Результаты многоцентрового исследования: Зитролид® (азитромицин) при внебольничной пневмонии нетяжелого течения

Хамитов Р.Ф., Сулбаева Т.Н., Попова Е.С., Волкова С.Н., Королькова О.М., Демко И.В., Форсикова Н.Г., Хасанова Р.Б., Петрухин И.С.

В наши дни респираторная патология занимает ведущие позиции в общей структуре заболеваемости (42%), составляя в 2004 г. 20280 на 100 тыс. взрослого населения РФ [2]. В структуре общей смертности населения на долю болезней органов дыхания приходится 4%. При этом средний возраст умерших мужчин составляет 59,1 года, а женщин - 65,3 [4].

Несмотря на впечатляющие успехи фармакотерапии, пневмонии сохраняют высокую значимость в общей заболеваемости и смертности человека, увеличение заболеваемости и смертности от пневмоний связано, в частности, со значительной резистентностью пневмококков к лекарственным препаратам, а также с распространенностью ассоциаций пневмококков с вирусами, что утяжеляет течение болезни. Диагностика пневмонии не относится к сложным медицинским задачам, несмотря на это число врачебных ошибок достигает 30%. Следует также учитывать, что данные официальной статистики не отражают истинной картины. В связи с этим в России, предположительно, ежегодно не учитывается более 1,7 млн случаев пневмоний, что приводит к резкому увеличению числа больных с затяжным течением болезни, значительному росту у них гнойных легочных осложнений и, как следствие, к повышению уровня затрат для лечения данных пациентов [3,7]. Ежегодные экономические потери, связанные с пневмонией, оцениваются для стран Европы в 10,1 биллионов евро [10]. Все это определяет актуальность разработки новых методов этиологической диагностики пневмоний, а также совершенствования клинико-лабораторной и экономической эффективности различных вариантов антимикробной терапии.

С целью дальнейшего изучения эффективности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии (ВП), в соответствии с юридическими и этическими нормами, предусмотренными Хельсинкской декларацией, действующим законодательством РФ, а также принципами Качественной клинической практики (GCP), в 11 городах России (Воронеж, Казань, Красноярск, Нижний Новгород, Пермь, Самара, Ставрополь, Санкт-Петербург, Тюмень, Тольятти, Тверь) было проведено открытое многоцентровое не сравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости азитромицина (Зитролид®, ОАО "Отечественные лекарства").

Материал и методы исследования

В исследование было вовлечено 180 пациентов в возрасте до 60 лет без тяжелой сопутствующей патологии с дебютом нетяжелой ВП. Для данной категории больных, согласно практическим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ВП у взрослых под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Л.С. Страчунского и др. (2006), препаратом выбора терапии является азитромицин [8]. Поэтому, учитывая фармакоэкономические преимущества, им был назначен в режиме монотерапии Зитролид® (ОАО "Отечественные лекарства") в течение короткого трехдневного периода. При этом учитывалась высокая проникающая способность препарата в ткани легкого и длительный период полувыведения [5,6], а также взаимосвязь эпидемиологических и других факторов с возможной этиологией ВП [1,9].

С целью систематизации отбора были разработаны критерии включения и исключения пациентов.

Критерии включения:

• Установленный диагноз ВП согласно следующим диагностическим критериям:
  • наличие рентгенологически подтвержденной очаговой инфильтрации легочной ткани;
  • наличие по крайней мере двух из перечисленных клинических признаков:
    • острой лихорадки в начале заболевания (температура выше 38,0°С);
    • кашля;
    • физикальных признаков пневмонии (фокус крепитации и/или мелкопузырчатых хрипов, жесткое/бронхиальное дыхание, локальное укорочение перкуторного звука);
    • лейкоцитоза более 9х109/л и/или палочко-ядерного сдвига в лейкоформуле более 10%.
• Возникновение заболевания вне стационара и организованных коллективов (дома престарелых, санатории и др.).
• Возраст от 18 до 60 лет.

Критерии исключения:

• Предшествующая антибиотикотерапия по поводу данного заболевания длительностью сутки или более.
• Сопутствующие заболевания (легочные: хроническая обструктивная болезнь легких, эмпиема плевры, легочные деструкции, активный туберкулез; внелегочные: застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная и печеночная недостаточность, цирроз печени, злокачественные новообразования, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет).
• Частые пневмонии (чаще двух раз в год).
• Необходимость лечения в условиях отделений интенсивной терапии при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных признаков:
  • острой дыхательной недостаточности с частотой дыхания свыше 30 в минуту;
  • артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ниже 60 мм рт.ст.);
  • двух- или многодолевого поражения;
  • нарушения сознания;
  • внелегочных очагов инфекции (менингит, перикардит и др.);
  • лейкопении менее 4х109/л или лейкоцитоза более 20х109/л;
  • уровня гемоглобина ниже 100 г/л;
  • острой почечной недостаточности (анурия, креатинин крови выше 176,7 мкмоль/л).
• Беременность и лактация.
• Прием антацидов или других лекарственных средств, замедляющих всасывание азитромицина.
• Наличие сопутствующих инфекционных заболеваний, в ряде ситуаций требующих системной или комбинированной антибактериальной терапии (синусит, пиелонефрит, эндокардит и др.).
• Непереносимость азитромицина.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании.

