Хроническая обструктивная болезнь легких: акцент на муколитики

Дронова О.И.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - крайне распространенное заболевание во всем мире, являющееся одной из основных причин нетрудоспособности, инвалидности, значительно снижающее качество жизни пациентов и занимающее четвертое место среди причин смерти в промышленно развитых странах. Причем актуальность этой проблемы возрастает с каждым днем: если за последние десятилетие общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снижается, то смертность от ХОБЛ выросла на 28% [1]. Точно определить распространенность ХОБЛ затруднительно в связи с существовавшей многие годы терминологической неопределенностью, но, по данным некоторых исследований этот показатель колеблется от 10% до 30%. В США ХОБЛ страдает около 14 млн. человек, в Великобритании - 900 тыс. человек (а еще у 450 тысяч ХОБЛ имеется, но не диагностирована) [2], в России - 11 млн. (хотя в соответствии с официальной медицинской статистикой - около 1 млн.) [3].

Термин ХОБЛ появился около 30 лет назад и объединил заболевания, характеризующиеся медленно, но неуклонно прогрессирующей необратимой бронхиальной обструкцией с нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. В группу ХОБЛ входят хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких, бронхиальная астма тяжелого течения, а в США и Великобритании также муковисцидоз, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктатическая болезнь [1].

К факторам риска развития ХОБЛ относятся:

• курение (в 80-90% случаев), причем роль играет и пассивное курение в детском возрасте. Доказано, что максимальные показатели смертности от ХОБЛ наблюдаются именно у курильщиков;
• поллютанты окружающей среды (диоксид серы, диоксид азота, озон);
• - профессиональные вредности (воздействие кадмия, кремния; в основном встречается у шахтеров, строителей и рабочих при контакте с цементом, при обработке металлов и др.);
• генетические факторы (дефицит a1-антитрипсина, который приводит к развитию эмфиземы, формированию бронхоэктазов), недоношенность и, возможно, генетическая предрасположенность - группа крови А(II), отсутствие IgA;
• низкое социально-экономическое положение, и кроме того, вероятно, аденовирусная инфекция [1].

При обострении ХОБЛ ведущий этиологический фактор - инфекционный. Основными бактериальными патогенами являются H. influenzae, M. catarrhalis (значительно чаще в зимнее время года), S. Pneumoniae, Str. Aureus, а также Enterobactericae и P. аeruginosa. Именно с этими грамотрицательными микроорганизмами связывают тяжесть обострения. Важно помнить и о роли вирусов при инфекционных обострениях ХОБЛ (до 30% случаев), среди которых превалируют риновирусы, и значительно реже выявляются вирусы гриппа А и В [4,5]. Кроме того, вирусы, нарушая систему местной защиты легких, способствуют колонизации бактерий на слизистой бронхиального тракта и тем самым развитию бактериальных инфекций. В патогенезе инфекционного обострения ХОБЛ играют роль угнетение клеточного и гуморального иммунитета - локальное разрушение иммуноглобулинов, снижение уровня интерферона, лизоцима, лактоферрина, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, активная продукция гистамина и других провоспалительных медиаторов, оксидативный стресс, однако очень важным звеном является нарушение мукоцилиарного клиренса [6]. У здорового человека мукоцилиарный клиренс обеспечивается работой реснитчатого эпителия при нормальной реологии бронхиальной слизи. Сигаретный дым, дефицит a1-антитрипсина, токсины микроорганизмов вызывают разрушение и уменьшение количества реснитчатых клеток, снижение активности ресничек. В ответ на это происходит гиперпродукция слизи бокаловидными клетками и железами подслизистого слоя, что становится не защитным, а патогенным фактором. Вместе с тем меняется реология бронхиальной слизи: увеличиваются ее вязкость и адгезивность, снижается эластичность, что также способствует ухудшению мукоцилиарного клиренса, мукостазу, а значит, развитию микробной колонизации, нарушению бронхиальной проходимости, нарастанию дыхательной недостаточности и т.д. [8].

В соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества ХОБЛ классифицируется по степени тяжести, причем главный ориентир - показатели, полученные при функции внешнего дыхания (ФВД). При ХОБЛ легкой степени тяжести ОФВ1>70% от должных величин объемные показатели нормальные; при средней степени тяжести - ОФВ1 - 50-69% от должных величин, происходит увеличение остаточной емкости легких; при тяжелой степени - ОФВ1 менее 50% от должных величин. Данная классификация признана рабочей и в России [6,7]. Специалисты GOLD [9] также выделяют нулевую стадию ХОБЛ - стадию группы риска, в которую входят больные с такими хроническими симптомам как кашель и мокрота, но с нормальными результатами спирометрии.

