Обоснование выбора препарата для лечения кашлевого синдрома и заболеваний, сопровождающихся выделением мокроты

Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

Кашель - весьма распространенный симптом, который заставляет пациентов обратиться за помощью к врачу. Особую тревогу вызывает мучительный кашель, нарушающий качество жизни пациентов, или появление вместе с кашлем других беспокоящих больного симптомов. Вместе с тем, кашель изначально выполняет защитную функцию - очистить дыхательные пути от мокроты. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от вязкости, эластичности и текучести бронхиального секрета (мокроты). Кашель служит защитным механизмом, способствующим очищению дыхательных путей от избыточного секрета и чужеродных частиц. Только длительно сохраняющийся непродуктивный приступообразный кашель является патологией.

Следует отметь, что кашель - сложный рефлекс, имеющий афферентные пути от кашлевых рецепторов чувствительных окончаний тройничного, языкоглоточного, верхнего гортанного и блуждающего нервов к "кашлевому центру" в стволе головного мозга и эфферентное звено рефлекса, включающее возвратный, гортанный нерв и спинно-мозговые (С1 и С4) нервы. Кашель может возникать при воспалительном, химическом и термическом раздражении кашлевых рецепторов. При кашле происходит резкий толчок воздуха из легких сквозь открывающуюся голосовую щель. Кашель начинается с глубокого вдоха, после которого закрывается голосовая щель и сокращаются дыхательные мышцы. За счет синхронного напряжения дыхательной и вспомогательной мускулатуры при закрытии голосовой щели нарастает внутригрудное давление и суживаются трахея и бронхи. При открытии голосовой щели резкий перепад давления создает в суженных дыхательных путях стремительный поток воздуха, увлекающий за собой слизь, инородные частицы, и таким образом стимулирует очищение бронхов. Это особенно важно при нарушении естественного механизма очищения (например, у курящих людей).

Основные причины кашля многообразны:

• патология системы дыхания (острые респираторные вирусные инфекции - ОРВИ, поражение бронхов и паренхимы легких, включая бронхиальную астму, хроническая обструктивная болезнь легких - ХОБЛ, рак, туберкулез и др.);
• вдыхание различных раздражающих (газы, пыль и, в первую очередь, табачный дым) веществ; - патология ЛОР-органов (ринит, сопровождающийся стеканием отделяемого носа по задней стенке глотки - postnasal drip syndrome, - синуситы, фарингиты, ларингиты, серная пробка в ухе, длинная увуля);
• патология желудочно-кишечного тракта, главным образом гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• патология сердечно-сосудистой системы, сопровождающаяся развитием сердечной недостаточности;
• нежелательные эффекты при приеме лекарственных веществ (ингибиторов АПФ, амиодарона и др.), порошковых форм лекарственных препаратов, вдыхании кислорода;
• психоэмоциональные расстройства, в том числе психогенный (привычный) кашель.

По продолжительности кашель подразделяется на острый (длительностью до 3 нед.), подострый (затяжной) - более 3 нед. и хронический (от 3 мес. и более).

Учитывая то, что кашель является одним из проявлений (нередко единственным) какого-либо заболевания или патологического состояния, попытки устранения данного симптома без объяснения его причины, безусловно, ошибочны. При установлении природы кашля в первую очередь необходимо проведение этиотропного или патогенетического лечения основного заболевания. Параллельно может проводиться и симптоматическая терапия кашля, которая является или противокашлевой, то есть предотвращающей, управляющей и подавляющей кашель, или отхаркивающей (прокашлевой), то есть обеспечивающей большую защитную эффективность кашля

Противокашлевая терапия показана в тех случаях, когда кашель не способствует очищению дыхательных путей. При этом можно говорить о специфической противокашлевой терапии, являющейся, по сути, этиотропной или патогенетической (например, лечение ГЭРБ, отказ от курения, устранение постназального затека). Неспецифическая же противокашлевая терапия является, скорее, симптоматической (например, при коклюше), и ей отводится ограниченное место ввиду высокой вероятности установления причины кашля и назначения целенаправленного лечения.

