Бронхиальная астма у детей

Зайцева О.В.

Бронхиальная астма (БА) у детей принадлежит к числу распространенных аллергических болезней. За последние годы во всем мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой детей и ее более тяжелому течению. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 4 до 8% населения страдают бронхиальной астмой. В детской популяции этот процент повышается до 5-10%, во взрослой - колеблется в пределах 5%. Распространенность ее у детей варьирует в различных странах и популяциях, однако среди хронической патологии она, безусловно, является одной из самых частых.

БА у детей - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и характеризующееся периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов.

Бронхиальная обструкция при БА у детей, как правило, обратима. Однако при длительном течении болезни и/или при отсутствии адекватной терапии вследствие развития склеротического процесса в стенке бронха может сформироваться необратимый компонент бронхиальной обструкции, что существенно ухудшает качество жизни и прогноз заболевания. Поэтому так актуальна ранняя диагностика и своевременная терапия.

В настоящее время ученые большинства стран мира придерживаются единых взглядов по основным проблемам бронхиальной астмы. Так, Российская национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" (1997, 2006) создана с учетом и на основе официального доклада ВОЗ "Бронхиальная астма. Глобальная стратегия" (проект GINA).

Бронхиальная астма вне зависимости от ее тяжести - хроническое заболевание, в основе которого лежит аллергическое воспаление. У детей с БА в подавляющем большинстве случаев развитие аллергического воспаления обусловлено атопией.

Возникнув, аллергическое воспаление является фактором, в значительной мере определяющим рецидивирующее и хроническое течение БА. Воспаленные ткани имеют повышенную чувствительность рецепторов бронхов не только к аллергенам, но и к внешним воздействиям, в том числе к вирусной инфекции и поллютантам, что значительно повышает вероятность развития бронхоспазма.

Воспаление при БА является основным патогенетическим звеном в развитии механизмов бронхиальной обструкции, таких как бронхоспазм, гиперсекреция вязкой слизи и отек слизистой оболочки бронхов. В то же время регуляция тонуса бронхов контролируется несколькими физиологическими механизмами, включающими сложные взаимодействия рецепторно-клеточного звена и системы медиаторов. К ним относятся холинергическая, адренергическая и нейрогуморальная системы регуляции.

Вопросы классификации астмы являются предметом обсуждения многих научных школ. У подавляющего большинства детей (более 90%) имеет место аллергическая (атопическая) форма БА. Вопрос о неаллергической форме заболевания остается предметом научных дискуссий.

С практической точки зрения наиболее востребована классификация бронхиальной астмы по степени тяжести заболевания, что очень важно, так как определяет современную стратегию ее терапии. Выделяют 4 степени тяжести болезни: легкая интермиттирующая, легкая персистирующая, среднетяжелая, тяжелая.

Следует отметить, что сделать заключение о тяжести астмы иногда бывает непросто, хотя для разработки плана лечения оно необходимо. При решении вопроса о тяжести болезни следует учитывать анамнез (частота, тяжесть и длительность приступов удушья и их эквивалентов, эффективность схем лечения), а также данные физикального, инструментального и лабораторного обследования.

Основной целью терапии бронхиальной астмы у детей является достижение стойкой (устойчивой) ремиссии и высокого качества жизни у всех пациентов с бронхиальной астмой независимо от степени тяжести.

Исходя из патогенеза бронхиальной астмы современная терапия направлена на устранение аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов, уменьшение гиперреактивности бронхов, восстановление бронхиальной проходимости и устранение бронхоспазма, предупреждение структурной перестройки стенки бронхов. Терапия БА всегда должна быть комплексной. Несвоевременная диагностика и неадекватная терапия - основные причины тяжелого течения и смертности от бронхиальной астмы.

Выбор лечения определяется с учетом тяжести течения и периода бронхиальной астмы. Однако в любом случае необходим индивидуальный подход в выборе средств и методов лечения.

