Влияние фармакокинетических характеристик ингаляционных глюкокортикостероидов на их безопасность и эффективность

Вознесенский Н.А.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами первого выбора в базисной терапии бронхиальной астмы (БА) [1]. Не вызывает сомнений, что ИГКС обладают гораздо более высоким терапевтическим индексом по сравнению с эквипотентными дозами пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) и намного безопаснее последних благодаря низкой системной биодоступности. Однако представление об отсутствии системных нежелательных эффектов (НЭ) у ИГКС оказалось ошибочным.

Широко используемые таблицы эквипотентных доз ИГКС создали мнение об их практически полной взаимозаменяемости, тогда как между препаратами этого класса есть существенные различия - прежде всего между более старыми (беклометазона дипропионат, будесонид, триамцинолона ацетонид) и относительно новыми (флутиказона пропионат, мометазона фуроат) ИГКС. "Новые" ИГКС наряду с усилением лечебного действия могут приводить и к более выраженным системным НЭ. Различия между представителями класса ИГКС обусловлены многими факторами, среди которых наиболее значимы их фармакокинетические характеристики.

Оптимальные свойства ИГКС включают [2]:

• высокое сродство и активность в отношении ГКС-рецепторов;
• адекватную и длительную депозицию в легких при минимальной депозиции в ротоглотке;
• высокую степень инактивации при первом прохождении через печень;
• быструю системную элиминацию;
• низкий уровень системного распределения в тканях;
• низкую системную биоактивность в терапевтических дозах.

Безусловно, не существует препарата, который удовлетворял бы всем этим критериям, а любое повышение терапевтического эффекта может сопровождаться усилением НЭ. На терапевтический индекс влияют и другие факторы: так, специфическая эстерификация будесонида в легочной ткани пролонгирует его действие [3].

В клинике применяются в основном следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), будесонид, флутиказона пропионат (ФП), а также мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТА).

ГКС-активность

В порядке уменьшения местной активности и сродства к ГКС-рецепторам легких человека ИГКС располагаются следующим образом: ФП > МФ > будесонид > БДП > ТА [4]. В других тестах сравнительная активность ГКС может оказаться несколько иной: например, ФП сильнее ингибирует образование цитокинов, чем будесонид, но не превосходит его по воздействию на выброс эйкозаноидов [5,6]. Кроме того, результаты исследований активности ГКС in vitro (в статических условиях) могут отличаться от клинических, где концентрация препарата изменяется. Если при инкубации ГКС-чувствительных клеток при постоянной концентрации ФП был в 6 раз активнее будесонида, то при импульсной экспозиции эти различия становились обратными [7].

Дозы ГКС, применяемые в клинической практике, в основном располагаются на плато кривой "доза-ответ", поэтому, скорее всего, для больных с легкими и среднетяжелыми формами БА эффект от повышения активности препарата минимален [8]. В клинике для сравнения терапевтической эффективности ГКС более чувствителен способ обратного титрования, позволяющий установить минимальную эффективную поддерживающую дозу. В исследовании с обратным титрованием дозы была показана терапевтическая эквивалентность ФП и будесонида (Пульмикорта), вводившихся через порошковые ингаляторы (ПИ) [9].

Системная биодоступность

При ингаляции с использованием дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) лишь около 20% номинальной дозы достигает легких, а 80% оседает в ротоглотке и затем проглатывается. Абсорбированная в кишечнике часть дозы затем подвергается в печени инактивации ("эффект первого прохождения") в различной степени: ТА - 80-90%, будесонид - 90%, ФП и МФ - 99% [2].

Может показаться, что системная биодоступность препаратов, которые почти полностью инактивируются печенью (ФП и МФ), в 10 раз меньше, чем будесонида, а значит, они настолько же безопаснее. Однако в легких также происходит абсорбция активного неизмененного препарата в системный кровоток, причем эта часть дозы не подвергается первичной инактивации (за исключением БДП, который метаболизирует в одинаковой степени в печени и в легких, образуя как активные, так и неактивные производные) [10,11]. В результате этого, по расчетным данным Lipworth B.J. и Jackson C.M., системная биодоступность "новых" ингаляционных ГКС (ФП и МФ) окажется всего на 25% меньше, чем у будесонида [2].

