Применение макролидов при внебольничных респираторных инфекциях

Захарова Н.В., Карпов О.И.

Несмотря на большую доказательную базу, наличие российских и международных рекомендаций, рациональный выбор антимикробных препаратов при различных инфекциях остается сложной задачей. Трудность выбора объясняется не только большим количеством классов антибактериальных средств, но и различными аспектами применения препаратов в рамках одной классификационной группы. Наряду с отчетливыми класс-специфическими эффектами каждой группы препаратов антибиотики имеют особенности фармакокинетики и фармакодинамики, позволяющие говорить о преимуществах какого-либо препарата в конкретной клинической ситуации. Классическим примером могут служить различия в антисинегнойной активности внутри групп цефалоспоринов, карбапенемов, фторхинолонов. Различия в фармакокинетике макролидов также подчеркивают неоднородность данной группы препаратов, приводя к отчетливой разнице в фармакодинамике при гемофильной, хеликобактерной, пневмококковой инфекциях. Это не позволяет строго стандартизировать лечебные подходы к выбору препарата, заставляет врача принимать логически-опосредованное решение в каждой клинической ситуации.

Нерациональный выбор антибиотика приводит не только к клиническим неудачам, но и способствует формированию резистентности. К сожалению, около 75% антимикробных препаратов в мире назначаются нерационально (Программа действий ВОЗ 1996-2004 гг. по жизненноважным препаратам).

При выборе препарата решающее значение имеют знания об антимикробном спектре и предположение о потенциальных возбудителях при данной нозологии. Кроме того, важная роль отводится безопасности препарата, особенностям фармакокинетики у конкретного больного (наличие почечной, печеночной недостаточности, сопутствующая медикаментозная терапия).

Для рационального назначения антимикробных препаратов принципиально важно выделять нозокомиальные (госпитальные, внутрибольничные) и внебольничные инфекции. Нозокомиальным (nosocomium - больница) принято считать любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, возникшее не ранее 48 часов пребывания в стационаре или возникшее у сотрудника больницы, как следствие работы в данном учреждении (ВОЗ). Кроме того, к числу нозокомиальных относят инфекцию, проявившуюся после выписки из стационара, непосредственно связанную с пребыванием в стационаре и проведенным лечением.

При нозокомиальных инфекциях микробный пейзаж стационара и локальная практика использования антибиотиков определяет как этиологию заболевания, так и чувствительность к препаратам. Напротив, этиологию и резистентность возбудителей при внебольничных инфекциях можно прогнозировать. Данное обстоятельство позволяет алгоритмировать подходы к назначению антимикробного препарата при внебольничных инфекциях.

Макролидные антибиотики в настоящее время лидируют по частоте назначения при внебольничных инфекциях. Это связано с оптимальным спектром действия, меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций по сравнению с другими группами антимикробных препаратов, отсутствием перекрестных аллергических реакций с b-лактамами (пенициллином, аминопенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами) и высоким удельным весом атипичных возбудителей.

По антимикробной активности группа макролидов неоднородна. Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на S. pyogenes и S. aureus. Согласно данным Bauernfeind (1993), кларитромицин проявляет также наиболее выраженный, по сравнению с другими препаратами, эффект против стрептококков группы В (S. agalactiae). Метициллинорезистентные штаммы S. aureus (MRSA) устойчивы к любым макролидам.

Азитромицин характеризуется более выраженным по сравнению с другими макролидами антигемофильным действием. Минимальная подавляющая концентрация (МПК90) азитромицина в отношении гемофильной палочки составляет 2 мкг/мл. МПК90 эритромицина - 8 мкг/мл, кларитромицина - 16 мкг/мл.