Более широко применяется отхаркивающая прокашлеваная терапия при острых и хронических заболеваниях респираторного тракта. При этих заболеваниях одним из первых и наиболее важных симптомов является кашель, задачей которого является удаление накапливающейся мокроты из дыхательных путей, так как изначально кашлевой рефлекс призван выполнять защитную функцию. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от вязкости, эластичности и текучести бронхиального секрета. Однако вследствие гипервентиляции и появления биологических субстанций, сопровождающих воспалительный процесс, происходит повышение вязкости бронхиального секрета, что, в свою очередь, приводит к снижению эффективности мукоцилиарного транспорта - основного санационного механизма бронхиального дерева. Комплексное лечение больных с респираторными заболеваниями, и особенно больных с хроническими рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких, наряду с другой патогенетической терапией включает препараты, способствующие снижению вязкости и эластичности мокроты.

Длительное время основными препаратами, применяемыми для этой цели, были отхаркивающие средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиального дерева и механическим усилением продвижения мокроты.

В последнее время появились новые возможности улучшения "дренажной" функции бронхиальных путей с помощью фармакологических средств. Ряд новых лекарственных препаратов позволяет изменять реологические свойства мокроты и показатели адгезии, а также облегчать выведение мокроты физиологическим путем. В настоящее время препараты, применяемые для удаления мокроты, делят на две основные группы:

• стимулирующие отхаркивание (секретомоторные);
• муколитические (бронхосекретолитические).

Секретомоторные препараты усиливают физиологическую активность мерцательного эпителия и перистальтические движения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних отделов дыхательных путей в верхние и ее выведению. Этот эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты. Условно препараты этой группы делят на 2 подгруппы: рефлекторного и резорбтивного действия.

Средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, истода, алтея и других лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно влияют на бронхи и бронхиальные железы. Эффект некоторых препаратов связан также со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры (термопсис). К средствам рефлекторного действия относятся также препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Ряд препаратов рефлекторного действия частично обладает также резорбтивным эффектом: содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты.

Препараты резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид, частично - натрия гидрокарбонат и др.) оказывают эффект в основном при их выделении (после приема внутрь) слизистой оболочкой дыхательных путей, стимулируют бронхиальные железы и вызывают непосредственное разжижение (гидратацию) мокроты; в определенной мере они стимулируют также моторную функцию мерцательного эпителия и бронхиол. Особенно активно влияют на вязкость мокроты препараты йода.

Для стимуляции отхаркивания при бронхолегочных заболеваниях издавна широко применяют не только лекарственные растения в виде отваров, настоев, микстур, "грудных сборов" и т.д., но и некоторые выделенные из растений активные вещества.

Однако муколитический и отхаркивающий эффект вышеуказанных групп препаратов недостаточен, и поиск новых эффективных средств, улучшающих отхождение мокроты, привел к созданию нового класса препаратов - муколитиков (секретолитиков).

Первыми препаратами этой группы были протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.). Однако их применение ограничивается не только высокой стоимостью, но и опасностью развития аллергических реакций и деструктивных процессов в легочной ткани. В связи с возможными осложнениями препараты используются крайне редко (по специальным показаниям).

Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков (ацетилцистеина, карбоцистеина, бромгексина, амброксола). В России наиболее часто используются ацетилцистеин, бромгексин и амброксол (Лазолван). Синтетические муколитики являются препаратами выбора при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, бронхиты, пневмонии), в том числе и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмонии, муковисцидоз, дефицит a1-антитрипсина).

Несмотря на принадлежность к одному классу лекарственных препаратов муколитические препараты различаются по механизму действия. Так, ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению, часть метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Амброксол по своим физико-химическим действиям близок к бромгексину, но отличается отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в пара-положении гексильного ядра. Таким образом, именно амброксол является активным метаболитом и действующим началом бромгексина.

