Диагностика и терапия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом

Минушкин О.Н

Хронический панкреатит (ХП) - это группа хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, характеризующихся:

• фазово-прогрессирующими сегментарными диффузно-дегенеративными, или деструктивными изменениями паренхимы;
• атрофией железистых элементов (панкреоцитов) и замещением их соединительной тканью (фиброзом);
• изменениями в протоковой системе поджелудочной железы с образованием кист и конкрементов с нарушением пассажа секрета;
• различной степенью нарушений экзокринной и эндокринной функций.

В клиническом плане ХП представляет собой динамическую, плохо поддающуюся определению болезнь, эволюция которой определяется: причиной вызвавшей, активностью процесса, состоянием окружающих органов, функционально влияющих на работу ПЖ. Все эти факторы влияют на темпы прогрессирования болезни, ее активность, развитие и прогрессирование функциональной несостоятельности, эффективность проводимых лечебных мероприятий.

Основными причинами развития острого обострения ХП являются: алкоголь, заболевания билиарной системы, патология большого дуоденального сосочка, инфекция, метаболические нарушения и использование лекарственных препаратов, которые подразделяются на препараты высокого риска (диуретики, цитостатики, антиметаболиты, сульфаниламиды, наркотики, антибиотики) и препараты потенциального риска (индометацин, салицилаты, некоторые антибиотики). Существуют и не столь частые причины развития ХП, но они редко приводят к развитию функциональной несостоятельности ПЖ.

Диагностика внешнесекреторной недостаточности ПЖ

Основным симптомом, свидетельствующим о развитии функциональной недостаточности ПЖ, является появление клинических проявлений нарушения пищеварения: понос, стеаторея, снижение массы тела, которые начинают носить постоянный характер. Они появляются в период обострения ХП, но с купированием обострения продолжаются. Из сопутствующих проявлений характерны: метеоризм, тошнота, периодическая рвота, снижение аппетита, физической активности, общая слабость, полифекалия, боли в животе. Появление этого симптомокомплекса является основанием к объективизации экзокринной недостаточности ПЖ и установления степени ее выраженности. При этом используются инвазивные и неинвазивные методы.

Из инвазивных методов используется метод интрадуоденального зондирования с использованием в качестве стимуляторов секреции - секретиновый, секретин-холецистокининовый, секретин-церулеиновый, метиониновый и др. тесты. Забор секрета ПЖ может быть осуществлен также и с помощью протоковой канюляции. На сегодняшний день зондовые исследования используются редко из-за трудоемкости методик, они травматичны и самое главное - они недостаточно стандартизированы. Из неинвазивных методов следует отметить: определение суточной стеатореи, определение степени энзимов в кале и других биологических субстратах (изучается химотрипсин, эластаза I). Из наиболее простых и применяемых в настоящее время следует отметить изу­чение "Эластазы I" в кале. Удобством этого метода является независимость показателей при использовании ферментных препаратов в лечении заболеваний ПЖ и вторым важным аспектом является возможность установления степени выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Так, о нормальной функции ПЖ свидетельствует уровень эластазы больше 200 мкг/г кала, уровень от 100 до 200 мкг/г кала - свидетельствует о легкой и умеренной недостаточности ПЖ, уровень меньше 100 мкг/г кала - о тяжелой степени недостаточности ПЖ.

В настоящем исследовании изучена группа больных, страдавших ХП - всего 260 участников.

Как видно из представленных данных, большинство составили больные алкогольным (59,5%) и билиарно зависимым панкреатитом (30,2%). Мужчин было 163 (63%), женщин - 97 (37%).

Диагностика ХП и его обострений осуществлялась принятым комплексом обследования (УЗИ-тесты: увеличение размеров всей или части ПЖ, изменение структуры, феномен уклонения ферментов определялся по наличию выпота в левой плевральной полости, наличию жидкости в брюшной полости; в крови - по уровню амилазы, липазы - в динамике). У отдельных больных, когда ультразвуковое исследование оказывалось неэффективным, использовалось рентгенологическое исследование и компьютерная томография. Кроме диагностики обострения ХП, у всех больных проводилось изучение внешнесекреторной функции ПЖ по эластазному тесту (Эластаза I в кале). При этом у 76% больных в остром периоде была установлена внешнесекреторная недостаточность ПЖ. Эластазный тест изучался в динамике (каждые 10 дней и в периоде стойкой клинико-лабораторной ремиссии). Показатель оказался динамичным по мере купирования обострения.

