфекционные, неинфекционные (связанные с внешними факторами) и генетические.

Инфекционные факторы

На заре изучения саркоидоза большинство исследователей склонялись к инфекционному происхождению этого заболевания. Появление методов идентификации микробных ДНК и РНК в тканях, пораженных саркоидозом, эти предположения опровергли. В то же время не исключается роль инфекции в патогенезе саркоидоза: постоянная антигенная стимуляция может вести к нарушению регуляции выработки цитокинов (Moller D.R., 1997).

Отечественными фтизиатрами долгое время велось изучение саркоидоза как микобактериоза, хотя классик отечественной фтизиатрии академик А.Е. Рабухин еще в 1975 г. писал, что саркоидоз вряд ли вызывается микобактериями туберкулеза, и нет достаточных оснований рассматривать саркоидоз как своеобразный микобактериоз. Тем не менее, в качестве вероятного этиологического фактора рассматривали измененные формы микобактерий туберкулеза, и исследования этого периода внесли неоценимый вклад в изучение патогенеза и патоморфологии саркоидоза (Хоменко А.Г. и др., 1996). В то же время ни у одного больного саркоидозом, из диагностического материала которых были выделены культуры_ревертанты, за многолетний период наблюдения не произошло развития туберкулеза (Озерова Л.В. и др., 1999).

В работе из Новой Зеландии при использовании полимеразной цепной реакции ни в одном случае саркоидоза не было обнаружено ДНК Mycobacterium tuberculosis (Wilsher M.L. et al., 1998). Аналогичные результаты были получены в Германии, Италии, Франции, США, Японии – странах, где заболеваемость туберкулезом относительно мала. Более того, иммунологические исследования показывают, что в регуляции гранулематозного воспаления при туберкулезе и саркоидозе участвуют разные клоны Т-лимфоцитов (Biyoudi_Vouenze R. et al., 1991). Эпидемиологические исследования туберкулеза и саркоидоза в России, где заболеваемость туберкулезом в течение двух последних десятилетий претерпела резкие изменения, показали, что параллелей в заболеваемости этими нозологиями нет (Борисов С.Е., 1995). Изучение роли микобактерий при саркоидозе продолжается.

Серия работ из Италии, Австрии, Австралии и Болгарии указывает на возможную этиологическую роль Chlamydia pneumoniae. В качестве аргумента отмечают постоянно повышенный титр антител против этого внутриклеточного возбудителя и улучшение состояния при назначении макролидов (Tauber E. et al., 1999). Можно встретить работы из Японии, Китая, Германии, указывающие на взаимосвязь саркоидоза с Лайм-боррелиозом – мультисистемным заболеванием, вызываемым Borrelia burgdorferi. Веским аргументом также служат результаты серологических исследований и успех лечения тетрациклинами (Ishihara M. et al., 1998). В тканях, пораженных саркоидозом, были выявлены Propionibacterium acnes, что также позволило внести их в список потенциальных причин развития саркоидоза (Ishige I. et al., 1999).

Среди вирусов в качестве кандидатов рассматривались цитомегаловирус, латентные ДНК-содержащие вирусы (в том числе аденовирусы), вирус коревой краснухи, хантавирусы, вирус герпеса 8, связанный со всеми типами саркомы Капоши и др. Однако японские исследователи не нашли доказательств связи саркоидоза с присутствием цитомегаловируса, вируса Эпштейна–Барра, аденовируса и вируса парагриппа 3 (Yonemaru M. et al., 1997). Не исключено, что вирус, как носитель чужеродной генетической информации, выполняет только роль триггера в запуске саркоидных реакций.