Влияние ингаляционного устройства

На системную биодоступность ИГКС сильно влияют тип и эффективность ингаляционного устройства: ДАИ, ДАИ со спейсером, ПИ, небулайзер. Соотношение между системной биодоступностью (то есть вероятностью системных НЭ) и противоастматической (противовоспалительной) эффективностью зависит от нескольких факторов. Это не только степень первичной инактивации ГКС и легочная депозиция, но и распределение частиц между крупными и мелкими дыхательными путями, а также альвеолами.

Так, легочная депозиция будесонида при использовании ПИ (Пульмикорт Турбухалер) оказалась в 2 раза выше (30%), чем при использовании ДАИ (15%), тогда как в кишечник после проглатывания попало соответственно 45 и 75% номинальной дозы [12]. Если первичная инактивация проглоченной дозы составляет 90% и отсутствует в легких, то общая системная абсорбция (легкие + кишечник) номинальной дозы 1000 мкг достигнет для Турбухалера 345 мкг (300 + 45), а для ДАИ - 225 мкг (150 + 75). При этом соотношение между легочной и системной дозой будесонида (то есть между лечебными и нежелательными эффектами) для Пульмикорта Турбухалера выше, чем для ДАИ будесонида - 87 и 66%.

Однако увеличение легочной депозиции ГКС (при использовании того или иного ингаляционного устройства или при увеличении дозы) может в большей степени увеличивать системную биодоступность, чем терапевтический эффект. Это возможно, если аэрозоль содержит большую долю слишком мелких частиц, оседающих в альвеолах, или избыток достаточно крупных частиц, оседающих в центральных бронхах. Эта часть дозы не попадает в мелкие дыхательные пути и не оказывает лечебного действия, но только всасывается в системный кровоток. Таким образом, следует стремиться не просто к увеличению легочной депозиции ГКС, но к оптимальному по размеру частиц составу аэрозоля.

Другие особенности фармакокинетики

Уровень и продолжительность воздействия ГКС, попавшего в системный кровоток, на ткани организма зависят от его распределения и выведения. Фармакокинетический профиль ГКС в большой мере определяется липофильностью, причем ФП и МФ гораздо более липофильны, чем будесонид и ТА.

Хотя измерения концентрации МФ в плазме после приема разовой ингаляционной дозы или интраназально выявили уровень системной биодоступности менее 1% [13], эти результаты явно не соответствуют выраженности оказываемых эффектов. Так, МФ в дозе 800 мкг/сут. у больных БА при терапии в течение 28 дней достоверно угнетал суточную секрецию кортизола на 19-25% [14]. При курсовом лечении ингаляционными МФ или ФП происходит их значительная кумуляция, что говорит о высокой липофильности препаратов. МФ и ФП в основном распределяются в тканях (липидорастворимом пуле), в результате чего имеют большой объем распределения [15,16].

Препараты с высокой липофильностью (ФП и МФ) в противоположность менее липофильным препаратам (будесонид) имеют более низкие концентрации в плазме. Однако общее воздействие на организм высоколипофильных соединений явно недооценивается, если выводы делаются лишь на основании низких концентраций препарата в плазме. Более того, системные ткани служат в качестве резервуара медленного высвобождения, откуда препарат медленно выделяется в кровь и оказывает свое действие на весь организм. Поэтому период полувыведения высоколипофильных препаратов более длительный: у ФП он составляет 11-14 ч, у беклометазона 17-монопропионата (17-БМП, активного метаболита БДП) - 6,5 ч, а у будесонида - 2-3 ч [15-18].

Системная биоактивность

Одним из наиболее доступных и чувствительных показателей системной биоактивности ИГКС служит подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико­вой системы (ГГНС), а именно - эндогенной секреции кортизола. При определении базальной секреции кортизола важно помнить, что существует нормальный циркадный ритм с наиболее высокими уровнями рано утром и наименьшими - ближе к полуночи. Но даже в пробах плазмы, полученных между 8 и 10 ч утра, уровень кортизола весьма вариабелен, что заметно снижает чувствительность метода.

