Антибактериальная терапия при инфекционном обострении хронического бронхита: роль ципрофлоксацина

Зубков М.Н.

Хронический бронхит (ХБ) характеризуется прогрессирующим воспалением и морфологической перестройкой слизистой оболочки трахеи и бронхов, клинически проявляется хроническим кашлем с мокротой в течение не менее 3 мес. за 2 последовательных года при отсутствии других причин кашля [1], протекает с обострениями и ремиссиями. Его распространенность в России среди городского и сельского населения в возрасте от 15 до 64 лет достигает 13,6% [2]. Необратимая или частично обратимая обструкция дыхательных путей при ХБ, наблюдаемая примерно у 25% больных, значительно повышает заболеваемость и смертность и позволяет рассматривать его как хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) - прогрессирующее заболевание, сопровождающееся ограничением экспираторного воздушного потока [1]. Результаты исследований в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) свидетельствуют, что тяжелые обострения ХБ в 10% случаев приводят к летальному исходу [3]. У 50-60% больных причиной обострений является инфекция [4], развивающаяся на фоне бактериальной колонизации дистальных отделов дыхательного тракта.

Этиология

Традиционно инфекционное обострение ХБ связывают с нетипируемыми штаммами Haemophilus influenzae (30-40%), Streptococcus pneumoniae (20-30%) и Moraxella catarrhalis (10-20%). Отмечен высокий удельный вес Haemophilus parainfluenzae (до 25% всех тяжелых обострений ХОБЛ [5] и до 30% обострений ХБ [6]).

Однако в зависимости от выраженности функциональных нарушений при обострении ХБ меняется тип бактериальной инфекции. По данным Eller и соавт. [7], обследовавших 211 госпитализированных пациентов, среди больных с объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) более 50% от должных величин (1-я группа) основную роль играли пневмококки, которые утрачивали свои позиции по мере нарастания функционального дефекта у больных 2-й группы (35%<ОФВ1<50%) и 3-й группы (ОФВ1<35%). Различия в частоте встречаемости H.influenzae и M.catarrhalis в группах больных были не столь выражены, в то время как доля Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa существенно повышалась с увеличением тяжести обструктивных нарушений. Согласно многоцентровому эпидемиологическому исследованию, проведенному в Испании с участием 91 пациента, показатель ОФВ1 менее 50% тесно связан с инфекцией P.aeruginosa и H.influenzae при отношении шансов 6,62 (95% доверительный интервал - ДИ: 1,2 - 123,6) и 6,85 (95% ДИ: 1,6 - 52,6) соответственно [8]. У больных ХБ, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), преобладают представители семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa [9]. К факторам риска развития синегнойной инфекции относятся: недавняя госпитализация, частое применение антибиотиков (4 курса в течение последнего года), тяжелое течение ХОБЛ (ОФВ1<30%), выделение P.aeruginosa в предшествующее обострение или колонизация дыхательных путей в стабильном периоде.

В отличие от P.aeruginosa изоляты H.influenzae, M.catarrhalis и S.pneumoniae, присутствовавшие во время ремиссии ХБ, при обострении заболевания могут вытесняться новыми, более агрессивнми биоварами [10]. В бронхиальном секрете часто сосуществуют разные штаммы одного вида, в частности, H.influenzae, отличающиеся по антибиотикорезистентности, а в 20% случаев определяется полимикробная флора.

Роль атипичных возбудителей при обострениях ХБ противоречива. Chlamydia pneumoniae встречается в 4-10% случаев [11], существенно реже обнаруживают Mycoplasma pneumoniae. Вирусы могут быть причиной 30% всех обострений ХБ, с преобладанием риновирусов (27%) и незначительной долей (3%) вирусов гриппа А и В в межэпидемический период [12]; коронавирусы, респиратоно-синтициальные и аденовирусы имеют второстепенное значение.

