Макролиды в лечении атипичных пневмоний

Бердникова Н.Г.

Возбудители атипичных пневмоний представляют достаточно гетерогенную группу микроорганизмов, которая, кроме Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydophila pneumoniae, включает Coxiella burnetti - возбудитель лихорадки Ку, респираторные вирусы (вирусы гриппа, вирусы парагриппа, респираторный синцитиальный вирус, вирус Epstein-Barr), возбудители туляремии (Francisella tularensis), встречающиеся более редко, лептоспироза (Leptospira spp.). Список возбудителей, способных привести к развитию атипичной пневмонии, неуклонно продолжает увеличиваться, однако в современной литературе под термином "атипичные возбудители" обычно подразумевают M. pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp. [1].

Главной проблемой для врача при ведении пациента с атипичной пневмонией является не столько выбор антимикробной химиотерапии, сколько постановка самого диагноза "атипичная пневмония";. Классические проявления трахеита, ларингита, острого бронхита, ОРВИ маскируют клинические проявления атипичной пневмонии, в связи с чем на постановку этого диагноза затрачивается гораздо большее время, в отличие от типичной пневмонии. Диагностические ошибки связаны также с отсутствием классических для пневмонии физикальных и рентгенологических признаков, бактериологический анализ неинформативен (микоплазмы и хламидиии являются внутриклеточными возбудителями), а в случаях ассоциации атипичных возбудителей с другими микроорганизмами может привести к некорректному выбору антибактериальных препаратов [2,3]. Имеются сведения, что до 20% выявленных пневмоний имеют смешанную этиологию с участием возбудителей атипичных пневмоний [7].

В каких же случаях необходимо задуматься об атипичной пневмонии? В случаях, если имеется:

• эпидемиологическая ситуация
• внелегочная симптоматика
• ОРВИ симптомы в дебюте заболевания (характерно для Mycoplasma)
• неинформативный бактериологический анализ, если отсутствует ассоциация микроорганизмов
• специфические серологические данные
• неэффективность b-лактамных антибиотиков
• эффективность макролидов, тетрациклинов, фторхинолонов

Подтверждение диагноза микоплазменной и хламидийной и легионелезной пневмоний основывается в первую очередь на неспецифических для классической типичной пневмонии, особенностях клинико-рентгенологических данных и подтверждается серологически или с помощью полимеразно-цепной реакции (ПЦР).

Как правило, микоплазменная и хламидийная пневмонии дебютируют с симптомов ОРВИ и сопровождаются явлениями трахеита, бронхита, фарингита, ларингита; протекают с субфебрилитетом, малопродуктивным кашлем, скудными аускультативными данными. Также очень характерны внелегочные проявления - кожные, суставные, гематологические, гастроэнтерологические, неврологические и другие. Весьма демонстративными являются гематологические показатели, не вписывающиеся в картину типичной пневмонии - отсутствие лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига в периферической крови, тромбоцитопении, возможно высокие значения СОЭ. Рентгенологические изменения характеризуются усилением легочного рисунка, перибронхиальной или субсегментарной инфильтрацией [2,3,5,7].

Несмотря на эффективное и патогенетически-обоснованное использование макролидов, фторхинолонов, доксициклина в лечении атипичных пневмоний, отмечаются случаи неудачи. Имеются сообщения о возникновении повторных инфекций дыхательных путей с тенденцией к обструкции и затяжному течению. Это объясняется снижением антиинфекционной резистентности организма, обусловленного угнетением иммунитета и как внутриклеточной, так и внеклеточной локализацией микроорганизма. Наибольшее значение для лабораторной диагностики хламидийных и микоплазменных пневмоний имеют иммунологические и молекулярно-биологические методы (иммуноферментный анализ, иммунофлюоресценция, полимеразная цепная реакция). Характерные для этих инфекций носительство и персистенция свидетельствуют о необходимости динамического проведения серологических реакций, это не столь актуально для легионелл, для которых не известны случаи носительства и персистенции [7].

Лечение атипичной пневмонии

Микробиологические характеристики возбудителей атипичных пневмоний объясняют отсутствие эффекта от стандартной терапии b-лактамными антибиотиками, действующими на бактериальную стенку, и обусловливают использование антибиотиков, способных проникать и накапливаться в пораженных клетках и блокировать внутриклеточный синтез белка. Из всех антимикробных препаратов такими свойствами обладают макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, которые и являются средствами не только антибактериальной, но и эрадикационной терапии. Тем не менее макролиды являются средствами выбора, с учетом особенностей их спектра действия, удачных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, высокого профиля безопасности и хорошей переносимости. Макролиды являются самой безопасной группой антибиотиков. Следует помнить, что тетрациклины противопоказаны при беременности и пациентам с печеночной недостаточностью, к тому же возросла резистентность микроорганизмов к тетрациклинам. Кроме того, по сравнению с тетрациклинами и фторхинолонами макролиды безопасны при лечении новорожденных, детей и беременных. С учетом всего вышеизложенного макролиды (Хемомицин) можно считать препаратами первого ряда для лечения атипичной пневмонии.