Основными симптомами ХОБЛ являются именно кашель с мокротой и одышка, степень которых варьирует от одышки при интенсивной физической нагрузке и эпизодического кашля до одышки в покое с признаками правожелудочковой недостаточности и постоянного кашля.

При расспросе пациента следует акцентировать внимание на характеристике мокроты (цвет, консистенция, количество, легкость отхождения); влияние симптоматики на качество жизни пациента, частоту, время и длительность обострений ХОБЛ.

Также несомненно важно тщательно собирать анамнез курения и подсчитывать "индекс курящего человека": произведение числа выкуренных сигарет в день на число месяцев в году (т.е. 12). При результате, превышающем 160, курение у данного пациента рассматривается, как представляющее риск в отношении развития ХОБЛ; результат, превышающий 200, позволяет отнести больного к "злостным курильщикам".

К базовым диагностическим методам при ХОБЛ относятся:

• ЭКГ - возможность выявить признаки перегрузки правых отделов сердца;
• анализ крови - возможны эритроцитоз, полиглобулия; лейкоцитоз и повышенное содержание С-реактивного белка - неспецифичные признаки, но они помогают дифференцировать бактериальную инфекцию от вирусной;
• рентгенологическое исследование органов грудной клетки (исключение пневмонии);
• определение функции внешнего дыхания (ФВД), представляющего наибольшую диагностическую ценность, при котором производится измерение некоторых основных объемных и скоростных показателей (жизненной емкости легких - ЖЕЛ, форсированной жизненной емкости легких - ФЖЕЛ, объема форсированного выдоха за первую секунду - ОФВ1, максимальной скорости выдоха на уровне 75, 50 и 25% - МСВ 75,50,25). Эти показатели формируют функциональный диагноз ХОБЛ и определяют тяжесть заболевания, его прогрессирование и прогноз [1].

Также для диагностики ХОБЛ применяются ЭхоКГ (выявление признаков легочной гипертензии и хронического легочного сердца), бактериологическое исследование мокроты (чаще при неэффективности эмпирической терапии), исследование газового состава крови (при тяжелом обострении ХОБЛ), бронхологическое исследование для дифференциального диагноза с другими заболеваниями легких и др.

При лечении ХОБЛ необходим комплексный подход. Несомненно важным является отказ от курения, как установленного фактора риска развития ХОБЛ и ее прогрессирования. Требуется не только своевременное применение надлежащих препаратов, но и обучение пациентов правильному пользованию ими, а также элементарным правилам самоконтроля и мерам неотложной самопомощи. Необходимы индивидуальный подбор гимнастики для тренировки дыхательной мускулатуры (а в некоторых случаях для коррекции дыхательной недостаточности и оксигенотерапия) и разработка индивидуальной реабилитационной программы для каждого больного [1].

Из лекарственных препаратов бронходилататоры составляют базисную терапию, поскольку именно бронхиальная обструкция играет первостепенную роль в патогенезе ХОБЛ [10]. Сейчас наиболее предпочтительно назначение ингаляционных форм бронхолитиков, обладающих рядом преимуществ и минимальным риском развития побочных системных эффектов (тем более с появлением новых способов доставки - с помощью небулайзеров и спейсеров). Хотя при ХОБЛ имеет место необратимая бронхообструкция, применение бронхолитиков позволяет уменьшить выраженность одышки и других симптомов ХОБЛ приблизительно у 40% больных и увеличить толерантность к физической нагрузке [11]. В соответствии с рекомендациями GOLD [9] выбор той или иной группы бронхолитиков (М-холинолитики, b2-агонисты и метилксантины) и их комбинаций производится для каждого конкретного пациента индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания и особенностей его прогрессирования, характера ответа на лечение и риска побочных эффектов, а также доступности лекарственных средств.

М-холинолитики (МХЛ) блокируют мускариновые рецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева и подавляют рефлекторную бронхоконстрикцию, а также предотвращают опосредованную ацетилхолином стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва при воздействии различных факторов, тем самым оказывая бронходилатирующий и профилактический эффекты. Поскольку парасимпатический тонус - это единственный обратимый компонент бронхообструкции при ХОБЛ, МХЛ являются препаратами первого выбора при лечении ХОБЛ. Наиболее широко используется сейчас ингаляционный МХЛ ипратропиума бромид. При ХОБЛ легкой степени тяжести обычно используется монотерапия МХЛ, преимущественно при обострении, длительность приема не менее 3 недель. При ХОБЛ средней и тяжелой степени МХЛ должны применяться постоянно.

b2-агонисты быстро воздействуют на бронхиальную обструкцию (при сохранившемся обратимом ее компоненте), улучшая самочувствие больных в короткие сроки. Данные препараты (фенотерол, сальбутамол и др.) применяются по требованию при легкой степени ХОБЛ в сочетании с МХЛ, а также могут назначаться на постоянный прием при средней и тяжелой степенях опять-таки в составе комбинированной терапии (регулярное применение b2-агонистов в качестве монотерапии не рекомендуется). Кроме того, необходимо с осторожностью применять эту группу препаратов у пожилых больных при сопутствующей патологии сердца. При средней и тяжелой степенях ХОБЛ необходима модификация способов доставки ингаляционных препаратов.