Патогенез инфекционных обострений

На развитие ХБ влияют курение, воздействие различных полютантов, респираторные дисфункции в детском возрасте, что ослабляет мукоцилиарный клиренс и благоприятствует бактериальной колонизации слизистой бронхов. Размножение бактерий стимулирует воспалительный ответ организма, который становится хроническим на фоне нарушенного клиренса микроорганизмов и продолжающегося инфицирования. В дыхательные пути при помощи хемотаксических факторов макроорганизма и бактерий привлекается большое число нейтрофилов, синтезирующих протеазы и активные продукты кислорода в количествах, превышающих потенциал факторов защиты макроорганизма (антипротеаз), что вызывает повреждение эпителия и стимулирует слизеобразование. Эти изменения усугубляют нарушение мукоцилиарного клиренса и способствуют увеличению бактериальной плотности бронхиального секрета. Эпителиальные клетки под воздействием нейтрофильной эластазы продуцируют интерлейкин-8, способствуя еще большему притоку нейтрофилов в слизистую бронхов, кроме того, эластаза разрушает антитела, компоненты комплемента, нарушает фагоцитоз. Таким образом, создается "порочный круг" (ПК), при котором воспалительный ответ организма способствует повреждению тканей и персистированию инфекции. Ранние исследования у пациентов амбулаторного профиля свидетельствуют о взаимосвязи между гнойностью мокроты и наличием в ней бактерий: при слизистом характере мокроты у больных с обострением ХБ бактериальные патогены обнаружены в 54% случаев и в 90% при наличии гнойного секрета [13]. По зеленому цвету мокроты (окрашивание происходит за счет миелопероксидазы присутствующих в ней лейкоцитов) можно предположить высокий уровень бактериальной колонизации бронхиального секрета (чувствительность теста 94%, специфичность 77% [14]).

На рисунке 3 представлены этапы, предшествующие возникновению ПК при обострении ХБ, во взаимосвязи с нарастающей бактериальной колонизацией бронхов и степенью воспаления. В момент начала обострения ХБ (состояние А) бактериальная нагрузка (представлена по левой оси) и степень гнойности мокроты (представлена по правой оси) минимальные (состояние А’), но по мере ухудшения мукоцилиарного клиренса в течение 2-3 дней (состояние В) и превышения допустимого предела плотности бактерий в бронхиальном секрете (106 КОЕ/мл) при их размножении, запускается ПК (состояние В). Вполне очевидно, что снижение степени бактериальной нагрузки с помощью адекватной антибиотикотерапии может не только предупредить развитие ПК, но и способствовать восстановлению первоначального состояния (А) периода ремиссии.

Классификация обострений ХБ

Согласно предложенным 20 лет назад критериям Anthonisen и соавт. [16] различают I, II и III типы обострений ХБ в зависимости от наличия 3 кардинальных симптомов: (1) увеличение объема мокроты; (2) повышение ее гнойности; (3) усиление одышки. Присутствие всех 3симптомов соответствует I типу, 2 симптомов - II типу, 1симптома - III типу обострения. Антибиотики не рекомендуются для пациентов, относящихся к III типу и IIтипу при отсутствии гнойной мокроты [17], но антибиотикотерапия оправдана с позиции клинико-экономической эффективности у пациентов I типа и II типа с усилением гнойности мокроты, а также при тяжелой степени обострения, требующей проведения инвазивной или неинвазивной ИВЛ [18].

Выбор антибиотиков

Тяжесть инфекционного обострения ХБ играет ведущую роль в выборе антимикробной терапии. При остром трахеобронхите с наличием острого продуктивного кашля в отсутствие структурных фоновых изменений легких инфекция носит вирусный характер и не требует назначения антибиотиков.