Группа со стойкой недостаточностью внешнесекреторной функции ПЖ составила 46% (120 больных). Преимущественно это были больные с продолжительностью заболевания более 10 лет. Такие больные в последующем нуждаются в постоянной заместительной терапии ферментными препаратами. Все больные в периоде обострения заболевания нуждаются в комплексном лечении, принцип которого заключается в следующем:

• купирование боли, уменьшение и снятие интоксикации, которая переводит процесс из локально ограниченного в мультиорганно-распространенный;
• купирование прогрессирования отечно-интерстициональной стадии панкреатита с целью предотвращения развития "хирургических" осложнений при неосложненном и ограниченном неинфицированном панкреонекрозе;
• стабилизация клинической ситуации, которая достигается созданием функционального покоя ПЖ и постепенным выходом ПЖ к функциональным нагрузкам;
• лечение осложнений острого некроза - несостоятельности внешне- и внутрисекреторной недостаточности ПЖ;
• ферментное возмещение при формировании внешнесекреторной недостаточности ПЖ постоянного типа (постоянно).

Исходя из этих принципов больные в остром периоде (обострение ХП) получали октреотид в течение 3-5 дней в зависимости от интенсивности обострения. Синтетические аналоги сандостатина оказывают угнетающее действие на экзокринную функцию ПЖ, на секрецию гастрина, соляной кислоты, секретина и др. биологически активных веществ гастропанкреатической системы, по существу, препарат блокирует секрецию поджелудочной железы, что является мощным терапевтическим воздействием. Одновременно больным назначались блокаторы желудочной секреции (ИПП - парентерально 3-5 дней). Больные получали Лансопразол (40-80 мг/сутки) внутривенно, затем больной переводился на энтеральное введение, которое получал в полной суточной дозе до восстановления структурно-функциональной активности ПЖ - в общей сложности в течение 3-4 месяцев. В тех случаях, когда боли не уступали "базисной терапии", использовались ненаркотические анальгетики. Назнача­лись также ферментные прапараты - в основном с целью создания функционального покоя ПЖ, уменьшения секреции и внутрипротокового давления, которое является одним из основных патогенетических механизмов развития и поддержания обострения ХП. У всех участников исследования боли были слабыми или умеренными. Комплексная терапия привела к купированию или заметному ослаблению болей у 71,4% больных. Осталь­ные больные нуждались в использовании анальгетиков (первые 3-4 дня лечения).

Ферментная терапия является одним из важнейших компонентов лечения панкреатита, выполняя разную роль в остром периоде и в стадии внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Наиболее привычной точкой зрения по поводу использования ферментов в острую фазу болезни является то, что при попадании ферментов в двенадцатиперстную кишку они разрушают рели­зинг-пептиды (секретин и холецистокинин), вызывая уменьшение панкреатической секреции и обеспечивая функциональный покой ПЖ, являющейся основой купирования острой фазы болезни. Однако современные ферменты (микрогранулированные, покрытые защитной оболочкой) освобождают действующее начало в нижележащих отделах тонкой кишки, участвуя в пищеварении.

Вышеизложенная схема не срабатывает, но эффект пищеварения в условиях недостаточной выработки ферментов ПЖ не менее важен, поскольку восстанавливая пищеварение, они уменьшают внутрикишечное давление, восстанавливая градиент давления и пассаж секрета ПЖ, что не менее важно в лечении обострения ХП.

После купирования обострения ХП группа со стойкой недостаточностью внешесекреторной функции ПЖ составила 120 больных. Эти больные нуждались в постоянной заместительной терапии ферментными препаратами с отработкой достаточной дозы и ее коррекцией в процессе ведения таких больных.

Мы провели сравнительное изучение ферментных препаратов Пензитал (1 группа, n=60) и Креон (2 группа, n=60). Группы были адекватными по степени внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

Пензитал содержит 212 мг панкреатина с энзимной активностью липазы 6000 ЕД FYP, амилазы - 4500 ЕД FYP, протеазы - 300 ЕД. Креон - содержит панкреатина 150 мг с энзимной активностью липазы 10 000 ЕД, амилазы - 8000 ЕД, протеаз - 600 ЕД.

Для Пензитала при умеренной внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (ВСНПЖ) суточная доза была 2 таблетки 3 раза в сутки, при тяжелой - 3 таблетки на прием. Для Креона при умеренной ВСНПЖ - 2 капсулы (10 000 ЕД липазы) 3 раза в сутки, при тяжелой ВСНПЖ - 1 капсула (25 000 ЕД липазы) 3 раза в сутки.

Оценка эффективности лечения осуществлялась на основании оценки динамики выраженности основных симптомов нарушения пищеварения (боли в животе, вздутие, нарушение стула, тошнота, повышенное газообразование) и на основании данных копрологического исследования (динамики креатореи за счет мышечных волокон, сохранивших поперечную исчерченность, динамики креатореи за счет мышечных волокон, потерявших поперечную исчерченность, динамики стеатореи за счет нейтрального жира и динамики повышенного содержания клетчатки).

Дозы препаратов подвергали коррекции в зависимости от полученного эффекта (времени купирования боли, диареи, вздутия и расстройств пищеварения). Эффективность лечения представлена на 1-7-й диаграммах.