Несмотря на высокую МПК90 кларитромицина, препарат эффективен в большинстве случаев при инфекции, вызванной H. influenzae. Клинические и микробиологические эффекты антибиотика реализуются благодаря потенцированию антигемофильного действия активного метаболита 14-гидроксикларитромицина (МПК90 = 2 мкг/мл) и кларитромицина. Причем при одновременном действии этих компонентов минимальная подавляющая концентрация снижается до 1 мкг/мл. Значение активного метаболита немаловажно и для увеличения антипневмококковой активности кларитромицина, которая, как уже отмечалось, и без того считается наивысшей в классе макролидов [1].

Итак, оптимальным по своим фармакодинамическим свойствам на сегодняшний день остается кларитромицин. Кларитромицин - один из последних синтезированных макролидов, быстро завоевавший благодаря соотношению эффективность/безопасность мировой фармацевтический рынок антибиотиков. Одним из недостатков, за который постоянно критиковали этот 14-членный полусинтетический макролид владельцы торговых марок азалида (азитромицина), был двукратный режим дозирования, что уменьшало число приверженных к лечению. Исследования P. Kardas четко демонстрируют влияние частоты применения препарата на комплайнс. При однократном суточном применении препарата комплайнс составляет 97,6%, при двукратном - лишь 64,9% [2].

Этот недостаток успешно преодолен в лекарственной форме кларитромицина с замедленным высвобождением. Естественно, что все имеющиеся фармакодинамические характеристики (эффективность) остались прежними, при этом однократный режим дозирования способствует повышению приверженности к лечению. На примере Фромилида рассмотрим эквивалентные терапевтические дозы обычного кларитромицина (Фромилид) и кларитромицина пролонгированного действия (Фромилид уно). Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1 таблетке Фромилида уно 500 мг каждые 24 часа, что соответствует режиму назначения обычного Фромилида по 250 мг каждые 12 часов. Для лечения тяжелых инфекций суточную дозу Фромилида уно увеличивают до 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) каждые 24 часа, что соответствует схеме лечения Фромилидом по 500 мг каждые 12 часов. Курс лечения обычно продолжается в течение 5-14 дней. Если при лечений инфекций дыхательных путей бесспорными преимуществами обладает Фромилид уно с пролонгированной фармакокинетикой, то для лечения Helicobacter pylori-ассоциированных страданий (хронический хеликобактерный гастрит, язвенная болезнь, мальтлимфома желудка и др.), напротив актуальна обычная форма Фромилида.

Изменение лекарственной формы кларитромицина (таблетки с замедленным высвобождением) привели к изменению фармакокинетики препарата. Достоверно уменьшились колебания концентрации кларитромицина и его метаболита в плазме. Неожиданным оказался факт влияния приема пищи на биодоступность кларитромицина пролонгированного действия. Так, среди 32 волонтеров, участвовавших в клиническом испытании пролонгированного кларитромицина в дозе 1000 мг однократно в течение 5 дней, концентрация препарата и площадь под фармакокинетической кривой оказались достоверно больше у тех, кто принимал препарат во время еды. Основываясь на полученных данных, инструкция по применению препарата содержит рекомендацию принимать пролонгированный кларитромицин во время еды.

Для прогнозирования эффективности макролидов с пролонгированной фармакокинетикой, к числу которых относится кларитромицин замедленного высвобождения, используется отношение площади под фармакокинетической кривой (AUC) к минимальной подавляющей концентрации (МПК90) [3]. Расчетное отношение должно быть не менее 30. При таком соотношении AUC к МПК90 создаются оптимальные возможности для эрадикации патогенов, поскольку отношение AUC/МПК90 в ткани миндалин, легких и альвеолярных макрофагах значительно больше тридцати. Этот показатель меньше во внеклеточном пространстве в легких, что вполне закономерно, учитывая, что макролиды являются тканевыми агентами, однако достаточен для подавления роста патогенных штаммов.