Механизм действия макролидов связан с нарушением синтеза белка в клетках микроорганизмов. Макролиды накапливаются в больших количествах в фосфолипидном слое мембран лизосом альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, которые составляют самое большое депо препарата [1,9]. Макрофаги, содержащие азитромицин, транспортируют его в очаг инфекционного воспаления, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Для азитромицина характерен постантибиотический эффект, в основе которого лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, благодаря чему антибактериальное действие пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Показано, что процесс диффузии в макрофаги азитромицина (Хемомицина) гораздо дольше (24 ч), чем рокситромицина и кларитромицина (15-20 мин.), но при этом максимальная концентрация азитромицина в клетках сохраняется около 48 ч. Известно, что после приема одного грамма азитромицина его противоинфекционное действие сохраняется до 7 дней. Для макролидов характерно не только антибактериальное, но и противовоспалительное и иммуномодулирующее свойства: ингибирование "окислительного взрыва", в результате чего уменьшается образование окисляющих соединений и, как следствие, снижается способность повреждать собственные ткани и бактериальные клетки (у азитромицина этот эффект в меньшей степени выражен, чем у других макролидов); ингибирование синтеза и секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины-1, -6, -8, фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-a), что способствует увеличению секреции противовоспалительных интерлейкинов-2, -4, -10; также макролиды препятствуют адгезии бактерий к поверхности клеток макроорганизма и тормозят экспрессию факторов вирулентности, а по степени влияния на фагоцитоз и киллинг нейтрофилов, (особенно против хламидий) азитромицин занимает первое место по сравнению с другими макролидами [1,6].

Режимы дозирования и способы введения. Несмотря на то, что терапии азитромицином для лечения внебольничных пневмоний составляет 3-5 дней, для терапии атипичных пневмоний курс лечения должен быть не менее чем 2-3 недели (в противном случае повышается риск рецидива инфекции). При нетяжелом течении микоплазменных и хламидийных пневмоний антимикробные препараты назначаются внутрь в среднетерапевтических дозах. При пневмониях тяжелого течения предпочтение следует отдавать внутривенному введению антибиотика. Это особенно важно в лечении легионеллезной пневмонии. Для ее лечения используется комбинация макролида с рифампицином, хотя роль последнего до конца не установлена [5,6]. Для лечения тяжело протекающих атипичных пневмоний используется ступенчатая терапия - после получения адекватного ответа на парентеральное введение антимикробных препаратов возможен переход на пероральные препараты. Таким образом, в лечении атипичных пневмоний вполне рационален переход с внутривенного введения макролидов в высоких дозах на таблетированный прием. Разумеется, пероральные формы антибактериальных препаратов должны обладать высокой биодоступностью, которая характерна для макролидов, в том числе и для азитромицина (Хемомицина). Интерес представляют сообщения о том, что макролиды, преимущественно азитромицин, значительно сокращают сроки госпитализации и снижают вероятность летального исхода. По мнению исследователей, это было связано с противовоспалительными и иммуннокорректирующими свойствами макролидов, причем у азитромицина подобные проявления были более выраженными, чем у кларитромицина [4,8].

Активностью по отношению к атипичным пневмониям также обладают и фторхинолоны - офлоксацин, ципрофлоксацин, в связи с чем эти антимикробные препараты рассматриваются в качестве альтернативы макролидам при данных инфекциях. Высокую активность проявляют новые фторхинолоны - левофлоксацин и моксифлоксацин, которые успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии. Однако их профиль безопасности, уступающий азитромицину, и высокая стоимость вызывают ограничения в применении.

Вывод. Таким образом, азитромицин (Хемомицин) - эффективный, патогенетически обоснованный антибактериальный препарат с высоким профилем безопасности является наряду с другими макролидами препаратом выбора в лечении атипичных пневмоний.

Литература
1. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Федосеева Г.Б. С-Петербург: Нормед-издат. 1998.
2. Мусалимова Г.Г., Саперова В.Н., Карзакова Л.М. Микоплазменные и хламидийные пневмонии. Методическая рекомендация. Чебоксары, 2003.
3. Ноников В.Е., Воробьева М.Г. Микоплазменные пневмонии: диагностика и лечение. Consilium Medicum, 2005; N 10, стр. 839-843.
4. Синопальников А.И. Новые горизонты применения макролидов при инфекции дыхательных путей. Российские медицинские вести. 2004; №2, том 9, стр. 16-22.
5. Синопальников А.И. Атипичная пневмония. РМЖ, 2002; том 10, №23, стр. 1080-1085.
6. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998.
7. Тартаковский И.С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний. Клин. Микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; том 2, №1, стр. 60-68.
8. Garcia Vazquez Е, Mensa J., Martinez J.A. et al. Снижение летальности пациентов с внебольничной пневмонией при применении комбинации макролида и бета- лактамного антибиотика по сравнению с монотерапией бета-лактамами. Eur J Clin Microbiol. Infect. Dis., 2005; № 24, 190-195.
9. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K. Pharmacology. Fifth edition/ Churchill Livingstone, 2003