На значимость внешнего антигенного воздействия указывает проведенный нами опрос 489 больных саркоидозом с помощью электронной почты. Среди респондентов из США 24,7% были работниками здравоохранения, из России – 11%. Конкретный возбудитель саркоидоза неизвестен, однако настораживают следующие факты. В Лондоне в контролируемых экспериментах нор_ мальным мышам и мышам с иммунодефицитом с пищей, внутрибрюшинно или внутривенно вводились саркоидные гомогенаты, супернатант и свежий фильтрат супернатанта и те же препараты, но после автоклавирования или облучения 60Со. В контрольных группах мышам вводили аналогичные гомогенаты без саркоидной ткани. Эпителиоидные гранулемы с наличием в них гигантских клеток образовались спустя 15 мес после введения саркоидных гомогенатов, но не образовались ни в одном случае введения несаркоидных гомогенатов либо облученных или автоклавированных саркоидных гомогенатов. От мышей с саркоидными гранулемами удалось сделать последующий пассаж гомогенатом гранулематозной ткани. Спустя много месяцев у “привитых” мышей развились гранулемы. Исследование показало, что фактор образования саркоидных гранулем инактивируется при автоклавировании или облучении, но проходит через ультрафильтры (0,2 мкм). Это ет быть вирус или L-формы бактерий (Mitchell D.N., 1976). В клинике отмечен саркоидоз у реципиента при пересадке аллогенного костного мозга от больного саркоидозом донора (Heyll A. et al., 1994). Следовательно, в пересаживаемых тканях может находиться фактор, вызывающий заболевание у реципиента.

Настораживают также факты (мы обнаружили 7 таких публикаций) заболевания супругов, не имевших общих родственников. В чем причина – в общей среде обитания, факторах, передающихся при тесном (половом?) контакте, или в воле случая – пока неизвестно. В нашей практике встретилась супружеская пара больных саркоидозом, при этом первым заболевшим был мужчина.

Неинфекционные факторы

Некоторые исследователи пытались связать развитие саркоидоза со способностью пыли ряда металлов стимулировать образование гранулем (алюминий, барий, бериллий, кобальт, медь, золото, редкоземельные металлы, титан и цирконий). Но такая трактовка требует пересмотра ряда нозологий, относящихся к профессиональным заболеваниям. Поучителен пример: военными врачами было обнаружено увеличение риска заболевания саркоидозом у служащих авианосцев по сравнению с другими категориями служащих ВМФ США. При детальном изучении оказалось, что это был профессиональный гранулематоз, связанный с вдыханием пыли вещества, используемого для обработки палубы авианосцев (Jajosky P., 1998).

Можно встретить факты выявления частиц порошка тонера у заболевших саркоидозом людей, много занимающихся ксерокопированием. Смена работы приводит к исчезновению симптомов (Armbruster Ch. et al., 1996). Отмечено, что саркоидоз несколько чаще можно встретить у пожарных (Prezant D.J. et al., 1999), у людей, работающих со стекловолокном (Drent M. et al., 2000), у кокаиновых наркоманов (Dicpinigaitis P.V. et al., 1999).

Парадоксально влияние такого фактора среды обитания человека, как табачный дым. Курение приводит к изменениям во многих органах и системах, но прежде всего в легких. Ведущими последствиями курения являются карцинома легких и хроническая обструктивная болезнь легких, которые определяют заболеваемость и смертность среди курящих. В большинстве случаев курение отрицательно сказывается на органах дыхания, однако имеются данные, что среди курильщиков реже встречаются случаи саркоидоза и гиперчувствительного пневмонита (экзогенного альвеолита) (Murin S. et al., 2000).

Особую тревогу вызывают факты, рассмотренные в работах по изучению причин саркоидоза, связанных с лечением других заболеваний. С внедрением новых методов лечения (рекомбинантных цитокинов и антиретровирусных препаратов) число ятрогенных ревматоидных состояний начинает расти. Во Франции, Японии, США при использовании интенсивного антиретровирусного лечения (HAART) при ВИЧ_инфекции отмечены случаи развития саркоидоза (Naccache J.M. et al., 1999). Доказано, что применение различных интерферонов коррелирует с развитием или обострением аутоиммунных феноменов и болезней, включая саркоидоз, вследствие сильного и комплексного влияния интерферонов на иммунные реакции. Гистологически подтвержденные случаи саркоидоза отмечены после лечения интерфероном грибовидного микоза, гепатита С, хронического миелолейкоза, множественной миеломы. Ученые предполагают, что интерферон оказался триггером проявлений саркоидоза вследствие своего иммуномодулирующего действия (Pietropaoli A. et al., 1999). Эффективности применения интерферона при хроническом гепатите С посвящен аналитический обзор 194 публикаций (Kondili L.A. et al., 2000). Среди этих работ 64 были рандомизированными контролируемыми, 40 – нерандомизированными контролируемыми и 90 – просто наблюдениями. Универсальные критерии включения в исследование применялись только в 50% случаев. В 51,5% рандомизированных и 42,5% нерандомизированных исследований критерием эффективности служила нормализация уровня АлАТ. Только в 57,6% случаев применялось гистологическое доказательство благополучного исхода. Среди всех клинических испытаний применение интерферона оказалось эффективным в 71,1% случаев.