Некоторые авторы предлагают для прогнозирования эффективности использовать так называемый бактерицидный ("киллинговый") индекс [4]. Основная идея заключается в том, что препараты с бактерицидной активностью должны обладать не только более высокой скоростью эффекта, но и предупреждать появление штаммов с устойчивостью к антибиотикам. С этой точки зрения кларитромицин обладает большим в сравнении с азитромицином и эритромицином "киллинговым" индексом - 40, 1 и 4 соответственно.

В последнее время все большее значение приобретает вопрос об иммуномодулирующем действии макролидов. Влияние на иммунную систему проявляется в диапазоне обычных доз кларитромицина, рокситромицина и азитромицина. Кларитромицин обладает наибольшей ингибирующей активностью в отношении провоспалительных цитокинов в группе макролидов [5]. Это препарат способен блокировать процесс распространения инфекции за пределы первичного очага уже в первые 2-4 ч после приема, что связывают с быстрым захватом антибиотика лейкоцитами и таким же быстрым высвобождением во внеклеточное пространство, что вызывает гибель бактерий. Сейчас уже недостаточно классифицировать макролиды по их фармакологической принадлежности (14-, 15-, 16-членные) или по связи фармакодинамики/фармакокинетики (временно-зависимые, концентрационно-зависимые) - следует учитывать и иммуномодуляционные взаимозависимости. Кларитромицин способен влиять на процессы перекисного окисления липидов, а также в отличие от других макролидов уменьшать образование лейкотриена В4, ответственного за хемотаксис нейтрофилов, приводящий к инициации воспаления [6].

Публикации последних лет, основанные на результатах хорошо организованных исследований, позволяют говорить о возрастающей роли атипичных возбудителей при внебольничных инфекциях [7]. Идентифицировать возбудителей удается не всегда. К примеру, из 501 пациента, пролеченного по поводу внебольничной пневмонии в рамках многоцентрового (США, n=211; Канада, n=72; Аргентина, n=67; Россия n=26; Индия, n=63; Эстония, n=25; Литва, n=37) двойного слепого активно контролируемого исследования, только у 281 пациента (56%) был идентифицирован патоген в мокроте до начала лечения. У 201 больного (40%) причиной пневмонии оказался один возбудитель, у 80 пациентов (16%) обнаружена микробная ассоциация. Этиологическим фактором в 24% случаев (122 пациента) оказались атипичные возбудители (M. pneumonia, C. pneumoniae), верифицированные при помощи ПЦР и иммунофлюоресцентным методами [8].

Учитывая распространенность атипичных возбудителей при внебольничных инфекциях верхних дыхательных путей, схемы лечения должны включать препараты, перекрывающие спектром воздействия данных возбудителей. Этим требованиям удовлетворяют макролиды и респираторные фторхинолоны. b-лактамные антибиотики не действуют на внутриклеточные атипичные возбудители, такие как Mycoplasma spp., Clamidophyla spp. и Legionella sp. Именно поэтому b-лактамные антибиотики часто комбинируют с макролидами.

Накопленный опыт использования макролидных антибиотиков при инфекциях дыхательных путей позволил внести кларитромицин и азитромицин в большинство европейских и российских рекомендаций в качестве терапии первой линии (или альтернативной) при внебольничной пневмонии, обострении хронического бронхита, остром бактериальном синусите и стрептококковом фарингите.

Внебольничная пневмония

В 1993 году Американское торакальное общество (ATS) впервые опубликовало рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией [9]. Рекомендации предписывали назначение монотерапии макролидами или тетрациклином молодым пациентам без коморбидных состояний с нетяжелым течением пневмонии. Пациентам, требующим госпитализации, старше 65 лет с сопутствующей патологией рекомендовалась комбинированная терапия b-лактамными антибиотиками широкого спектра действия с макролидами [9,27].