При простом ХБ с обострением I типа и II типа с увеличением гнойности мокроты, но с сохранением легочной функции (ОФВ1>50%) наиболее вероятными возбудителями являются S.pneumoniae, H.influenzae и M.catarrhalis, что позволяет использовать внутрь амоксициллин (но не ампициллин, обладающий низкой биодоступностью) или его ингибиторозащищенную форму амоксициллин/клавуланат (предпочтительней использовать высокие дозы 875/125 или 2000/125 двукратно [19]) и современные макролиды (кларитромицин, азитромицин); в случае отсутствия эффекта могут быть назначены респираторные фторхинолоны (ФХ) - левофлоксацин, моксифлоксацин. При этом следует учитывать локальные данные о резистентности возбудителей, переносимость препаратов и их стоимость. Рекомендуемые западными руководствами тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол применять не следует ввиду высокого уровня резистентности к ним пневмококков (и частично - гемофильной палочки), достигающего в целом по России 30% [20].

При осложненном ХБ с признаками обструкции бронхов (ОФВ1<50%) и наличием одного из факторов риска (пожилой возраст, более 4 обострений в год, прием стероидов, значительный коморбидный фон - застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, нарушение питания) возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов (Haemophilus spp., Klebsiella pneumoniae и др.), часто продуцирующих b-лактамазы, и неферментирующих бактерий (прежде всего P.aeruginosa). Эти пациенты чаще нуждаются в стационарном лечении. При отсутствии противопоказаний (гиперчувствительность, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы) препаратами выбора являются ФХ (в первую очередь ципрофлоксацин с его наиболее выраженной активностью против грамотрицательных бактерий), а также антисинегнойные b-лактамы - пиперациллин/тазобактам, цефоперазон, цефтазидим, цефепим. Поскольку нет четких критериев, когда следует использовать пероральные или парентеральные формы антибиотиков у госпитализированных больных, считают, что у пациентов, способных принимать пищу, прием препаратов внутрь предпочтительней. В ином случае лечение начинают с внутривенного введения антибиотика, а при стабилизации состояния между 3 и 5 днем переходят на прием внутрь. Сроки антибиотикотерапии составляют в среднем 7-10 дней.

У больных с хронической бронхиальной инфекцией, сопровождающейся постоянной продукцией гнойной мокроты в течение года, при компьютерной томографии высокого разрешения часто выявляются цилиндрические бронхоэктазы в виде расширения просвета и утолщения стенки бронхов [21], что ведет к хроническому воспалению и колонизации воздушных путей. В 50% случаев этиология бронхоэктазов неизвестна. Основными причинами могут быть туберкулез, пневмония, дефицит иммуноглобулинов, бронхолегочный аспергиллез, муковисцидоз. Колонизация потенциальными патогенами отмечается у 60-80% пациентов в стабильной стадии заболевания. Обострения, сопровождающиеся кашлем, увеличением продукции вязкой гнойной мокроты, появлением или усилением одышки, подъемом температуры чаще вызывают H.influenzae и Pseudomonas spp. [22], а наиболее серьезные повреждения легких с нарушением функции и интенсивным воспалительным ответом наблюдаются при колонизации P.aeruginosa [23,24]. Редко происходит колонизация микроорганизмами, требующими специфического лечения - Nocardia asteroids, Aspergillus spp., Alcaligenes xylosoxidans, Mycobacterium spp. [22]. Из мокроты часто выделяется H.parainfluenzae, этиологическая роль которой недавно подтверждена наличием видоспецифического иммунного ответа [25]. При быстром прогрессировании заболевания для исключения возможного участия в процессе необычных патогенов следует периодически оценивать характер колонизации бронхиального секрета. Многие больные с бронхоэктазией регулярно принимают антибиотики, что повышает риск развития резистентности микроорганизмов, а необходимость в микробиологическом изучении мокроты в период обострения возрастает. Лучше использовать антибиотики с хорошим проникновением в бронхи и способностью наиболее эффективного снижения бактериальной нагрузки. Препарат первой линии должен обладать активностью против H.influenzae, поэтому для амбулаторной практики рекомендуется амоксициллин/клавуланат внутрь и ФХ - ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. При наличии факторов риска синегнойной инфекции лучшим пероральным антисинегнойным препаратом является ципрофлоксацин, который следует использовать в высоких дозах (750 мг каждые 12 ч) для достижения оптимальных концентраций в сыворотке крови и бронхах [26,27]. Парентеральная терапия показана для стационарных больных с острой дыхательной недостаточностью и у пациентов ОИТ. Коррекцию эмпирической антибиотикотерапии проводят согласно результатам микробиологического исследования. Сроки лечения составляют 7-10 дней, а при наличии P.aeruginosa - до 10-14 дней. Так как пациенты с бронхоэктазами часто нуждаются в антибиотиках, следует проводить их ротацию для снижения развития резистентности колонизирующей микрофлоры.