Лечение бронхиальной астмы у детей состоит из двух взаимодополняющих частей: контролирующей (базисной) терапии, основной целью которой является профилактика приступа и терапии приступного периода. Основными направлениями комплексного лечения БА являются:

• Устранение (уменьшение) контакта с причинно-значимыми аллергенами
• Противовоспалительная (базисная) терапия
• Бронхолитическая терапия
• Муколитическая терапия
• Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ)
• Лечение сопутствующих заболеваний
• Профилактика респираторных инфекций
• Немедикаментозные методы лечения
• Обучение пациентов.

Наиболее эффективным лечением астмы является элиминация причинно-значимого аллергена. Однако на практике это возможно далеко не всегда. Поэтому в настоящее время основным направлением в лечении БА является базисная противовоспалительная терапия, объем которой в первую очередь зависит от степени тяжести болезни. Вместе с тем надо учитывать, что воспалительный процесс в бронхах выявляется не только во время обострения, но и в фазе ремиссии, в связи с чем необходимым является длительное (не менее 3 месяцев) применение противовоспалительных препаратов для профилактики обострений бронхиальной астмы. При назначении лекарственных препаратов базисной терапии рекомендуется "ступенчатый" подход, который включает в себя назначение более эффективного препарата, увеличение количества и частоты приема лекарств по мере возрастания тяжести течения астмы.

К средствам базисной терапии относятся: ингаляционные кортикостероидные препараты, кортикостероидные препараты в комбинации с пролонгированными b2-агонистами, системные кортикостероиды, кромоглициновая кислота, недокромил натрия, антилейкотриеновые препараты. В качестве дополнительных средств для контроля симптомов БА применяются теофиллины длительного высвобождения и некоторые антиаллергические средства. Особое место занимает АСИТ.

Объем базисной терапии определяется тяжестью бронхиальной астмы, возрастом больных детей, характером сопутствующей патологии.

Детям с легкой интермиттирующей бронхиальной астмой базисная терапия не показана, а при персистирующем легком течении заболевания назначают кромогликат натрия или недокромил натрия, или антилейкотриеновые препараты, или малые дозы ингаляционных кортикостероидов. Роль кромогликата натрия и недокромила натрия в длительной терапии БА у детей в соответствии с мнением экспертов GINA ограничена, особенно у детей дошкольного возраста. Однако интернациональная группа экспертов-педиатров признала положительный терапевтический эффект кромогликата натрия при бронхиальной астме у детей. Преимуществом использования кромогликата натрия или недокромила в базисной терапии БА у детей является высокий профиль безопасности этих препаратов. В последние годы появились убедительные данные об эффективности базисной терапии БА антилейкотриеновыми препаратами (монтелукаст, зафирлукаст) как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами или кромонами.

Наиболее выраженной противовоспалительной активностью обладают ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), действующие в основном локально. Современные ингаляционные кортикостероиды (беклометазон, будезонид, флутиказон) оказывают минимальное общее воздействие. В то же время они способны подавлять как острое, так и хроническое аллергическое воспаление. Противовоспалительный эффект ингаляционных кортикостероидов связан с их способностью ингибировать активность фосфолипазы А2 и синтез медиаторов воспаления липидного происхождения, уменьшать синтез Т-лимфоцитами противовоспалительных цитокинов, увеличивать экспрессию b2-адренорецепторов. Отмечаемое под воздействием ингаляционных кортикостероидов обратное развитие воспаления в слизистой оболочке бронхов сопровождается уменьшением их гиперреактивности, урежением приступов бронхиальной астмы и способствует достижению ремиссии. Используется доза ИГКС, соответствующая тяжести заболевания, и при достижении контроля доза титруется до минимальной поддерживающей.