Последние рекомендации ATS, опубликованные в 2007 г., построены на принципах доказательной медицины. В них подчеркивается необходимость адаптировать международные консенсусы для каждого региона в соответствии с локальной эпидемической ситуацией. Строго рекомендовано (уровень доказательности I) назначение макролидов (азитромицина, кларитромицина или эритромицина) амбулаторным пациентам без сопутствующей патологии и отсутствием факторов риска инфицирования резистентным штаммами S. pneumoniae (drug-resistant S. pneumoniae - DRSP). В регионах с высоким уровнем (>25%) резистентности к макролидам (МПК90?16 мг/л) рационально сочетать b-лактамы с макролидами или назначать амоксициллин/клавуланат [10].

Результаты многоцентровых проспективных исследований антибиотикорезистентности S. pneumoniae в России (ПеГАС-I и ПеГАС-II) позволяют с уверенностью говорить о высокой активности макролидов в нашей стране [11].

В исследованиях ПеГАС-I и ПеГАС-II изучались 1704 штамма, полученных в период с 1999 по 2005 гг. В 1999-2003 гг. резистентными к азитромицину были 8,2% штаммов пневмококка, к кларитромицину - 8%. В 2004-2005 гг. показатели резистентности составили 6,4% для обоих препаратов. Следует отметить, что значения МПК90 кларитромицина и эритромицина стабильно составляли 0,06 мг/л за весь исследуемый период, в то время как МПК90 азитромицина повысилась с 0,125 мг/л в 1999-2003 гг. до 0,25 мг/л в 2004-2005 гг.

Любая противомикробная терапия сталкивается с проблемой резистентности возбудителей. Пневмококк является ведущим патогеном внебольничных инфекций и его нечувствительность к макролидам связана с двумя главными механизмами - модификацией мишени (метилирование аденина в рибосомальной РНК) и выталкивания антибиотика из микробной клетки ("эффлюкс") [12]. Эти процессы контролируются различными генами, поэтому принято выделять различные виды резистентного пневмококка - ermAM (преобладает рибосомальный механизм) и mefE (преобладает "эффлюксный" механизм). MefE-резистентные штаммы могут формироваться не только при применении макролидов, но и в результате действия антибиотиков других классов. Об этом свидетельствуют результаты фармакоэпидемиологического и микробиологического мониторингов в Канаде. Согласно полученным данным уменьшение использования пенициллинов, ко-тримоксазола и доксициклина привело к снижению числа резистентных к макролидам mefE-штаммов. Любопытно, что при этом уровень применения макролидов во врачебной практике в течение 5 лет вырос на 25% [13]. Сведения о том, какие именно макролиды быстрее всего ее формируют, противоречивы. Установлено, что повышение потребления азитромицина, особенно его некачественных генериковых форм, способствует формированию резистентности пневмококка более быстрыми темпами, чем при использовании кларитромицина [14].

Согласно рекомендациям экспертов ATS пациентам, не нуждающимся в госпитализации, с сопутствующими заболеваниями (хронические заболевания сердца, легких, печени, почек, сахарный диабет, алкоголизм, онкологические заболевания, отсутствие селезенки, иммуносупрессивные состояния или на фоне приема иммуносупрессоров, лечение в течение 3 месяцев антибиотиками) или другими факторами риска для выявления DRSP строго рекомендованы (уровень доказательности I) [10]:

• Респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, гемифлоксацин или левофлоксацин-750 мг)
• b-лктамы плюс макролиды (высокие дозы амоксициллина 1 г 3 раза в сутки) или предпочтительнее амоксициллин/клавуланат 2 г 2 раза в сутки; альтернативу составляет цефтриаксон, цефподоксим или цефуроксим 500 мг 2 раза в сутки; доксицилин является альтернативой макролидам (уровень доказательности II).

В России доксициклин не может служить альтернативой макролидам в силу высокой резистентности пневмококка. Согласно исследованию ПеГАС-II к тетрациклину нечувствительны 29,6% пневмококков [11]. В то же время в нашей стране сохраняется высокий уровень антипневмококковой активности аминопенициллинов (99,7%), ингибиторозащищенных аминопенициллинов, цефтриаксона и цефотаксима (98%), что позволяет рекомендовать использование стандартных доз данных препаратов [11].