Фармакодинамика ципрофлоксацина и эрадикация возбудителей

Эрадикация возбудителя при ХБ является наиболее важным фактором благоприятного прогноза, который может быть осуществлен на основании фармакодинамики антибиотика, т.е. сопоставлении активности препарата in vitro и его концентраций в крови/очаге инфекции. Выраженность действия антибиотика на конкретный микроорганизм определяется величиной минимальной подавляющей концентрации (МПК). Но этот показатель нельзя использовать для определения клинического эффекта in vivo, так как воздействующие на микроорганизм концентрации препарата в крови и тканях макроорганизма не постоянны, а изменяются со временем. По результатам экспериментальных исследований in vitro и in vivo были установлены интегральные показатели, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность антибиотиков при респираторных инфекциях. Важнейшими из них являются: время (Т), в течение которого концентрация препарата в крови/тканях превышает МПК возбудителя (Т>МПК); отношение пиковой концентрации антибиотика в крови (Сmax) к величине МПК возбудителя (Сmax/МПК); отношение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" в интервале 0-24 часа (ПФК) к значению МПК возбудителя (ПФК/МПК). Среди существующих многих классов антимикробных препаратов выделяют два основных типа антимикробной активности: концентрация-зависимый и время-зависимый.

Клиническая эффективность ФХ, аминогликозидов и азитромицина является функцией не только времени превышения МПК, но и величины максимальных концентраций в крови. Предикторами эффективности препаратов являются Сmax/МПК (наибольший эффект достигается при значениях 10-12) и ПФК/МПК (хорошие результаты отмечены при значениях 25 при инфекциях, вызванных S.pneumoniae и H.influenzae, и 100-125 - для P.aeruginosa [29-31].

Для b-лактамных и макролидных антибиотиков (кроме азитромицина) максимальный бактерицидный эффект достигается при концентрациях в крови, превышающих МПК возбудителя в 4-5 раз, а дальнейшее повышение их концентрации не ведет к увеличению активности антибиотика. Общее количество убитых микроорганизмов находится в прямой зависимости от времени, в течение которого концентрации антибиотика в крови превышают значения МПК. Экспериментально установлено, что оптимальные значения Т>МПК для пенициллинов и кларитромицина составляют 40-50% длительности интервала дозирования, для цефалоспоринов - 65-75% [32].

Механизм антибактериального действия ФХ заключен в ингибировании ферментов, ответственных за изменение пространственной конфигурации бактериальной ДНК: ДНК-гиразы (осуществляет суперспирализацию бактериальной ДНК) и топоизомеразы IV (разделяет дочерние хромосомы в процессе репликации). Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. ДНК-гираза включает две gyrA и две gyrB субъединицы (кодируются генами gyrA и gyrB), а топоизомераза IV объединяет две пары субъединиц parC и parЕ (контролируются генами parC и parЕ). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме. Поскольку ферменты выполняют несколько отличающиеся функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного из ферментов. У грамположительных бактерий для большинства ФХ первичной мишенью действия является топоизомераза IV, у грамотрицательных бактерий - ДНК-гираза.