При легкой персистирующей и среднетяжелой бронхиальной астме у детей рекомендуется использовать низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов, при тяжелом течении болезни средние и высокие дозы ИГКС. В новой редакции Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA 2006) при отсутствии эффекта от низких и средних доз ИГКС рекомендуется назначать ИГКС совместно с длительнодействующими b2-агонистами (ДД b2-агонистами), что позволяет достигать лучшего контроля БА и предупреждения обострений заболевания без повышения дозы ИГКС (уровень доказательства А) [1]. Уровень доказательства "А" соответствует самой высокой степени доказательств и основан на многочисленных рандомизированных сравнительных плацебо-контролируемых исследованиях. Терапия препаратами с фиксированной комбинацией ИГКС и b2-агонистами длительного действия имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с одновременным применением двух препаратов в отдельных ингаляторах и имеет преимущество в качестве базисной терапии. Доказанный синергизм действия ингаляционных кортикостероидов и ДД b2-агонистов позволяет добиваться контроля за заболеванием без увеличения дозы ИГКС. Это привело к созданию комбинированных препаратов, содержащих в одном ингаляторе ИГКС и ДД b2-агонист.

На сегодня известны два препарата с фиксированной комбинацией: будесонид + формотерол (Симбикорт) и флютиказон + сальметерол (Серетид).

Будесонид + формотерол (Симбикорт) выпускается в виде порошкового ингалятора Турбухалер, каждая доставленная доза которого содержит 160 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола или 80 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола. Препарат применяется у детей старше 6 лет по 1-2 ингаляции 1-2 раза в сутки.

Необходимо отметить, что формотерол относится к быстро и длительно действующим бронхолитикам с сильным воздействием на b2-адренорецепторы мускулатуры дыхательных путей. В то же время на сердечные рецепторы формотерол действует в 10 раз слабее фенотерола, поэтому риск нежелательного воздействия на миокард при использовании формотерола низкий. Благодаря быстроте наступления эффекта и длительности действия препарата формотерол предлагается использовать как по необходимости (при развитии приступа), так и для длительного регулярного приема в сочетании с кортикостероидной терапией.

Однако рекомендации врача по использованию постоянной дозы препарата, так называемый фиксированный режим дозирования не позволяют больному изменять дозу препарата без консультации с врачом. Поэтому при ухудшении или улучшении состояния пациента изменение дозы базисного препарата отсрочено во времени. В связи с этим международные руководства обращают внимание на возможность использования "гибкого" подхода к режиму дозирования, регулируемому в зависимости от особенностей течения БА. Сочетание фармакологических свойств будесонида и формотерола в одном ингаляторе, а именно выраженный противовоспалительный и длительный, но быстрый бронхорасширяющий эффект, позволяют использовать эту комбинацию в качестве базисной терапии, а также при ухудшении состояния для поддержания контроля симптомов бронхиальной астмы. При гибком регулируемом режиме дозирования при ухудшении бронхиальной астмы доза того же препарата временно увеличивается и снижается до поддерживающей при стабилизации состояния. Возможность использования такой схемы дозирования не только повышает эффективность лечения, но и значительно улучшает качество жизни пациентов, а также сотрудничество пациента с врачом. Использование порошкового ингалятора турбухалера не вызывает трудностей у детей и дошкольного возраста, и у более старших детей.

Эффективность и безопасность Симбикорта Турбухалера были продемонстрированы в многочисленных мультицентровых исследованиях, проводимых как за рубежом, так и в нашей стране. Так, анализ данных по безопасности Симбикорта в режиме гибкого дозирования в сравнении с фиксированными дозами (2 ингаляции 2 раза в сутки) в 7 крупных исследованиях, проведенных в различных странах [Haughney J, Buhl R., 2004] у 10000 пациентов в возрасте от 6 лет и старше показал, что гибкое дозирование Симбикорта сравнимо по переносимости с фиксированными дозами. При этом Симбикорт достоверно эффективнее снижал количество обострений астмы, улучшал показатели функции легких, хорошо переносился пациентами. Сравнение эффективности Симбикорта в режиме гибкого дозирования с фиксированными дозами для контроля симптомов астмы и функции легких у пациентов в возрасте 6 лет и старше, проведенное Moretti A., Canonica G.W. et al. (2003) продемонстрировало, что при назначении Симбикорта в режиме гибкого дозирования отмечался более эффективный контроль над симптомами бронхиальной астмы, несмотря на более низкое количество принимаемого препарата в сравнении с фиксированными дозами. Кроме того, отмечалось улучшение функции легких при назначении Симбикорта в режиме гибкого дозирования, сравнимое с эффективностью назначения фиксированных доз. Авторы делают вывод, что Симбикорт в режиме гибкого дозирования обеспечивает прием адекватной дозы препарата в нужное время для поддержания контроля симптомов астмы.