Бронходилатирующий эффект метилксантинов (теофиллин и др.) уступает таковому МХЛ и b2-агонистов, однако их присоединяют при недостаточной эффективности первых двух групп препаратов. Метилксантины назначаются per os или парентерально и оказывают ряд дополнительных эффектов (уменьшение системной легочной гипертензии, усиление работы дыхательных мышц и др.). При неэффективности максимальных доз бронходилататоров применяется глюкокортикостероидная терапия, улучшающая бронхиальную проходимость у 10-30% пациентов и требующая проведения пробного лечения перед назначением на длительный прием.

Антибактериальная терапия проводится исключительно в период обострения ХОБЛ. В последнее время на первый план выступает ежегодная профилактическая вакцинация всех больных ХОБЛ противогриппозной вакциной, снижающая показатели смертности больных примерно на 50%, позволяющая уменьшить число обострений заболевания, их продолжительность и тяжесть течения, а значит, улучшить показатели бронхиальной проходимости, уменьшить число дней нетрудоспособности и улучшить качество жизни пациентов [11].

Для лечения ХОБЛ широко используются муколитические средства, основной терапевтический эффект которых заключается в непосредственном разжижении патологически вязкого секрета посредством изменения состава и количества гликопротеина слизи, который секретируют клетки эпителиальной выстилки дыхательных путей. Цель муколитической терапии - уменьшение кашля и облегчение отхождения мокроты. Кроме того, в ряде случаев пациенты отмечают и ослабление одышки. Результаты систематического Кохрановского обзора показывают, что применение муколитиков ассоциировано с меньшей частотой внезапных обострений ХОБЛ (на 29% реже). Согласно рекомендациям NICE муколитическую терапию следует проводить пациентам с хроническим продуктивным кашлем и продолжать ее при ослаблении симптоматики [6]. При непостоянном характере продуктивного кашля (например, преимущественно в зимние месяцы) продолжительность приема муколитиков составляет 3-6 месяцев. Целесообразно проведение начального пробного лечения, когда муколитики назначают на 4-6 недель в начальной установленной дозе и осуществляется наблюдение за пациентом на протяжении 4-6 недель. При этом критерии наблюдения достаточно субъективны и базируются на собственной оценке пациентом изменений характера кашля с мокротой [2]. При наличии симптоматики в течение всего года могут требоваться более длительные курсы со снижением дозы препарата до минимальной, которая позволяет эффективно контролировать состояние пациента. Обычно пролонгированное лечение муколитическими препаратами клинически эффективно в случае неоднократных, затяжных или тяжелых обострений ХОБЛ.

Все муколитики можно условно разделить на 2 группы.

К муколитикам прямого действия относятся препараты, разрушающие полимеры слизи: тиолы (цистеин, ацетилцистеин, тиопронин и др.), ферменты (трипсин, ?химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза) и другие (аскорбиновая кислота, неорганические йодиды и т.д.). Протеолитические ферменты ранее применялись местно - в ингаляциях или инстилляциях. Однако они не нашли широкого распространения в связи с высоким риском осложнений - кровохарканья, усугубления бронхиальной обструкции, аллергических реакций и усиления деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците a1-антитрипсина, что потенцирует развитие центриацинарной эмфиземы легких, характерной для ХОБЛ.

К препаратам непрямого действия относятся препараты, изменяющие биохимический состав и продукцию слизи (S-карбоксиметилцистеин, собрерол), влияющие на золевый слой и гидратацию (вода, соли натрия, калия), летучие вещества и бальзамы (терпены) и изменяющие адгезию гелеобразного слоя (амброксол, бикарбонат натрия). Механизм действия муколитических препаратов непрямого действия (или секретомоторных) направлен в основном на усиление физиологической активности мерцательного эпителия и перистальтики дыхательных бронхиол. Они делятся на средства рефлекторного (препараты термопсиса, истода, алтея, ликорин, эфирные масла и др.) и резорбтивного (натрия и калия йодид, аммония хлорид и др.) действия [6].