Основным механизмом резистентности к ФХ является изменение структуры ферментов-мишеней в результате мутаций в соответствующих генах, ведущих к аминокислотным заменам в молекулах ферментов, что повышает МПК препаратов. Частота возникновения мутаций мало зависит от воздействия ФХ, однако формирование устойчивых штаммов возможно лишь в результате их селекции на фоне действия препарата. При низких значениях инокулума (105 КОЕ/мл) резистентные клетки не выявляются [33]. В бактериальной популяции, превышающей 107 КОЕ/мл, в небольшом количестве присутствуют резистентные клетки с мутацией в генах первичной мишени ФХ, которые невозможно выявить с помощью рутинных тестов in vitro [34]. При этом МПК возрастает в 4-8 раз, а антибактериальный эффект ФХ проявляется за счет подавления активности фермента, являющегося вторичной мишенью. Если воздействие ФХ на микроорганизм продолжается, то возможно возникновение и селекция мутаций во вторичной мишени и, как следствие, повышение МПК еще в 4-8 раз. У штаммов бактерий с высоким уровнем устойчивости обычно обнаруживается несколько мутаций в генах обоих ферментов. Этот процесс носит ступенчатый характер. Лишь при достижении в очаге инфекции, так называемой "мутант-защищающей концентрации" (МЗК) ФХ можно снизить до минимума селекцию резистентных мутантов.

У ципрофлоксацина значения МЗК в отношении P.aeruginosa существенно ниже, чем у левофлоксацина, и менее выражена способность к селекции резистентных штаммов [36]. Ципрофлоксацин (как и амикацин) индуцирует сильный фармакодинамический эффект на растущие и находящиеся в стационарной фазе клетки E.coli и P.aeruginosa, в то время как имипенем эффективен только против растущей культуры [37].

В многоцентровом проспективном двойном слепом исследовании показано, что при одинаковых режимах терапии обострений ХБ (500 мг каждые 12 ч внутрь в течение 14 дней) у 376 пациентов клиническая и бактериологическая эффективность ципрофлоксацина была выше по сравнению с кларитромицином (90% против 82% и 91% против 77%, соответственно), а продолжительность ремиссии между обострениями составила в среднем 142 и 51 дней соответственно [38]. В аналогичном по дизайну многоцентровом исследовании (307 пациентов) при сравнении ципрофлоксацина с цефуроксимом аксетилом при тех же режимах терапии клиническая эффективность была одинаковой (93% и 90%), а эрадикация возбудителя у ципрофлоксацина была выше (96% против 82%) [39]. Однако в связи с ростом антибиотикорезистентности P.aeruginosa на современном этапе рекомендуется использовать более высокие дозы ципрофлоксацина (750 мг каждые 12 ч внутрь) при лечении пациентов с осложненным ХБ и больных с хронической бронхиальной инфекцией [26, 27] для создания в очаге инфекции концентраций, превышающих концентрации в диапазоне "окна селекции" резистентных штаммов.

Заключение

Несмотря на сохраняющиеся противоречия, антимикробная терапия при обострениях ХБ помогает почти всем пациентам, так как снижает микробную нагрузку, уменьшает частоту обострений или удлиняет сроки до следующего обострения, предупреждает долгосрочное изнашивание легочной функции, присущее ХОБЛ.

Исходя из патогенеза развития инфекционного обострения ХБ, наличие гнойной мокроты является главным признаком, отражающим степень воспаления и уровень бактериальной нагрузки бронхиального секрета, определяющим необходимость назначения антибиотиков в соответствии с тяжестью ХБ. "Профилактическое" применение антибактериальных препаратов на фоне низкой степени колонизации при наличии слизистой мокроты сопряжено с ростом резистентности микроорганизмов и вытеснением новыми штаммами привычных патогенов, заселяющих дистальные отделы бронхов в период ремиссии.

При выборе антибиотиков следует учитывать тип обострения ХБ, тяжесть состояния пациента, наличие факторов риска развития синегнойной инфекции и региональные особенности антибиотикорезистентности микроорганизмов.

Способ применения антибиотика (внутрь или внутривенно) зависит от стабильности клинического состояния и тяжести обострения ХБ. Использование ступенчатой терапии (переход с парентерального введения на прием внутрь) рекомендуется на 3-5-й день госпитализации при стабильном состоянии пациента. При осложненном ХБ и хронической бронхиальной инфекции ципрофлоксацин в высоких дозах (750 мг каждые 12 ч) является препаратом выбора для осуществления пероральной и ступенчатой терапии.