Многоцентровое несравнительное открытое клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности Симбикорта в режиме гибкого дозирования, проведенное в крупных пульмонологических клиниках России (кафедра детских болезней Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, НЦЗД РАМН, Респираторный центр ДОКБ г. Ростов-на-Дону), а также наши собственные данные показали, что комбинированная терапия низкими дозами ИГКС и ДД b2-агонистами приводит к существенному снижению симптомов бронхиальной астмы, улучшению функции внешнего дыхания с первых дней лечения, сопровождается улучшением физической активности ребенка - важнейшей составляющей качества жизни ребенка.

Назначение препарата в дозе 160 мкг будесонида + 4,5 мкг формотерола 1 раз в сутки является высокоэффективным у детей со среднетяжелым течением заболевания. У большинства детей с тяжелой бронхиальной астмой этой дозы недостаточно. В этом случае используется режим "гибкого" подбора дозы. Назначение препарата два раза в сутки достоверно улучшает функцию внешнего дыхания и приводит к исчезновению симптомов бронхиальной астмы. В последующем доза препарата вновь может быть уменьшена за счет снижения частоты приема до 1 раза в сутки.

Адекватная базисная (контролирующая) терапия, безусловно, снижает частоту приступов, однако в случаях обострения бронхиальной астмы необходимо своевременное назначение комплексной терапии с подключением бронхоспазмолитических средств. Для снятия у больных бронхиальной астмой остро возникших нарушений бронхиальной проходимости используют b2-агонисты короткого действия, антихолинергические препараты, теофиллины короткого действия.

b2-агонисты короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) являются препаратами выбора для уменьшения острой бронхообструкции. При ингаляционном применении они дают быстрый (через 5-10 минут) бронходилатирующий эффект. Назначать их следует 3-4 раза в сутки. Препараты этой группы высокоселективны, следовательно, имеют минимальные побочные эффекты. Однако при длительном бесконтрольном применениии b2-агонистов короткого действия возможно усиление бронхиальной гиперреактивности и снижение чувствительности b2-адренорецепторов к препарату. Разовая доза сальбутамола, ингалируемого через спейсер или аэрочамбер, составляет 100-200 мкг (1-2 дозы); при использовании небулайзера разовая доза может быть значительно выше и составляет 2,5 мг (небулы по 2,5 мл 0,1% раствора). При тяжелом течении торпидного к лечению приступа БА в качестве "терапии скорой помощи" допускается проведение трех ингаляций b2-агониста короткого действия в течение 1 часа с интервалом в 20 минут.

В последние годы для купирования брохообструкции с успехом используют и формотерол, обладающий достаточно быстрым и длительным бронходилатирующим действием.

Антихолинергические препараты блокируют мускариновые М3-рецепторы для ацетилхолина. Бронходилатирующий эффект ингаляционной формы ипратропиума бромида развивается через 15-20 минут после ингаляции. Через спейсер однократно ингалируют 2 дозы (40 мкг) препарата, через небулайзер - 8-20 капель (100-250 мкг) 3-4 раза в сутки. Физиологической особенностью детей раннего возраста является наличие относительно небольшого количества b2-адренорецепторов, с возрастом отмечается увеличение их числа и повышение чувствительности к действию медиаторов. Чувствительность М-холинорецепторов, как правило, достаточно высока с первых месяцев жизни. Эти наблюдения послужили предпосылкой для создания комбинированных препаратов.

Комбинированный препарат Беродуал сочетает 2 механизма действия: стимуляцию b2-адренорецепторов и блокаду М-холинорецепторов. Беродуал содержит ипратропиум бромид и фенотерол, действие которых в этой комбинации синергично. Наилучшим способом доставки препарата является небулайзер, разовая доза у детей до 5 лет в среднем составляет 1 капля/кг массы 3-4 раза в сутки. В камере небулайзера препарат разбавляют 2-3 мл физиологического раствора.