Согласно рекомендациям экспертов ATS пациентам, нуждающимся в госпитализации, строго рекомендованы следующие режимы антимикробной терапии (уровень доказательности I) [10]:

• Респираторные фторхинолоны
• b-лактамы плюс макролиды (предпочтительнее препараты, содержащие цефотаксим, ампициллин; некоторым больным эртапенем; доксициклин (уровень доказательности III) является альтернативой макролидам). Респираторные фторхинолоны должны назначаться пациентам с аллергией к пенициллину.

В 2007 г. были опубликованы результаты крупномасштабного когортного исследования, включавшего 2209 госпитализированных пациентов с доказанной бактериемией на фоне пневмонии. Многофакторный анализ позволил выявить влияние стартовой антибактериальной терапии на исход заболевания. Назначение макролидов (эритромицина, кларитромицина) в качестве стартовой терапии снижало риск госпитальной летальности (OR=0,59; 95% доверительный интервал 0,43-0,87, p = 0.007). Применение фторхинолонов или препаратов тетрациклинового ряда не давало таких преимуществ перед другими классами антибиотиков. Возможно, важную роль в этом сыграли иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты макролидов [15,16].

В международные рекомендации из макролидных антибиотиков включены только эритромицин, кларитромицин и азитромицин. Применение эритромицина актуально только в силу дешевизны. Частота развития нежелательных лекарственных реакций наиболее высокая у эритромицина по сравнению с другими макролидами. Препарат увеличивает риск внезапной смерти при сочетании с верапамилом, дилтиаземом - в 5 раз, противогрибковыми препаратами - в 2 раза [17]. Причиной смерти является пируэтная тахикардия "torsades de pointes" вследствие взаимодействия на уровне ферментной системы печени цитохрома Р-450. У новорожденных, матери которых принимали эритромицин, развивалась гипертрофия привратника.

Сегодня в качестве оптимального макролида следует рассматривать либо кларитромицин, либо азитромицин. Опубликованы результаты III фазы мультинационального, мультицентрового, двойного слепого сравнительного исследования эффективности микросфер азитромицина и кларитромицина замедленного высвобождения у пациентов c внебольничной пневмонией легкой и средней степени тяжести [8].

Азитромицин назначался однократно в дозе 2 г в виде суспензии, кларитромицин - 1 г в сутки в течение 7 дней. Азитромицин получили 247 пациентов, кларитромицин - 252 больных. Клиническое излечение наступило у 92,6% пациентов, лечившихся азитромицином, и у 94,7% пациентов, принимавших кларитромицин. Частота достижения эрадикации зависела от возбудителя.

В ходе статистической обработки данных выявлены различия в клиническом эффекте между группами по возрасту среди пациентов, принимавших азитромицин. Клиническая эффективность составила 95,7% у пациентов старше 65 лет и 92,2% менее 65 лет. В то же время возраст не оказывал влияния на эффективность при приеме кларитромицина - 94,7%.

Оба препарата хорошо переносились. Нежелательные явления возникли у 26,3% больных, принимавших азитромицин, и у 24,6% принимавших кларитромицин были выражены незначительно. Таблица 3 отражает частоту возникновения наиболее часто встречающихся нежелательных явлений в обеих группах больных. Прием азитромицина чаще приводил к болям в животе, нарушениям стула, появлению сыпи, респираторным нарушениям.