Амброксол (Лазолван) по своему фармакологическому действию является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализируя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, стимулирует образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства. Непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Препарат имеет незначительное противокашлевое действие, что играет важную роль при лечении целого ряда патологий, где нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс.

В настоящее время доказано, что именно амброксол способен стимулировать выработку эндогенного сурфактанта, поверхностно-активного вещества липидо-белко-мукополисахаридной природы, синтезируемого в альвеолярных клетках. Легочный сурфактант является антиателектазным фактором; он выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания. Кроме того, он защищает альвеолы от неблагоприятных факторов, способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его "скольжения" по эпителию, способствует снижению вязкости слизи, повышает текучесть мокроты и облегчает ее выделение из дыхательных путей. Амброксол также замедляет и распад сурфактанта. Таким образом, амброксол (Лазолван) способен увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя его распад в альвеолоцитах II порядка. Это дает возможность широко использовать этот препарат при респираторном дистресс-синдроме. Лазолван применяется для профилактики дистресс-синдрома при угрозе преждевременных родов, начиная с 28-й недели беременности, и для лечения дистресс-синдрома у недоношенных детей. Частота побочных эффектов (диарея и тошнота) при применении у детей с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей Лазолвана в форме сиропа в дозах от 18,5 до 44 мг составила лишь 0,46%.

По данным литературы, известно и о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола (Лазолвана). Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgА, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-a), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность.

Лазолван обладает также противоотечным действием, что особенно важно при лечении воспалительных заболеваний легких.

Также была показана способность амброксола подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что способствует, по-видимому, уменьшению бронхиальной гиперреактивности.

Особое внимание следует обратить на потенцирование Лазолваном (амброксолом) действия антибиотиков. Успех антибактериальной терапии зависит не только от чувствительности патогенного микроорганизма, но и от концентрации препарата в очаге инфекции. Этот фармакологический аспект особенно важен при лечении бактериальных инфекций дыхательной системы. Так как антибактериальные препараты ухудшают реологические свойства мокроты, их необходимо сочетать с муколитиками. На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых исследуется взаимодействие амброксола с антибиотиками. Экспериментальные данные показали, что средние концентрации ампициллина, эритромицина и амоксициллина в легких крыс, получавших антибиотик + амброксол, на 23, 27 и 27%, соответственно, больше, чем у крыс, получавших только антибиотик. Различия во всех случаях были статистически значимыми (р<0,05). Подобный эффект был выявлен в отношении других b-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины, а также для офлоксацина. Досто­верного объяснения механизма этого явления пока не найдено. Некоторые авторы полагают, что при совместном введении препаратов повышается адсорбция антибиотика в кишечнике, но другие исследователи не смогли этого подтвердить. Более того, данный эффект отмечен и при парентеральном введении антимикробных препаратов. Ряд авторов рассматривает этот феномен как следствие повышения проницаемости вазобронхиального барьера или усиления испарения жидкости из менее вязких выделений. Применение Лазолвана совместно с антибиотиками (ампициллином, эритромицином, доксициклином, цефуроксимом) у больных пневмонией показало, что в сопоставляемые сроки рентгенологическая картина нормализовалась у 79% пациентов по сравнению с 53% пациентов, получающих только антибиотики. Независимо от степени понимания нами механизмов данного явления, достаточно клинических и экспериментальных данных для подтверждения этих уникальных свойств амброксола.

При обострениях ХОБЛ наряду с антибактериальными и муколитическими препаратами следует усилить также и бронхолитическую терапию, назначая или увеличивая дозы антихолинергических средств, b2-агонистов. Атровент и Беротек - составные части комбинированного бронхолитического препарата Беродуал-Н. Оба эти активные вещества расслабляют гладкую мускулатуру бронхиального дерева путем воздействия на разные мишени, в результате чего спазмолитическое действие усиливается. Комбинированный препарат Беродуал-Н. эффективен даже при недостаточном эффекте любого из его компонентов. Сочетание взаимодополняющих компонентов позволяет получить выраженный бронхолитический эффект при использовании вдвое меньшей, чем в Беротеке-Н, дозе фенотерола (50 мкг), что сводит к минимуму вероятность осложнений: побочные эффекты крайне незначительны и возникают в основном из-за передозировки.