При неэффективности лечения и исключении возможности ошибочного диагноза рекомендуется тщательное микробиологическое исследование бронхиального секрета для выявления патогенов, трудно поддающихся терапии. У пациентов с бронхоэктазами при наличии гнойной мокроты в стабильном периоде необходимо периодическое наблюдение за колонизирующей микрофлорой для своевременного проведения адекватной антибиотикотерапии при обострении инфекции.

Литература
1. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease//Am J respire Crit Care Med.-1995.-Vol.152(Suppl).-S77-S121.
2. Биличенко Т.Н. Распространенность хронического бронхита и бронхиальной астмы (данные эпидемиологических исследований)//Пульмонология.-1994.-№5.-С.78-83.
3. Connors A.F., Dawson N.V., Thomas C., et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators//Am J respire Crit Care Med.-1996.-Vol.154.-P.959-67.
4. Reynolds H.Y. Chronic bronchitis and acute infectious exacerbations/In: Mandell G.L., Dtnnett J.E., Dolin R., editors. Principles and Practice of Infectious Disease. 4th. New York: Churchill Livingstone; 1995.-P.608-12.
5. Fagon J.Y., Chastre J., Trouillet J.L., et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis: use of the protected specimen brush techique in 54 mechanically ventilated patients // Amer Rev Respir Dis.-1990.-Vol.142.-P.1004-8.
6. DeAbate C.A., Henry D., Bensch G., et al. Sparfloxacin vs ofloxacin in the treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized, comparative study//Chest.-1998.-Vol.114.-P.120-30.
7. Eller J., Ede A., Schaberg T., et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function//Chest.-1998.-Vol.113.-P.1542-8.
8. Miravitlles M., Espinosa C., Fernandez-Laso E., et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD//Chest.-1999.-Vol.116.-P.40-6.
9. Soler N., Torres A., Ewig S., et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation//Amer J Respir Crit Care Med.-1998.-Vol.157.-P.1498-505.
10. Sethi S., Evans N., Grant B.J., et al. Acquisition of a new bacterial strain and occurrence of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease//N Engl J Med.-2002.-Vol.347.-P.465-71.
11. Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska B., et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary deasese and Clamydia pneumoniae infection//Am J Respir Crit Care Med.-1999.-Vol.160.-P.349-53.
12. Seemungal T., Harper-Owen R., Bhowmik A., et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary deasese//Am J Respir Crit Care Med.-2001.-Vol.164.-P.1618-23.
13. May J.R. The bacteriology of chronic bronchitis//Lancet.-1953.-Vol.2.-P.534-7.
14. Stockley R.A., O’Brien C., Pye A., Hill S.L. relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbation of COPD//Chest.-2000.-Vol.117.-P.1658-45.
15. Mensa J., Trilla A. Should patients with acute exacerbation of chronic bronchitis be treated with antibiotics? Advantages of the use of fluoroquinolones//Clin Microbiol Infect. - 2006. - Vol.12. - Suppl.3. -P.42-54.
16. Anthonisen N.R., Manfreda C.P., Warren E.S., et al. Antibiotic therapy in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease//Ann Intern Med.-1987.-Vol.106.-P.196-204.
17. Evans A.T., Husain L.F., Durairaj M., et al. Azithromycin for acute bronchitis: a randomised, double-blind, controlled trial//Lancet.-2002.-vol.359.-P.1648-54.
18. Nouira S., Marghli S., Belgihith M., et al. Once daily oral ofloxacin in chronic obstructive pulmonary deasese exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised placebo-controlled trial//Lancet.-2001.-Vol.358.-P.2020-5.
19. Woodhead M., Blast F., Ewig S., et al. Guidelines foe the management of adult lower respiratory tract infections//Eur Resp J.-2005.-Vol.26.-P.1138-80.
20. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1)//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2002.- №3.-С. 267-77.
21. Wilson R. The role of infection in COPD//Chest.-1998.-Vol.113(Suppl).-242S-248S.
22. Angrill J., Agusti C., de Celis R., et al. Bacterial colonization in patients with bronchiectasis: microbiological pattern and risk factors//Thorax.-2002.-Vol.57.-P.15-9.
23. Ho P.L., Chan R.N., Ip M.S., et al. The effect of Pseudomonas aeruginosa infection in clinical parameters in steady-state bronchiectasis//Chest.-1998.-Vol.114.-P.1594-8.
24. Angrill J., Agusti C., de Celis R., et al. Bronchial inflammation and colonization in patients with clinical stable bronchiectasis//Am J Respir Crit Care Med.-2001.-Vol.164.-P.1628-32.
25. Mitchell J.L., Yill S.L. Immune response to Haemophillus parainfluenzae in patients with chronic obstructive lung disease//Clin Diagn Lab Immunol.-2000.-Vol.7.-P.1340-4.
26. Miravitlles M. Treatment failure of acute exacerbations of chronic obstructive airways disease risk factors and clinical relevance//Med Clin.-2002.-Vol.119.-P.304-14.
27. Dewan N.A., Rafique S., Kanwar B., et al. Acute exacerbation of COPD: factors associated with poor treatment outcome//Chest.-2000.-Vol.117.-P.662-71.
28. Craig W.A., Ebert S.C. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review//Scand J Infect Dis.-1991.-Vol. 74.- (Suppl).-P.63-70.
29. Forrest A.D., Nix E., Ballow C.H., et al. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients// Antimicrob Agents Chemother.-1993.-Vol. 37.-P.1073-81.
30. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men// Clin Infect Dis.-1998.-Vol. 26.-P.1-10.
31. Preston S.L., Drusano G.L., Berman A.L., et al. Prospective development of pharmacodynamic relationships between measures of levofloxacin exposure and measures of patient outcome// JAMA.-1998.-Vol. 279.P.125-9.
32. Turnidge J. The pharmacodynamics of beta-lactams//Clin Infect Dis.-1998.-Vol.27.-P.10-22.
33. Hansen G., Drlica K., Blondeau J. Comparison of the propensity of ciprofloxacin and levofloxacin to select for fluoroquinolone resistant Pseudomonas aeruginosa using a mutant selection curve//42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, California, September 27-30, 2002. Abstract E-73.
34. Dong Y., Zhao X., Kreiswith B., Drlica K. Mutant prevention concentration as a measure of antibiotic potency: studies with clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis//Antimicrob Agents Chemother.-2000.-Vol.44.-P.2581-4.
35. Canton R., Lode H., Graninger W., Milkovich G. Respiratory tract infections: at-risk patients, who are they? Implication for their management with levofloxacin//Intern J Antimicrobiol Agents.-2006.-vol.28.-Suppl.2.-S115-S127.
36. Hansen G., Ekert L., Metzler K., Blondeau J. Comparison of the minimum concentration, mutant prevention concentration and minimum bactericidal concentration of ciprofloxacin and levofloxacin against enteric gram-negative bacilli//42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, California, September 27-30, 2002. Abstract E-70.
37. Svensson E., Hanberger H., Nilsson M., Nilsson L.E. Pharmacodynamic effects of amikacin, ciprofloxacin and imipenem on growing and non-growing Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa//Clin Microbiol Infect.-1999.-Vol.5.-P.140-8.
38. Chodosh S., Schreuers A., Siami A., et al. Efficacy of oral ciprofloxacin vs clarythromycin for treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis. The Bronchitis Study Group//Clin Infect Dis.-1998.-Vol.27.-P.730-8.
39. Chodosh S., NcCarty J., Farcas S., et al. Randomized double blind study of ciprofloxacin and cefuroxime axetil for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis//Clin Infect Dis.-1998.-Vol.27.-P.722-9.