Хламидийная инфекция

Мы прошли серьезный путь от отрицания этиологической роли хламидийной инфекции в генезе внебольничной пневмонии до безмерного увлечения этим вариантом легочной инвазии. Истина, по-видимому, лежит все же где-то посредине - хламидии имеют значение в этиологии пневмоний у определенной части больных [18]. В любом случае вероятность хламидийной пневмонии (или смешанной этиологии с участием хламидий) не исключается, особенно у лиц младших возрастов. Поэтому высокая микробиологическая эффективность кларитромицина должна быть принята во внимание в том случае, когда осуществляется выбор антибиотика для внебольничной пневмонии. Полиэтилогичность спектра действия кларитромицина при внебольничной пневмонии делает ненужным рутинное исследование мокроты у амбулаторных больных. Иными словами, этот антибиотик практически всегда "попадает в точку" [19].

Обострение хронического бронхита

Широкое применение макролидов при обострении хронического бронхита (ОХБ) объясняется не только оптимальным антибактериальным спектром данной группы препаратов, но и противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами.

Etsuko Tagaya опубликовал результаты двойного слепого исследования в параллельных группах больных, страдающих хроническим бронхитом или бронхоэктазами. Японский ученый оценил влияние 7-дневного курса терапии кларитромицином в дозе 400 мг в сутки, амоксициллином 1500 мг в сутки и цефаклором в дозе 750 мг в сутки на продукцию мокроты. В исследование было включено 45 пациентов с гиперпродукцией мокроты более 20 г в сутки на протяжении не менее 2 недель. После семидневного курса лечения кларитромицином продукция мокроты снизилась с 34±5 до 25±5 г в сутки (p<0,05; n=16). Достоверных изменений в продукции мокроты после курса лечения амоксициллином и цефаклором не произошло. Как показывают исследования in vitro и in vivo, кларитромицин оказывает благоприятное влияние на клиренс назального и бронхиального секрета, повышая эластичность и снижая вязкость отделяемого [20]. Кроме того, в субингибирующих концентрациях макролиды уменьшают степень колонизации слизистых P. aeruginosa и P. mirabilis. Этот фактор необходимо учитывать у пациентов старше 65 лет с отягощенным анамнезом, выраженным нарушением бронхиальной проходимости и высоким риском синегнойной инфекции.

Среди бактериальных возбудителей обострений хронического бронхита (ОХБ) лидируют H. influenzae, Str. pneumoniae, и M. catarrhalis. Безусловно, важно, что у кларитромицина высокая микробиологическая активность в отношении моракселлы [21,28]. Моракселла продуцирует b-лактамазы, разрушающие пенициллины и ранние цефалоспорины, но макролиды легко преодолевают этот барьер, обеспечивая надежную эрадикацию. Согласно результатам многоцентрового сравнительного исследования эрадикационная активность кларитромицина в отношении выделенных у больных с ОХБ Str. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis составляет 77,8, 87,5 и 80% соответственно [22].

В настоящее время можно считать доказанным фактом, что при ОХБ достаточно применять кларитромицин коротким (5-7-дневным) курсом, но при условии, что это будет форма пролонгированного действия (замедленного высвобождения). Убедительные данные получены в рандомизированном исследовании, в которое были включены 772 пациента. Модифицированную форму кларитромицина получали 382 больных, обычную форму препарата - 245. Третья группа пациентов - 145 человек лечилась амоксициллин/клавуланатом [23]. Дозы кларитромицина составляли 1 г в сутки (кларитромицин назначался 1 раз в сутки, обычная форма кларитромицина - по 500 мг 2 раза в сутки), амоксициллина/клавуланата - по 1 г 2 раза в сутки. Продолжительность антибиотикотерапии в группах была разной - 5-7 дней кларитромицином или 10 дней амоксициллин/клавуланатом. При различной длительности курса антибиотиков, клиническая и бактериологическая эффективность в группах оказались сопоставимыми. За счет меньшей длительности терапии антибиотиками следует ожидать и меньшего числа нежелательных эффектов (что и было продемонстрировано - при приеме модифицированной формы в 1,3 раза реже встречались гастроинтестинальные нарушения). Несомненное практическое значение имеет статистически достоверное уменьшение количества отделяемой мокроты при лечении кларитромицином в сравнении с амоксициллином/клавуланатом, что связано с собственным противовоспалительным эффектом кларитромицина.

