Кларитромицин в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких

Зыков К.А., Аверьянов А.В.

Лечение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является серьезной проблемой для современной медицины. Еще 20-30 лет назад сложно было предположить, что ХОБЛ, которую ранее определяли как хронический обструктивный бронхит, выйдет в ряде ведущих в индустриальном отношении стран на 4 место по смертности, приводя к гибели ежегодно в мире более 2,75 миллионов человек (по данным ВОЗ). При этом в настоящее время ХОБЛ является единственной нозологией (из числа ведущих причин смертности), летальность от которой постоянно увеличивается и по прогнозам ряда специалистов к 2020 году выйдет на 3 место в мире [1]. Последние годы ознаменовались тем, что от ХОБЛ (которая до сих пор рядом врачей считается исключительно мужской патологией) в ряде экономически развитых стран женская смертность от этого заболевания превысила мужскую, что связано с распространением курения среди женщин. При этом ХОБЛ является не только медицинской, но и важной социально-экономической проблемой современного общества. Так, в США только прямые расходы на лечение больных с ХОБЛ в 2002 году составили более 18 миллиардов долларов, а общие затраты, связанные с этим заболеванием - более 32 миллиардов [2]. Это говорит о том, что актуальность проблемы ХОБЛ в настоящее время неуклонно увеличивается. А так как ХОБЛ имеет значительные системные последствия, при которых поражаются не только легкие, но и другие органы и системы организма, то не только пульмонологи, но и врачи всех специальностей встречаются с проявлениями этого заболевания, и должны учитывать это при лечении практически любой патологии.

Роль обострений в прогрессировании ХОБЛ

Хорошо известно, что в развитии ХОБЛ важную роль играют обострения заболевания. Они приводят к повышению смертности, ускоренному снижению FEV1 у пациентов, снижению качества жизни, увеличению экономических затрат на лечение пациентов [3,4]. Много разночтений было в трактовке понятия "обострения" при ХОБЛ. Именно из-за этих различий иногда сложно сравнивать результаты, изложенные в медицинских работах, посвященных изучению патогенеза и лечению обострений ХОБЛ. Действительно, как отличить обычную вариабельность симптомов ХОБЛ у пациента, который имеет хронический кашель, отхождение мокроты и жалобы на одышку от обострения болезни, когда необходимо принимать меры по его купированию? В настоящее время, согласно консенсусу, достигнутому в GOLD 2006 года, как известно, под обострением ХОБЛ понимают "острое значимое изменение обычной для пациента одышки, кашля и/или количества и характера мокроты, отличающееся от обычной вариабельности симптомов, которое является основанием для изменения плановой терапии".

Как известно, современная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких предусматривает применение бронхолитических препаратов (пролонгированных и короткодействующих м-холинолитков, b-агонистов, метилксантинов), глюкокортикостероидов (ГКС), при необходимости - кислородотерапии и др. Как известно, генез обострений может быть инфекционным и неинфекционным. Респираторные инфекции (как вирусные, так и бактериальные) участвуют в патогенезе ХОБЛ, а бактериальная колонизация ассоциирована с воспалительным процессом в воздухоносных путях [5], играя большую роль в развитии обострений [6]. Учитывая это, одним из самых важных аспектов лечения обострения ХОБЛ является антибактериальная терапия. Важным является тот факт, что большое значение в развитии бактериальных обострений имеют H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, P. aeruginosa, а также и атипичные внутриклеточные патогены - Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, что и определяет спектр применяемых антибактериальных препаратов.

Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ

При развитии обострения у пациента с ХОБЛ в каждом случае врачу приходится решать вопрос о назначении антибиотикотерапии. В практической деятельности необходимость применения антибактериальных препаратов определяется критериями Anthonisen [7]. При этом учитывается:

• Увеличение количества мокроты;
• Увеличение гнойности мокроты (либо появление гнойной мокроты);
• Появление (усиление) одышки.

В настоящее время считается, что при наличии как минимум двух из трех вышеперечисленных критериев показано назначение антибиотиков или же у пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ при необходимости инвазивной или неинвазивной вентиляции легких [14]. После выяснения необходимости этиотропной терапии следующий вопрос, встающий перед клиницистом, заключается в том, а какой именно препарат следует применять?