На сегодняшний день наиболее часто и успешно применяются препараты ацетилцистеина, карбоцистеина и амброксола.

Ацетилцистеин широко использовался с середины 1960-х годов как муколитический агент, сульфгидрильные группы молекулы которого разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты. А с момента обнаружения в 1989 г. O.T. Aruoma и соавт. его неспецифической активности стал применяться и как антиоксидант, оказывающий как прямое действие из-за наличия свободной тиольной группы, так и непрямое - за счет того, что является предшественником глутатиона.

Карбоцистеин также разрушает дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, а также нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета, что восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под воздействием препарата происходит регенерация слизистой трахеобронхиального дерева, восстановление ее структуры, стимулируется секреция иммунологически активного IgA и число сульфгидрильных групп, улучшается мукоцилиарный клиренс. Таким образом, карбоцистеин обладает как муколитическим, так и мукорегулирующим эффектами.

Амброксол (Амбробене и др.) обладает выраженным мукорегулирующим и отхаркивающим действием, что связано с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных молекул мокроты, нормализацией функции секреторных клеток и мерцательного эпителия слизистой бронхов. Кроме того, амброксол (Амбробене) имеет антиоксидантные и противовоспалительные свойства, а также стимулирует синтез сурфактанта альвеолярными пневмоцитами II порядка (и блокирует его распад под воздействием неблагоприятных факторов), который препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов, усиливает цилиарную активность мерцательного эпителия, способствует разделению структуры бронхиальной слизи на фазы гель и золь (в результате чего уменьшается ее адгезивность), что приводит к восстановлению мукоцилиарного клиренса. Крайне важно, что при одновременном назначении амброксола (Амбробене) и некоторых антимикробных препаратов (амоксициллин, цефуроксим, доксициклин, эритромицин) он усиливает их проникновение в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов, повышая эффективность антибактериальной терапии и сокращая ее длительность. Установлено, что амброксол стимулирует местный иммунитет (способствует увеличению активности макрофагов и повышению концентрации s-IgА), а при длительном его приеме (3-6 мес.) отмечается уменьшение количества обострений ХОБЛ, их продолжительности и тяжести [12]. Наличие различных лекарственных форм Амбробене (таблетки, капсулы ретард, сироп, растворы для приема внутрь, ингаляций и инъекций) позволяет использовать разные, в том числе и комбинированные, способы доставки препарата, что является его несомненным преимуществом.

Литература
1. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И.,Хмелькова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. РМЖ, 2001, 1: 9-33.
2. M. Rudolf, D. Bellamy, J. Scullion, M. Thomas. "Consensus guideline for the use of mucolytic therapy in patients with diagnosed COPD".
3. Л.И.Дворецкий. Инфекция и хроническая обструктивная болезнь легких. Consilium Medicum.Том 3/N 12/2001.
4. Seemungal T, Donaldson GC, Breuer J, Jhonston I S, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Rinoviruses are associated with exacerbations of COPD. Eur Resp J 1998; 12 (Suppl. 28): 298S.
5. Goh SK, Joban A, Cheong TH, Wang YT. A prospective study of infections with atipical pneumonia organisms in acute exacerbations of chronic bronchitis. Ann Acad Med Singapore 1999; 28: 476-78.
6. Муколитические препараты при продуктивном кашле у больных хронической обструктивной болезнью легких, И.Л. Клячкина, Consilium Medicum. Том 09/N 3/2007.
7. Westbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1530-5.
8. Дворецкий Л.И., Муколитические и мукорегулирующие препараты в лечении хронического бронхита, РМЖ.
9. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. (Based on the April 1998 NHLBI/WHO Workshop). National Institutes of Health, National Heart. Lung and Blood Institute. April 2001 (Updated 2003).
10. Barnes PJ. Bronchodilators: basic pharmacology. In Calverley P, Pride N, eds. Chronic obstructive pulmonary disease. London: Chapman and Hall, 1995; 391-417
11. А.Н. Цой, В.В. Архипов, Доказательная фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких. Consilium Medicum. Том 04/N 9/2002.
12. Poole PJ, Black PN. Oral mucolitik drugs for exacerbations of chronik obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ 2001; 322: 1271-4.
13. Wang Y, Griffiths WJ, Curstedt T, Johansson J. Porcin pulmonary surfactant preparations contain the antibacterial peptide prophenin and a C-terminal 18-residue fragment thereof. FEBS Lett 1999; 460: 257-62.
14. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine:its reaction with hydrogen peroxide and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med 1989; 6 (6): 593-7.
15. Leeper KV, Jones АМ, Tillotson G The changing bacterial etiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Chest 1997; 112: 21S.