Хроническая инфекция C. pneumoniae может играть роль в ОХБ и приводить к ухудшению показателей функции внешнего дыхания с каждым последующим обострением [24]. Это обстоятельство уже позволило ряду авторов рассматривать средства, действующие на внутриклеточные патогены (в частности, макролиды), как патогенетические средства в лечении ОХБ [7]. Особое внимание, по-видимому, должно быть обращено на больных пожилого возраста, поскольку именно у них наблюдается высокий уровень маркеров хламидийной инфекции (у 96,1% больных с ОХБ выявлен высокий титр специфических IgG, IgA, IgM, снижающийся после лечения макролидами) [19]. Не стоит забывать о возможности формирования хронического воспаления в случае инфицирования внутриклеточными агентами. Важно поэтому воздействовать не только на клетки эпителия респираторного тракта, но и на лимфоциты периферической крови, которые служат своеобразным резервуаром для этих мелких бактерий. Сохранение хламидий именно там является фактором диссеминации и хронизации инфекции. Подавить хламидии в лейкоцитах значительно сложнее, чем в тканях [25]. Эффективную эрадикацию хламидий внутри лимфоцитов обеспечивают макролиды, в том числе кларитромицин, который по рейтингу подобной активности стоит на одном из первых мест среди антибиотиков своего класса [26].

Заключение

Большой клинический опыт, основанный на серьезной научно-практической доказательной базе, свидетельствует о том, что макролиды являются разумной альтернативой существующим сегодня классам антимикробных препаратов при внебольничных инфекциях. Учитывая распространенность атипичных возбудителей при внебольничных инфекциях верхних дыхательных путей (Mycoplasma spp., Clamidophyla spp. и Legionella sp.), при состоянии пациентов средней степени тяжести и тяжелых, схемы лечения должны включать препараты, перекрывающие спектром воздействия данных возбудителей. Рациональной является комбинация b-лактамных антибиотиков с макролидами. По критериям "эффективность" и "безопасность" лидирующее положение среди макролидов занимает кларитромицин (Фромилид и Фромилид уно пролонгированного действия). Появление кларитромицина с замедленным высвобождением позволило улучшить переносимость препарата, повысить приверженность пациентов к лечению.