Теофиллины короткого действия в нашей стране до настоящего времени, к сожалению, являются основными препаратами для купирования бронхообструкции, в том числе и у детей раннего возраста. Причинами этого являются низкая стоимость препарата, его довольно высокая эффективность, простота использования и недостаточная информированность врачей.

Теофиллин, обладая бронхолитической и в определенной мере противовоспалительной, активностью, имеет большое количество побочных эффектов. Основным серьезным обстоятельством, ограничивающим использование теофиллина, является его небольшая "терапевтическая широта" (близость терапевтической и токсической концентраций), что требует обязательного его определения в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация теофиллина в плазме составляет 8-15 мг/л. Возрастание концентрации до 16-20 мг/л сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно чревато большим количеством нежелательных эффектов со стороны пищеварительной системы (основными симптомами являются тошнота, рвота, диаррея), сердечно-сосудистой системы (риск развития аритмии), ЦНС (бессонница, тремор рук, возбуждение, судороги) и метаболическими нарушениями. У больных, принимающих антибиотики, макролиды, фторхинолоны или переносящих респираторную инфекцию, наблюдается замедление клиренса теофиллина, что может вызвать развитие осложнений даже при стандартном дозировании препарата. Европейским респираторным обществом рекомендуется использование препаратов теофиллина только при мониторировании его сывороточной концентрации, которая не коррелирует с введенной дозой препарата.

В настоящее время теофиллин принято относить к препаратам второй очереди и назначать при недостаточной эффективности b2-агонистов короткого действия и М-холинолитиков. Детям назначают теофиллин в микстуре из расчета 5-10 мг/кг в сутки, разделенной на 4 приема. При тяжелой бронхообструкции теофиллин назначают в/в капельно (в физиологическом растворе или растворе глюкозы) в суточной дозе до 16-18 мг/кг, разделенной на 4 введения. Внутримышечно теофиллин детям вводить не рекомендуется, т.к. болезненные инъекции могут усилить бронхообструкцию.

При использовании бронхолитиков предпочтение отдается эпизодическому назначению. При увеличении частоты использования b2-агонистов более 3-4 раз в сутки необходим пересмотр и усиление базисной терапии. При длительном бесконтрольном применении b2-агонистов возможно усиление признаков бронхиальной гиперреактивности, что сопровождается более тяжелым течением заболевания.

Тяжелый затянувшийся приступ БА лечат в условиях стационара. Проводят инфузионную терапию, в/в водят симпатомиметики, глюкокортикоиды. Возможен пероральный прием глюкокортикоидов. При необходимости больного переводят на ИВЛ.

Программу муколитической и отхаркивающей терапии детям с БА необходимо строить строго индивидуально с учетом клинических особенностей течения бронхиальной обструкции в каждом конкретном случае, что должно способствовать восстановлению у больного адекватного мукоцилиарного клиренса. Детям с навязчивым малопродуктвным кашлем, отсутствием мокроты целесообразно назначение щелочного питья и муколитических препаратов (бромгексин, амброксол). Целесообразно сочетать пероральный и ингаляционный пути введения. Фитопрепараты детям с аллергией надо назначать с осторожностью.

В детской аллергологической практике аллерген-специфическая иммунотерапия является патогенетически обоснованным методом лечения бронхиальной астмы, поллиноза и др. и заключается во введении в организм больного нарастающих доз одного или нескольких причинно-значимых аллергенов. Эффективность этого метода при бронхиальной астме обусловлена многими механизмами и, в частности, связана со снижением активности и пролиферации Тh2 и повышением активности и пролиферации Тh1 CD4+ лимфоцитов и увеличением продукции блокирующих IgG-антител. При бронхиальной астме у детей специфическая иммунотерапия проводится аллергенами домашней пыли, Dermatophagoides pteronyssimus, Dermatophagoides farinae, пыльцевыми, эпидермальными и грибковыми аллергенами. Проведение специфической иммунотерапии показано детям с атопической бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения в период ремиссии заболевания при четкой доказанности причинной значимости аллергенов, при отсутствии возможности элиминировать причинно-значимые аллергены из окружающей больного среды.