При обострении ХОБЛ, учитывая спектр возможных патогенов, широко применяют b-лактамные антибиотики, макролидные препараты и фторхинолоны. Как известно, применение того или иного антибиотика определяется его активностью против потенциальных возбудителей, хорошим профилем безопасности, высокой концентрацией в месте инфекционного процесса (бронхиальном секрете и слизистой бронхов). Учитывая эти факторы, в последнее время большое внимание при лечении нетяжелых обострений без сопутствующих факторов риска неблагоприятного исхода, при которых основными бактериальными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и атипичные возбудители - C. pneumoniae и M. pneumoniae, уделяется современным макролидам - кларитромицину, азитромицину.

Кларитромицин обладает высокой активностью против S. pneumoniae, а также M. catarrhalis. При этом, учитывая его особенность - наличие активного в микробиологическом плане метаболита - 14-гидроксикларитромицина, его действие на H. influenzae клинически значимо и in vivo гораздо выше, чем in vitro, учитывая синергизм самого кларитромицина и его метаболита [21]. Рядом исследователей показано, что хроническая колонизация C. pneumoniae ассоциирована с более высокой частотой обострений хронического бронхита [22]. Поэтому важно, что кларитромицин также высокоэффективен против атипичных возбудителей - C. pneumoniae и M. pneumoniae. При этом необходимо учитывать, что внутриклеточная концентрация препарата в эпителии и альвеолярных макрофагах значительно превышает таковую в сыворотке крови [23]. В большом количестве исследований показано, что по клинической эффективности при ХОБЛ современные макролиды не уступают b-лактамам (которые не активны против внутриклеточных возбудителей) и респираторным фторхинлонам. Так, несмотря на то, что левофлоксацин имел более высокий уровень микробиологической эффективности при обострениях ХОБЛ, при применении кларитромицина продемонстрирован одинаковый интервал времени с левофлоксацином до начала следующего обострения [24]. Аналогичные данные по клинической эквивалентности при обострении хронического бронхита были получены при сравнении 5-дневного курса моксифлоксацина с 7-дневным курсом кларитромицина [25].

Неантибактериальные свойства макролидным препаратов

Сейчас не вызывает сомнений, что 14- и 15-членные макролидные препараты помимо антибактериальных обладают важными с клинической точки зрения дополнительными свойствами. Подробно описаны мукорегуляторный, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты. Более того, при ряде заболеваний, эти свойства по важности выходят на первое место. В качестве одного из наиболее ярких примеров можно привести диффузный панбронхиолит (тяжелое заболевание, распространенное в странах Юго-Восточной Азии, характеризующееся неуклонным нарастанием дыхательной недостаточности, рекуррентными респираторными инфекциями). Было показано, что у пациентов с диффузным панбронхиолитом 10-летняя выживаемость при колонизации Pseudomonas aeruginosae составляет всего лишь 12%. При этом назначение 14-членных макролидов (к которым относится и кларитромицин) привело к повышению 10-летней выживаемости с 12% до 90% [18,19]! При этом необходимо учитывать, что непосредственно на синегнойную палочку макролиды не оказывают значимого влияния, таким образом, высокая эффективность препарата при диффузном панбронхиолите обусловлена не антибактериальными, а дополнительными - противовоспалительными свойствами [10].

Продемонстрирована эффективность современных макролидов при применении при бронхиальной астме. Кларитромицин при приеме в низких дозах в течение 8 недель продемонстрировал эффективность у пациентов, не получающих терапию глюкокортикостероидами, снижая гиперреактивность воздухоносных путей и эозинофильное воспаление [17]

Терапия кларитромицином значимо снижала уровень IL-8, приток и активацию нейтрофилов в воздухоносные пути пациентов с рефрактерной бронхиальной астмой, из-за чего макролиды предлагается рассматривать как важный дополнительный фактор терапии неэозинофильного воспаления при астме [12].

Ряд авторов продемонстрировали значимое улучшение функциональных показателей и качества жизни при астме у наиболее тяжелых - стероид-зависимых пациентов после 6-недельного курса кларитромицина [15]. Также описано, что стероид-зависимые пациенты с бронхиальной астмой смогли отказаться от постоянного приема системных глюкокортикостероидов после приема кларитромицина в течение 1 года [16].