Литература
1. Martin SJ, Garvin CG, McBurney CR, Sahloff EG. The activity of 14-hydroxy clarithromycin, alone and in combination with clarithromycin, against penicillin- and erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (5): 581-7.
2. Kardas P. Comparison of patient compliance with once-daily and twice-daily antibiotic regimens in respiratory tract infections: results of a randomized trial J Antimicrob Chemother. 2007;59(3):531-6.
3. Normand Y, Drugeon H, Abbas S, Palestro B. Software modeling for better understanding of pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships: application to azithromycin in the treatment of streptococcal tonsillitis and in acute exacerbation of chronic bronchitis. Therapie 2004; 59 (1): 155-62.
4. Zhanel GG, DeCorby M, Noreddin A et al. Pharmacodynamic activity of azithromycin against macrolide-susceptible and -resistant Streptococcus pneumoniae simulating clinically achievable free serum, epithelial lining fluid and middle ear fluid concentrations. J Antimicrob Chemother 2003; 52 (1): 83-8.
5. Sugiyama K, Shirai R, Mukae H et al. Differing effects of clarithromycin and azithromycin on cytokine production by murine cells Clin Exp Immunol. 2007;147(3):540-6.
6. Tamaoki J, Kadota J, Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides. Am J Med 2004; 117 (Suppl. 9A): 5S-11S.
7. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24 (1): 171-81.
8. Margaret A. Drehobl, Maria C. De Salvo, MD; Drew E. Lewis, Jeanne D. Breen, Single-Dose Azithromycin Microspheres vs Clarithromycin Extended Release for the Treatment of Mild-to-Moderate Community-Acquired Pneumonia in Adults Chest. 2005;128:2230-2237.
9. Niederman, MS, Cambell, GD, Bass, JR, Jr Guidelines for the management of patients with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity and initial antimicrobial therapy. Am J Respir Crit Care Med 1993;148,1418-1426.
10. Mandell et al. Infectious diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of CAP in adult. CID 2007:44 (suppl 2)
11. Р.С. Козлов, О.В. Сивая, К.В. Шпынев и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС II. Клиническая микробиология антимикробная химиотерапия.
12. Shortridge VD, Flamm RK, Ramer N et al. Novel mechanism of macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 26: 73-8].
13. Weiss K, Restiery C, Quach C et al. Changing susceptibilities of invasive Streptococcus pneumoniae strains to penicillin, cefuroxime, erythromycin and clarithromycin from 1990 to 1998 in Montreal, Canada. Abstr. of 5-th ICMAS &; KO, Seville. 2000; p. 01.05.
14. Zhanel GG. Targeting the problem of macrolide-resistant S.pneumoniae. Curr Issue Macr Ther MediMedia 2004; p. 1-4.
15. G. Dimopoulos and M. L. Metersky Antibiotics Selection for Bacteremic Pneumonia
Chest, July 1, 2007; 132(1): 360 - 361.
16. Mark L. Metersky, Allen Ma, Peter M. Houck, and Dale W. Bratzler
Antibiotics for Bacteremic Pneumonia: Improved Outcomes With Macrolides but Not Fluoroquinolones Chest, Feb 2007; 131: 466 - 473.
17. Ray WA et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med 2004 Sep 9; 351:1089-96.
18. Rowe BH, Campbell SG, Boudreaux ED et al. Community-acquired pneumonia in North American emergency departments: drug resistance and treatment success with clarithromycin Acad Emerg Med. 2007;14(7):607-15.
19. Siritantikorn S, Maranetra KN, Wongsurakiat P et al. Prevalence and incidence of Chlamydia pneumoniae antibodies among the healthy elderly and patients with chronic obstructive pulmonary diseases. J Med Assoc Thai 2004; 87 (4): 377-81.
20. E. Tagaya, J. Tamaoki, M. Kondo Effect of a Short Course of Clarithromycin Therapy on Sputum Production in Patients With Chronic Airway Hypersecretion Chest. 2002;122:213-218.
21. Brunton S, Carmichael BP, Colgan R et al. Acute exacerbation of chronic bronchitis: a primary care consensus guideline. Am J Manag Care 2004; 10 (10): 689-96.
22. Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC et al. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized study. Treat Respir Med 2005; 4 (1): 31-9.
23. Olson C, Busman T, Palmer R, Notario G. Clarithromycin extended release once-daily is equally effective and better tolerated than comparator twice-daily therapy foe treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis (ABECB). Int J Antimicrob Agents 2004; 24 (Suppl. 2): S162.
24. Branden E, Koyi H, Gnarpe J et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is a risk factor for the development of COPD. Respir Med 2005; 99 (1): 20-6]
25. Vats V, Agrawal T, Salhan S, Mittal A. Primary and secondary immune responses of mucosal and peripheral lymphocytes during Chlamydia infection. FEMS Immunol Med Microbiol. 2007;49(2):280-7.
26. Yamaguchi H, Friedman H, Yamamoto M et al. Chlamydia pneumoniae resists antibiotics in lymphocytes. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47 (6): 1972-5.
27. Niederman, MS, Mandell, LA, Anzueto, A Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001;163,1730-1754.
28. Soriano F, Granizo JJ, Coronel P et al. Antimicrobial susceptibility of H.influenzae, H.parainfluenzae and M.catarrhalis isolated from adult patients with respiratory tract infections in four European countries. The ARISE project. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 296-96.