Существует немало клинических ситуаций, при которых для облегчения симптомов астмы подходит именно Беродуал-Н. Беродуал - давно и хорошо известный препарат. Многие пациенты предпочитают использовать для облегчения симптомов при бронхиальной астме и ХОБЛ именно Беродуал-Н. В большинстве случаев это предпочтение бывает оправданным и может быть рекомендовано, поскольку согласуется с индивидуальными особенностями течения заболевания.

В длительной терапии бронхиальной астмы препараты, влияющие на мокроту, практически не используются. Однако существуют ситуации, когда требуется назначать эту группу препаратов. При каких же ситуациях это необходимо? Прежде всего - при обострениях бронхиальной астмы, связанных с вирусными и бактериальными инфекциями (при простуде, пневмониях и появлении большого количества "цветной" мокроты) и при необходимости приема антибиотиков. Какой же препарат выбрать? В связи со способностью подавлять высвобождение факторов воспаления (в основе бронхиальной астмы лежит иммунное воспаление) из иммунных клеток, отсутствием провоцирования бронхоспазма, а также иммунномодулирующим эффектом амброксол (Лазолван) является препаратом выбора при необходимости назначения отхаркивающих препаратов при бронхиальной астме.

Следует помнить, что назначение "травяных", ферментативных (трипсин и хемотрипсин) и содержащих йод препаратов может вызвать приступы затрудненного дыхания и обострение астмы.

Была также показана способность Лазолвана предотвращать развитие бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Итак, Лазолван обладает следующими свойствами:

• разжижает застойную вязкую мокроту, уменьшает количество и вязкость секрета;
• ускоряет транспорт слизи благодаря увеличению частоты движений ворсинок реснитчатого эпителия;
• повышает проникновение антибиотиков в очаги инфекции в дыхательных путях;
• стимулирует образование эндогенного сурфактанта;
• предупреждает обострения хронических заболеваний легких;
• обладает профилактическим действием в отношении развития бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Итак, муколитическая терапия является важной составной частью комплексного лечения различных бронхолегочных заболеваний, но следует учитывать, что применение муколитических средств требует достаточной гидратации больного и должно сопровождаться использованием методов кинезиотерапии (массаж, постуральный дренаж, дыхательная гимнастика).

Особый интерес представляет возможность использования муколитических средств, и в частности, амброксола, у больных ХОБЛ. В настоящее время отхаркивающие препараты не входят в рекомендации по лечению ХОБЛ. Исключение составляет ацетилцистеин, применяемый не в качестве отхаркивающего, а в качестве антиоксидантного средства. Тем не менее в реальной клинической практике эти препараты широко применяются. Продолжающиеся исследования, по-видимому, внесут ясность в этот вопрос.

В связи со способностью подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что способствует, вероятно, уменьшению бронхиальной гиперреактивности, с отсутствием провоцирования бронхоспазма и иммунномодулирующим эффектом Амброксол может представлять большой интерес при необходимости назначения муколитиков при бронхиальной астме.

Потенцирование действия антибиотиков, возможность применения при широком спектре бронхолегочных заболеваний (в том числе и у беременных) использования Лазолвана для профилактики респираторного дистресс-синдрома, в том числе у недоношенных детей, позволяет ему занять особое место в пульмонологии.