Генетические факторы

То, что генетические факторы влияют если не на этиологию, то на патогенез саркоидоза, сегодня уже не вызывает сомнений. Случаи семейного саркоидоза (сестры–братья, включая близнецов; родитель–ребенок) документированы в Марокко (2%), Франции (2,4–5%), Японии (4,3%), Финляндии (4,7%), Испании (7%), Германии (7,5%), Ирландии (9,6%), Нидерландах (16,3%). Исследователи из Детройта установили, что семейный саркоидоз в США среди афро-американцев встречается в 17% случаев, а среди белых – в 6% (Rybicki B.A. et al., 1998). Было отмечено, что среди афро_американцев, имеющих братьев, сестер или родителей, больных саркоидозом, риск заболевания в 2,5 раза выше, чем в остальной популяции (Rybicki B.A. et al., 2001). При HLA-типировании больных саркоидозом членов одной семьи было установлено, что отец и оба сына оказались идентичны по генам A33 (19), B44 (12), DR2 и DR12. Это наблюдение подтверждает значимость генетических факторов при саркоидозе (Nakamura H. et al., 2000). К генам, которым приписывают определяющую роль в вероятности развития и прогнозе течения саркоидоза, относятся гены HLA, гены, ответственные за образование и высвобождение TNF (фактора некроза опухоли). Сотрудники университета г. Вюрцбург (Германия) установили, что при саркоидозе узловатая эритема патогенетически связана с нарушением продукции TNF вследствие генетического полиморфизма промотора (Labunski S. et al., 2001). Японские исследователи показали, что полиморфизм в В-аллели гена VDR (ген рецепторов к витамину D) может быть генетическим фактором риска саркоидоза (Niimi T. et al., 1999). Исследователи из Гамбурга и Броштеля (Германия) установили взаимосвязь между полиморфизмом гена АПФ (insertion/deletion, I/D) и семейными проявлениями саркоидоза. DD генотип АПФ I/D у больных саркоидозом и у членов их семей встречался достоверно чаще, чем в контрольной группе. Авторы сделали вывод о том, что АПФ явно участвует в патогенезе саркоидоза, однако это не основная наследственная причина болезни. Ген АПФ, скорее, изменяет развитие болезни, а генотип АПФ I/D вида DD может способствовать ее клиническим проявлениям (Schurmann M. et al., 2001).

В 1999 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования этиологии саркоидоза (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis – ACCESS). В его реализации приняли участие 10 клинических центров, клинический координационный центр, специализированная центральная лаборатория, центральное хранилище образцов. Офис данного проекта располагался в Национальном институте сердца, легких и крови США. Проект ACCESS предусматривал также оценку социоэкономического статуса и клинического течения саркоидоза. В исследование было включено 720 вновь выявленных больных саркоидозом и 720 контрольных лиц сходного возраста, пола и расы. Первые 240 случаев находились под наблюдением в течение 2 лет. Результаты были следующими. Доказано, что альвеолит предшествует развитию гранулематозного воспаления, что имеется семейная предрасположенность к саркоидозу, что после пересадки легких гранулематозный процесс возобновляется.

На основании данных этого глубокого исследования этиологических факторов было сделано заключение, что причина возникновения саркоидоза не одна, нельзя выделить один причинный фактор. Можно говорить о сочетании генетических, экологических, инфекционных и иммунологических причин. В дальнейшем внимание должно быть сосредоточено на изучении сочетания внешних факторов с генетической предрасположенностью (ACCESS Research Group, 1999).