Также положительное противовоспалительное действие кларитромицина отмечено при муковисцидозе, при котором по результатам ряда исследований происходит снижение провоспалительных цитокинов, улучшается клиническая картина и спирометрические показатели [20]. Назначение кларитромицина имеет также и мукорегуляторный эффект - отмечается снижение продукции мокроты у пациентов с ее гиперсекрецией [11]. Кларитромицин не только значительно снижает уровень воспалительного ответа у пациентов с муковисцидозом, но и переключает воспалительный ответ лимфоцитов с Th2 на Th1 тип [15].

Применение макролидных препаратов при ХОБЛ

Таким образом, при многих воспалительных заболеваниях респираторной системы была продемонстрирована эффективность макролидных препаратов. Конечно, исследователи обращали большое внимание на ХОБЛ, так как в этом случае есть возможность использовать как антибактериальную эффективность препаратов, так и их неантибактериальные свойства. При ХОБЛ, являющейся по своей сути хроническим воспалительным заболеванием с преобладанием нейтрофильного характера воспаления, можно ожидать, что применение 14- и 15-членных макролидных препаратов будет обеспечивать как микробиологическую активность, так и противовоспалительный эффект. Действительно, в настоящее время ведется большое количество работ в данном направлении. Так, назначение в течение 2 недель кларитромицина по 500 мг дважды в сутки приводило к достоверному повышению FEV1 и улучшению клинической симптоматики у пациентов с ХОБЛ [26]. Наиболее значимое улучшение зафиксировано в первую неделю лечения и продолжалось в течение второй недели. При пролонгировании терапии до 4 недель наблюдалось дальнейшее улучшение состояния, однако, статистически значимых отличий после второй недели получено не было [27]. Практически в это же время в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с средне-тяжелой и тяжелой ХОБЛ при назначении кларитромицина в течении 3 месяцев не было отличий между группой антибиотика и группой плацебо по уровню провоспалительных цитокинов и количеству клеток в мокроте [28].

При этом опубликовано исследование, демонстрирующее, что уже при 2-х недельном приеме кларитромицина у пациентов со стабильной ХОБЛ отметили значимое снижение TNF-a, IL-8, количества клеток в мокроте. Авторы связывают эти эффекты как с антибактериальной активностью препарата, так и с его противовоспалительным действием.

Приведенные данные показывают, что результаты работ, которые имеются в настоящее время, в некоторых аспектах противоречивы и остро необходимы исследования, демонстрирующие, в первую очередь, клиническую эффективность применения макролидных препаратов, (как коротких, так и длительных курсов) для лечения ХОБЛ.

Исследование по оценке влияния 2-х месячной терапии кларитромицином (Фромилид®, KRKA, Словения) на течение часто рецидивирующей ХОБЛ среднетяжелого течения

Важно проведение исследований, которые позволят определить оптимальные схемы применения антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ и позволят сделать заключение о возможности применения пролонгированных курсов кларитромицина для лечения хронических воспалительных заболеваний респираторной системы. Одно из таких исследований недавно закончилось в Москве (главный исследователь - директор НИИ пульмонологии Росздрава, акад. РАМН, проф. А.Г. Чучалин). При этом оценивалось влияния 2-х месячной терапии кларитромицином (Фромилид®, KRKA, Словения) на течение часто рецидивирующей ХОБЛ среднетяжелого течения.

Основными задачами исследования были:

• Изучить особенности течения часто рецидивирующей ХОБЛ при длительном приеме малых доз кларитромицина.
• Оценить безопасность и переносимость длительной терапии кларитромицином.
• Оценить распространенности уровня IgG к Chlamydophila pneumoniae у больных ХОБЛ 2 стадии с частыми рецидивами обострений.