Литература
1. Айсанов З.Р. и соавт. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. Consilium medicum 2000. Т. 2. №1.
2. Волков И.К., Лукина О.Ф., Тыло О.В., Кушелевская О.В. Место муколитической терапии в лечении хронических заболеваний легких у детей http://www.consilium-medicum.com/ media/pediatr/05_01/33.shtml.
3. Дворецкий Л.И., Дидковский Н.А. Кашляющий больной. Consilium Medicum. 2003; 5 (10): 552-557.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: "Торсинг", 1997.
5. Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ. Лечащий врач 2001; 2: http://www.osp.ru/doctore/2001/02/062.htm.
6. Овчаренко С.И. Кашель: этиология, диагностика, подходы к лечению. Consilium Medicum. 2006; 8 (1): 552-557.
7. Чучалин А.Г. и соав. Влияние лазолвана на мукоцилиарный транспорт у больных с хроническими неспецифическимии заболеваниями легких. Клин.медицина 1988. - №3.
8. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Рязань, 2000.
9. Чучалин А.Г. Болезни органов дыхания. Мед.газета 2000 № 43.
10. Bianchi et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cells. Agents Actions 1990; 31 (3/4): 275-279.
11. Braga PC. Antibiotic penetrability into bronchical mucus: Pharmocokinetics and Clinical considerations. Curr Therap Res 1991; 49 (2): 300-327.
12. Cough. Understanding and treating a problem with many causes. American College of Chest Physicians, 2000.
13. Fegiz G. Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper abdominal surgery: double-blind Italian multicenter clinical study versus placebo. Lung 1991; 169: 69-76.
14. Gibbs BF, Schmutzler W, Vollrath IB. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells. Inflamm Res 1999; 48 (2): 86-93.
15. Kimya Y, Kucukkomurcu S, Ozan H, Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects. Clin Exp Obstet Gynecol. 1995; 22: 204-211.
16. Laoag-Fernandez JB, Fernandez AM, Maruo T. Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory distress syndrome. J Obstet Gynaecol Res. 2000; 26: 307-312.
17. Lee CS, Jang YY, Song JS et al. Ambroxol inhibits peroxynitrite-induced damage of alpha1-antiproteinase and free radical production in activated phagocytic cells. Pharmacol Toxicol 2002 Sep; 91 (3): 140-149.
18. Melillo G, Cocco G. Ambroxol decreases bronchial hyperreactivity. Eur J Respir Dis. 1986; 69: 316-320.
19. Paganin F, Bouvet O, Chanez P, et al. Evaluation of the effects of ambroxol on the ofloxacin concentrations in bronchial tissues in COPD patients with infectious exacerbation. Biopharm Drug Dispos. 1995; 16: 393-401.
20. Peralta J, Poderoso JJ, Corazza C, et al. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis // Arzneimittelforschung 1987; 37: 969-971.
21. Principi N, Zavattini G. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. Int J Pharm Res 1986; VI (5): 369-372.
22. Romanini BM, Sandri MG, Tosi M, Mezzetti M, Mazzetti A. Ambroxol for prophylaxis and treatment of bronchopulmonary complications after chest surgery. Int J Clin Pharmacol Res. 1986; 6: 123-127.
23. Spatola J et al. Influence of amoroxol on lung tissue penetration of amoxicilin. Arzneim.-forsch. Drug Res 1987; 37 (11): 8, 956-966.
24. Su X, Wang L, Song Y, Bai C. Ambroxol inhibited proinflammatory cytokines, reduced lung inflammation and accelerated recovery from LPS-induced ALI. Intensive Care Med 2004 Jan; 30 (1): 133-140.
25. Teramoto S. Effects of ambroxol on spontaneous or stimulated generation of reactive oxygen species by bronchoalveolar lavage cells harvested from patients with or without chronic obstructive pulmonary diseases. Pharmacology 1999 Sep; 59(3): 135-4126.
26. Wauer RR, Schmalisch G, Bohme B, Arand J, Lehmann D. Randomized double blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome. Eur J Pediatr. 1992; 151: 357-363.
27. Weinmann H.-M. Ambroxol in paediatrics. Therapieworche 1981; 31: 7940-7947.
28. Wiemeyer JCM. Influence of ambroxol on broncho-pulmonary levels of antibiotics. Arzneim.-forsch. Drug Res 1981; 31 (1): 6, 974-976.