Из 180 пациентов было 93 (51,67%) мужчины и 87 (48,33%) женщин, у 138 (76,67%) пациентов был поставлен диагноз среднетяжелой пневмонии, и лечение проводилось в стационаре. Сорок два (23,33%) пациента с диагнозом пневмонии легкой степени тяжести лечились амбулаторно.

Средний возраст пациентов составил 42,08±13,92 года.

У 117 (65%) пациентов пневмония была правосторонней, у 63 (35%) - левосторонней. По доле поражения пациенты распределились так: нижнедолевая пневмония - 132 (73,33%), среднедолевая пневмония - 23 (12,78%), верхнедолевая пневмония - 25 (13,89%) пациентов.

Дизайн исследования предполагал четыре непосредственных визита к пациенту в процессе болезни и один телефонный контакт (эквивалент 5 визита) на этапе реконвалесценции.

При включении в исследование (первый визит) на повышение температуры тела жаловались 148 (82,22%) пациентов, на кашель - 170 (94,44%), на отделение мокроты - 151 (83,89%), на одышку -110 (61,11%), на боль в грудной клетке при дыхании - 71 (39,44%) пациент.

Аускультативно признаки пневмонии выявлялись у 176 (97,78%) пациентов, при этом жесткое дыхание определялось у 126 (70%), влажные мелкопузырчатые хрипы - у 93 (51,67%), локально сухие хрипы - у 36 (20%), крепитация - у 83 (46,11%), шум трения плевры - у 5 пациентов (2,78%).

Анализ гемограммы выявил изменения, проявляющиеся в умеренном повышении СОЭ (не более 35 мм/ч) на фоне умеренного лейкоцитоза у 92 (51,11%) пациентов.

Помимо этого, пациентами ежедневно в течение 14 дней проводилась балльная оценка основных симптомов пневмонии. Для этого использовалась следующая градация:

• температура тела:
  • 0 баллов - ниже 36,9°С;
  • 1 балл - 37,0-37,9°С;
  • 2 балла - 38,0-38,9°С;
  • 3 балла - выше 39,0°С;
• кашель:
  • 0 баллов - нет;
  • 1 балл - слабо выражен;
  • 2 балла - умеренно выражен;
  • 3 балла - сильный;
• мокрота:
  • 0 баллов - нет;
  • 1 балл - слабо выражена;
  • 2 балла - умеренно выражена;
  • 3 балла - сильная;
• боль в груди:
  • 0 баллов - нет;
  • 1 балл - слабо выражена;
  • 2 балла - умеренно выражена;
  • 3 балла - сильная;
• одышка:
  • 0 баллов - нет;
  • 1 балл - слабо выражена;
  • 2 балла - умеренно выражена;
  • 3 балла - сильная.

Согласно протоколу всем пациентам, включенным в исследование, назначался азитромицин (Зитролид®) по 500 мг в сутки однократно за час до еды в течение трех дней.

Если сопутствующая патология не входила в критерии исключения пациента из исследования, а используемые лекарственные препараты можно было применять одновременно с Зитролидом®, то лечение сопутствующей патологии проводилось по обычной схеме, а все дополнительные лекарственные препараты, принимаемые пациентом, фиксировались в Индивидуальной регистрационной карте в разделе сопутствующей терапии.

Методы оценки и критерии эффективности/достаточности антибактериальной терапии (АБТ) определялись согласно практическим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у взрослых под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Л.С. Страчунского и др. (2006) [8].

Критерии первоначальной эффективности АБТ на втором визите (третий день наблюдения, завершение антибиотикотерапии):

• Температура тела не выше 37,5°С.
• Отсутствие интоксикации.
• Отсутствие дыхательной недостаточности (частота дыхания менее 20 в минуту).

Исследуемый препарат считался эффективным, если имелась положительная динамика по одному и более вышеуказанным критериям по сравнению с первым визитом. Данному условию на третий день приема Зитролида® отвечали все участвующие в исследовании пациенты.

Эффективность/достаточность АБТ оценивалась также три дня спустя после завершения антибиотикотерапии на третьем визите (шестой день наблюдения) в соответствии со следующими критериями:

• Температура тела не выше 37,5°С (в течение трех последних дней).
• Отсутствие интоксикации.
• Отсутствие дыхательной недостаточности (частота дыхания менее 20 в минуту).
• Отсутствие гнойной мокроты.
• Количество лейкоцитов в крови менее 10х109/л, нейтрофилов - менее 80%, юных форм - менее 6%.