Таким образом, выбор лечения БА должен быть сделан с учетом тяжести течения и периода бронхиальной астмы. Предпочтение, по возможности, следует отдать ингаляционным формам введения препаратов. Однако в любом случае необходим индивидуальный подход в выборе средств и методов лечения. Большое значение имеет обучение пациентов и их родителей в "астма-школе".

Диспансерное наблюдение за течением БА у детей проводится в амбулаторных условиях педиатром, пульмонологом и аллергологом. Регулярность наблюдения зависит от тяжести и периода заболевания. В период ремиссии при легкой бронхиальной астме осмотр врача осуществляется один раз в 6 месяцев, при среднетяжелой - 1 раз в 3 месяца. Частота текущих консультаций при тяжелом течении болезни определяется индивидуально.

Вакцинация детям с бронхиальной астмой должна проводиться согласно национальному календарю прививок во внеприступный период заболевания, однако больных с тяжелой астмой лучше прививать в условиях дневного стационара.

Исходы бронхиальной астмы у детей определяются многими факторами, среди которых главное значение придается тяжести течения заболевания и адекватной терапии. Нельзя, однако, не заметить, что к понятию "выздоровление" при бронхиальной астме следует относиться с большой осторожностью, так как выздоровление при бронхиальной астме представляет, по существу, лишь длительную клиническую ремиссию, которая может нарушиться под влиянием различных причин.

Литература
1. Геппе Н.А., Карпушкина А.В., Мизерницкий Ю.Л и соавт Клиническая эффективность и безопасность Симбикорта при лечении бронхиальной астмы у детей 6-12 лет
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA). Национальный институт сердца, легких крови. Пересмотр 2005 г.
3. Макарова И.В.. Разумовская Т.Н. и соавт Эффективность и безопасность Симбикорта используемого в режиме гибкого дозирования у детей 6-12 лет страдающих бронхиальной астмой. РМЖ, т.14, №19, 2006,с.1-5
4. Научно-практическая программа "Бронхиальная астма у детей. Лечение и профилактика". Москва 2006.
5. Цой А.Н., Демидова Г.В., Архипов В.В. Многоцентровое, сравнительное исследование эффективности и безопасности симбикорта турбухалер по сравнению с рутинной противастматической терапией у больных со стабильным течением бронхиальной астмы. Пульмонология 1, 2004 Стр. 83-86
6. Agelfort L, Pedersen S Importance of training for correct Turbuhaler use in preschool children. Acta Paediatr 1998; 87: 842-847
7. Ericsson K, Bantje TA, Huber R, Borg S, Andersson F. Symbicort Turbuhaler is more cost effective than fluticasone diskus in the treatment of asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2001;163(5 Pt 2 Suppl):A863.
8. Ericsson K, Rosenhall L, Borg S, Andersson F . Budesonide/formoterol in a single inhaler (Symbicort(R)) reduces healthcare costs compared with separate inhalers in the treatment of asthma over 12 months. International Journal of Clinical Practice 2003;57(8):662-7.
9. Haughney J, Buhl R. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol (Symbicort(R)) is as well tolerated as fixed dosing: data from over 10,000 asthma patients. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004; 169(Suppl7): A88.
10. Moretti A, Canonica GW, Sanguinetti CM, Mangrella M, Stabilini M, CAST Study Team. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol controls asthma symptom severity and maintains lung function with a lower overall dose than fixed dosing: results of an Italian study. European Respiratory Journal 2003; 22(Suppl 45): 259s, P1703.
11. National Heart, Lung and Blood Institute. Chapter 8. Socioeconomics. In: Global strategy for asthma management and prevention NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, MD: US
12. Tal A., Simon G., Vermeulin GH et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthma. Pediatr Pulmonol 2002; 34 (5): 342-350