В исследовании был включен 51 пациент (32 мужчин и 19 женщин) с установленным диагнозом ХОБЛ 2 стадии с обострением заболевания (согласно критериям GOLD). Пациенты с бронхиальной астмой, атопическими реакциями в анамнезе, принимающие системные ГКС, с вакцинацией против гриппа в течение года или непереносимостью макролидов или b-лактамов не включались в исследование. Средний возраст больных 57±1,1 лет. Все пациенты имели 3 и более обострения ХОБЛ в течение года. Анамнез курения 34,1±1,6 пачко/лет. Постбронходилатационный FEV1 50,2±1,8% от должного.

После рандомизации все пациенты были разделены на 2 группы. Пациенты основной группы (26 человек) получали кларитромицин (Фромилид) по 500 мг дважды в сутки в течение 10 дней, затем - по 250 мг 1 раз в сутки в течение 50 дней. Пациенты контрольной группы (25 человек) получали стандартный курс амоксициллина/клавуланата по 625 мг три раза в сутки в течение 10 дней. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течении 12 месяцев.

Результаты исследования

При использовании длительного курса кларитромицина не было зафиксировано увеличения частоты побочных явлений по сравнению с группой амоксициллина/клавуланата.

Значимых изменений FEV1 за период наблюдения в группах не наблюдалось. Динамика одышки по шкале MRC, количества и гнойности мокроты между группами не отличалась (при этом в обеих группах зафиксированы значимые улучшения по этим показателям).

В группе амоксициллина/клавуланата за период наблюдения количество пациентов с положительными титрами IgG к C. pneumoniae увеличилось с 72% (18 человек) до 76% (19 человек). Так как b-лактамные антибиотики не действуют на атипичные микроорганизмы, то данную динамику можно рассматривать как естественное развитие хламидийной инфекции у пациентов с ХОБЛ. При этом в группе кларитромицина количество серопозитивных пациентов снизилось с 69,2% (18 человек) до 34,6% (9 человек) через 12 месяцев наблюдения.

Важным фактором является количество обострений в течение года. При лечении кларитромицином количество обострений снизилось в среднем с 4,3±0,2 до 1,4±0,2 (p<0,001), а в группе амоксициллина/клавуланата - с 4,5±0,3 до 2,4±0,3 (p<0,001).

Одним из самых важных показателей клинической эффективности является период времени до первого обострения после курса терапии. В группе кларитромицина он был достоверно больше - 258,4±17,0 дня, чем в группе амоксициллина/клавуланата (192,8±24,8 дня) (p<0,03).

Учитывая полученные данные, исследователи сделали вывод о том, что:

• Длительный прием малых доз Фромилида безопасен, при этом не наблюдается побочных эффектов, требующих отмены препарата;
• Динамика одышки, FEV1, количества и степени гнойности мокроты в течение 12 месяцев наблюдения в группах Фромилида и амоксициллина/клавуланата не отличались;
• Терапия кларитромицином приводит к достоверному снижению количества серопозитивных пациентов к Chlamydophila pneumoniae.
• Длительная терапия малыми дозами Фромилида достоверно удлиняет период ремисии у больных ХОБЛ по сравнению со стандартным курсом амоксициллина/клавуланата.

В заключение необходимо отметить, что весь потенциал современных макролидных препаратов и, в частности, кларитромицина, еще не раскрыт. Их активность при лечении обострений ХОБЛ определяется не только микробиологическим спектром действия препаратов, в том числе и активностью против внутриклеточных патогенов, которые играют важную роль в развитии обострений ХОБЛ, но и дополнительными неантимикробными свойствами, которые еще только предстоит исследовать. Причем в настоящее время эти эффекты считаются уже настолько значимыми с клинической точки зрения, что создаются иммунотропные макролидные соединения (12-членные) вообще не проявляющие антимикробной активности, при этом обладающие противовоспалительной активностью. Это доказывает, что иммунотропный эффект макролидных препаратов не связан с их антимикробным действием [9]. А в отношении кларитромицина (Фромилида) нельзя не согласиться с мнением ряда авторов, что потенциал макролидов еще не исследован и "..возможно, макролиды будут снижать смертность от ХОБЛ не только из-за антибактериального, но и противовоспалительного эффекта" [8], что диктует необходимость новых исследований в данном направлении.