К моменту завершения приема Зитролида® (уже на третий день наблюдения) частота сильного кашля уменьшилась в 3,9 раза, а на шестой день наблюдения кашель сохранялся только слабой и умеренной выраженности.

При лабораторном контроле лечебного процесса на шестой день имело место достоверное снижение СОЭ до 15,4 мм/ч (р<0,05) и лейкоцитоза периферической крови (с 9,7 до 6,9х109/л, р<0,05), не было статистически значимой динамики показателей функциональных проб печени и уровня гликемии.

Проведенный курс антибиотикотерапии считался эффективным и достаточным, если состояние пациента соответствовало всем указанным критериям эффективности терапии, включая отсутствие отрицательной динамики при рентгенологическом исследовании, выполняемом на четвертом визите (10-14-й день наблюдения) [8].

Окончательная клиническая эффективность лечения Зитролидом® оценивалась на 20-й день (аналог пятого визита) при телефонном контакте по следующим критериям исхода ВП:

• выздоровление - исчезновение всех исходных симптомов и признаков заболевания;
• улучшение - улучшение состояния, но без полного исчезновения всех признаков и симптомов заболевания, отмеченных перед началом исследования;
• отсутствие эффекта - отсутствие динамики симптомов заболевания или ухудшение состояния;
• рецидив - улучшение состояния или исчезновение исходных симптомов с последующим ухудшением или повторным их появлением в течение 10 дней антибиотикотерапии;
• невозможно оценить - лечение препаратом прекращено вследствие развития аллергической реакции или других побочных эффектов, а также прогрессирования другого воспалительного процесса, не поддающегося лечению исследуемым препаратом.

Терапия считалась эффективной при исчезновении к пятому визиту клинических признаков пневмонии (на 20-й день от начала наблюдения) с нормализацией (или четкой тенденцией к нормализации) рентгенологической картины. Во всех других случаях терапия расценивалась как неэффективная.

В данном исследовании ни у одного из пациентов на 14-й день заболевания не было случаев отрицательной рентгенологической динамики и признаков рецидива клинической симптоматики пневмонии после прекращения приема Зитролида® (при контрольном контакте на 20-й день).

Клиническая эффективность при пятом визите была расценена у 176 (97,78%) пациентов как выздоровление, у 4 (2,22%) пациентов - как улучшение. В соответствии с этим терапия была признана эффективной у 180 (100%) пациентов.

Нежелательные явления наблюдались у 6 пациентов (3,33%) и выражались в диспептических расстройствах (у двоих пациентов в виде метеоризма, у четырех пациентов - в виде тошноты). Выявленные нежелательные явления не требовали отмены препарата, их последствия были расценены у всех пациентов как выздоровление без последствий. Таким образом, в 96,67% случаев переносимость Зитролида® была признана отличной и в 3,33% - хорошей.

В результате проведенного открытого многоцентрового не сравнительного исследования эффективности, безопасности и переносимости трехдневного курса азитромицина (Зитролид®, ОАО "Отечественные лекарства") по 500 мг в сутки была показана его высокая эффективность (100%), безопасность и отличная переносимость (96,7%) при лечении внебольничных пневмоний нетяжелого течения.

Литература
1. Зубков М.В. Этиология и патогенез внебольничных пневмоний у взрослых// Пульмонология. 2005. № 5. С. 53-60.
2. Общая заболеваемость взрослого населения по классам болезней 2000-2004 гг. Российская Федерация. Доступно с www.mzsrrf.ru/stat
3. Рачина С.А., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия инфекций
нижних дыхательных путей//Фарматека. 2006. № 11(126). С. 12-18.
4. Смертность населения Российской Федерации, 2002 год. Статистические материалы. М.: МЗ РФ, 2003. 187 с.
5. СтрачунскийЛ.С, Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. М.: Боргес, 2002. 436 с.
6. Ушкалова Е.А. Макролиды в фармакотерапии внебольничных пневмоний // Трудный пациент. 2006. Т. 4. № 4. С. 27-30.
7. Федеральная целевая программа "Концепция развития пульмонологической службы России на 2002-2007 годы". Доступно с www.spiro.ru/info
8. ЧучалинА.Г., СинопальниковА.И., СтрачунскийЛ.С. идр. Внебольнич-ная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.: ООО "Издательский дом "М-Вести", 2006.76 с.
9. Antibiotics and the Lung / Ed. by M.Cazzola, F.BIasi, S.Ewig. European Respi-ratory Monograph, 2004.9 (28): 267.
10. European Lung White Book. Available from: www.ersnet.org/i/6/Order-form_bigWB.pdf