Полученные результаты лечения

В ходе проведенных исследований отмечена сопоставимая терапевтическая эффективность ферментных препаратов - Пензитал и Креон в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом: болевой синдром купирован в 1-й группе - у 40% больных ХП, во 2-й группе у 18% больных; выраженность диареи уменьшилась с 60 до 20% в 1-й группе и с 63 до 27% - во 2-й группе; явления метеоризма уменьшились с 60 до 20% в 1-й группе и c 88 до 18% - во 2-й; креаторея за счет мышц, сохранивших поперечную исчерченность, уменьшилась с 60 до 20% в 1-й группе и с 45 до18% - во 2-й группе; креаторея за счет мышц, потерявших поперечную исчерченность с 63 до 36% в 1-й группе и с 50 до 30% - во 2-й группе; стеаторея за счет нейтрального жира уменьшилась (практически не определялась) - в 1-й группе и с 27 до 9% - во 2-й группе; уменьшение клетчатки с 70 до 30% в 1-й и с 45 до 27% - во 2-й группе.

Если сравнивать адекватные дозы препаратов, больший положительный эффект в динамике изученных показателей мы наблюдали при приеме Пензитала. Контролем достаточности дозы можно рассматривать прекращение диареи, прекращение потери массы тела и уровень белка сыворотки крови. Изменение эластазного теста (повышение) может рассматриваться только как тест, свидетельствующий о связи ВСНПЖ с активностью процесса, при стабильной недостаточности ВСНПЖ показатели эластазного теста стабильны. Изучение Эластазы I должно проводиться не реже 1 раза в квартал. В последующем при стабилизации клинической ситуации Эластазу I следует изучать реже (1 раз в 6 месяцев). При стабильном уровне ее значений и клиническом "спокойствии" доза получаемого фермента может считаться достаточной. За больными с нормализовавшимися показателями ВСНПЖ, измененными в период обострения, следует вести тщательное наблюдение (в том числе контролируя уровень Эласта­зы I). При тенденции к снижению назначение ферментов можно считать обоснованным, причем не только в качестве заместительной терапии, но и в качестве терапии, предупреждающей обострение.

В заключение следует отметить, что у больных ХП в период обострения развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Введение ферментов в комплекс терапии обострений ХП помогает в первую очередь восстановить пассаж секрета ПЖ, так как восстановление пищеварения уменьшает внутрибрюшное давление, изменяет градиент давления, что способствует противовоспалительному эффекту лечения и созданию функционального покоя ПЖ. При стабильной функциональной недостаточности ПЖ лечение ферментами носит заместительный характер и проводится постоянно.

Выводы

• Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы у больных с хроническим панкреатитом в период обострения фиксируется у 76% больных по данным эластазного теста (Эластаза I).
• Включение ферментных препаратов в комплексную терапию обострений ХП является оправданным исходя из двух позиций:
  • создание функционального покоя ПЖ;
  • восстановление пищеварения ведет к купированию клинической симптоматики за счет восстановления градиента давления и восстановления пассажа секрета ПЖ.
• В качестве заместительной терапии следует использовать препараты 4-го поколения (Пензитал и др.), исходная доза которых может быть рассчитана по данным эластазного теста. Стартовой должна быть доза не менее 54 000 ЕД липазы в сутки.
• Контролем достаточности дозы ферментного препарата должны быть критерии: адекватное пищеварение, уровень белка, уровень эластазы I, который необходимо оценивать в динимаке.

Литература
1. Минушкин О.Н., Масловский Л.В. "Этиологические аспекты терапии хронического панкреатита" Consilium-medicum, №6 - 2005, 444-447.
2. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Сергеев А.В., Шапошникова О.Ф. "Октреотид в терапии больных с обострением хронического панкреатита" Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005, №5, 61.
3. Минушкин О.Н. "Хронический панкреатит, патогенез, диагностика, фармакотерапия". Эффективная фармакотерапия, №1, 2006, 6-23.
4. Минушкин О.Н. "Хронический панкреатит, этиология, эпидемиология, классификация" Фарматека, №2 - 2007, 53-57.
5. Минушкин О.Н., Максимов В.А. "Некоторые спорные вопросы патогенеза и лечения хронического панкреатита" 8 съезд Научного общества гастроэнтерологов России со школой Американской гастроэнтерологической ассоциации. - М.: 4-7 марта 2008г.
6. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодиков Г.В. "Оптимизация схем лечения хронического панкреатита ферментными препаратами" Фарматека, №13 - 2008, 103-109.
7. Осипенко М.Ф., Векшина Ю.Ю. "Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы и подходы к её коррекции" Фарметека, №13 - 2008, 47-53.
8. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. "Болезни поджелудочной железы: практическое руководство" М., 2009г., 736с.