Литература
1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997 May 24;349(9064):1498-504.
2. National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and Mortality: 2002 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesda, Md: US Department of Health and Human Services; 2002
3. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005 Nov;60(11):925-31.
4. Donaldson GC, Seemungal TA, et al. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002 Oct;57(10):847-52.
5. Sethi S, Maloney J et al. Airway inflammation and bronchial bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:991-8.
6. Seemungal T, Harper-Owen R et al.G, Message S, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(9):1618-23.
7. Anthonisen NR, Manfreda J, et al.Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987 Feb;106(2):196-204.
8. Sin DD, Tu JV. Outpatient antibiotic therapy and short term mortality in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Can Respir J. 2000 Nov-Dec;7(6):466-71
9. Desaki M., Okazaki H. Molecular Mechanisms of Anti-Inflammatory Action of Erythromycin in Human Bronchial Epithelial Cells: Possible Role in the Signaling Pathway That Regulates Nuclear Factor-?B Activation. Antimicrobial agents and chemotherapy, May 2004, p. 1581-1585.
10. Kudoh, S, Uetake, T, Hagiwara, K, et al Clinical effects of low-dose long-term erythromycin chemotherapy on diffuse panbronchiolitis. Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1987;25,632-642
11. Tamaoki, J, Takeyama, K, Tagaya, E, et al Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 1995;39,1688-1690
12. Simpson JL, Powell H et al Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 15;177(2):148-55.
13. Pukhalsky AL, Shmarina GV et al Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Mediators Inflamm. 2004 Apr;13(2):111-7.
14. Глобальная стратегия диагностики, лечения и порфилактики хронической обструктивной болезни легких/ Пер. с англ. Под ред. Чучалина А.Г.- М.: Издательский дом "Атмосфера", 2007. - 96с., ил. С 77-78.
15. Gotfried MH Jr, Messick C, Rubinstein IR: Placebo-controlled trial evaluating the efficacy of clarithromycin in subjects with corticosteroid dependent asthma. Birmingham, UK: 21st international Congress of chemotherapy 1999.
16. Garey KW, Rubinstein I et al Long-term clarithromycin decreases prednisone requirements in elderly patients with prednisone dependent asthma. Chest 2000, 118:1826-1827
17. Amayasu H, Yoshida S et al Clarithromycin suppresses bronchial hyperresponsiveness associated with eosinophilic inflammation in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2000, 84:594-598.
18. Kudoh, S, Uetake, T, Hagiwara, K, et al Clinical effects of low-dose long-term erythromycin chemotherapy on diffuse panbronchiolitis. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1987;25,632-642
19. Kudoh, S, Azuma, A, Yamamoto, M, et al Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med 1998;157,1829-1832
20. Ordonez CL, Stulbarg M et al Effect of clarithromycin on airway obstruction and inflammatory markers in induced sputum in cystic fibrosis: a pilot study. Pediatr Pulmonol 2001;32:29-37.
21. Peters DH, Clissold SP. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs. 1992 Jul;44(1):117-64.
22. Blasi F, Damato S et al Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment. Chlamydia InterAction with COPD (CIAC) Study Group. Thorax. 2002 Aug;57(8):672-6.
23. Honeybourne D, Kees F et al. The levels of clarithromycin and its 14-hydroxy metabolite in the lung. Eur Respir J. 1994 Jul;7(7):1275-80.
24. H. Lode, J. Eller et al. Levofloxacin versus clarithromycin in COPD exacerbation: focus on exacerbation-free interval. Eur Respir J 2004; 24: 947-953.
25. Wilson R, Kubin R et al. Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother. 1999 Oct;44(4):501-13.
26. Nixon LS, Boorman J et al. Circulation and airways inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) during an exacerbation [abstract]. www.abstracts-on-line. com/abstracts/ATSALL. Accessed January 12, 2004
27. Nixon LS, Boorman J et al. The effect of the length of antibiotic treatment on inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease [abstract]. www.abstracts-on-line. com/abstracts/ATSALL. Accessed January 12, 2004
28. Banerjee D, Hussain S et al. The effects of oral clarithromycin on airway inflammation in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a double blind randomised controlled study [abstract]. Eur Respir J 2001; 18:338S
29. Basyigit I, Yildiz F et al. The effect of clarithromycin on inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease: preliminary data. Ann Pharmacother. 2004 Sep;38(9):1400-5.