Наиболее чувствительным методом для определения базальной функции надпочечников является суточное мониторирование уровня кортизола в моче или плазме, однако это слишком трудоемкие процедуры для рутинного использования. Методом интегральной оценки функции ГГНС, не столь обременительным для пациента, может служить определение свободного кортизола в ночной или утренней порции мочи. Этот анализ отражает пик его суточной секреции и не уступает по чувствительности суточному мониторированию уровня кортизола в моче, а также плазме крови [19]. Применение ФП (500 мкг/сут, ДАИ) у больных БА вызвало достоверное угнетение ночной экскреции кортизола на 43% по сравнению с плацебо, тогда как уровень кортизола в плазме в 8 ч утра снизился лишь на 14% [20]. В другом испытании ингаляционный ФП в дозе 750 мкг/сут. вызвал достоверно большее снижение уровня кортизола в плазме в 8 ч утра и уровня кортизола в моче за ночь (через 24 ч после введения последней дозы) по сравнению с будесонидом в дозе 800 мкг/сут. [21].

Особенности будесонида

Будесонид обладает рядом особенностей, выделяющих его в ряду других ИГКС по соотношению эффективности и безопасности. Среди этих особенностей - низкие липофильность и объем распределения, высокая степень первичной инактивации в печени и короткий период полувыведения. Данные свойства обусловливают высокую безопасность лечения будесонидом, что подтверждено множеством клинических исследований и привело к разрешению использовать Пульмикорт в том числе у беременных и детей раннего возраста.

Пульмикорт представлен двумя лекарственными формами: порошковым ингалятором Пульмикорт Турбухалер и формой для ингаляции через небулайзер Пульмикорт суспензия.

Пульмикорт Турбухалер используется для базисной терапии всех степеней тяжести БА, начиная с легкой персистирующей. Турбухалер обеспечивает высокую легочную депозицию будесонида, которая значительно выше, чем при использовании ДАИ. При этом Турбухалер практически исключает ошибки при ингаляции, характерные для большинства пациентов, использующих ДАИ.

Пульмикорт суспензия применяется с помощью компрессорного небулайзера в основном по следующим показаниям:

• для лечения обострения БА (вместо системных ГКС или в дополнение к ним для уменьшения их дозы);
• для базисной терапии у детей раннего возраста, которые не могут пользоваться другими ингаляционными устройствами;
• для базисной терапии у взрослых пациентов с тяжелой стероидозависимой БА.

Нами было проведено исследование, в котором оценивалась эффективность и безопасность Пульмикорта Турбухалера у 20 взрослых больных неконтролируемой БА легкого/среднетяжелого персистирующего течения. Пульмикорт назначали в соответствии с тяжестью заболевания в суточной дозе 400 или 800 мкг/сут. Критериями для оценки эффективности служили клинические симптомы (частота приступов, кашель, ограничение активности, потребность в b2-агонистах короткого действия), показатели спирометрии, а также фракция оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе (FENO) - маркер активности аллергического воспаления в нижних дыхательных путях. Лечебный период длился 3 нед, за которые проводилось 3 визита.

При лечении Пульмикортом отмечена быстрая положительная динамика субъективной симптоматики: ко 2 и 3-му визитам уменьшались частота дневных и ночных симптомов, связанное с БА ограничение активности, а также потребность в b2-агонистах короткого действия. Достаточно быстро улучшалась аускультативная картина и возвращался к норме объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (до применения бронходилататора). Тем не менее фракция NO в выдыхаемом воздухе хотя и снизилась, но не достигла нормы.

Полученные данные подтверждают, что исчезновение жалоб у больного БА и нормализация стандартных показателей (данные аускультации и спирометрии) не могут служить критерием для прекращения терапии ИГКС. Для достижения контроля БА, в том числе и легкой персистирующей, необходимо более продолжительное лечение, а для мониторирования противовоспалительного эффекта ИГКС может использоваться исследование FENO.

Пациенты отмечали удобство использования Пульмикорта Турбухалера, что является важным фактором, поддерживающим комплайнс к терапии. Нежелательных эффектов, в том числе характерных для ИГКС изменений со стороны верхних дыхательных путей (дисфония, кандидоз ротоглотки), ни у одного пациента за время наблюдения не возникло.

Литература
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М., 2007.
2. Lipworth B.J., Jackson C.M. // Drug Safety. 2000. V. 23. № 1. P. 11.
3. Miller–Larsson A. et al. // Drug Metab. Dispos. 1998. V. 26. Р. 623.
4. Johnson M. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 101. P. 434.
5. Ek A. et al. // Allergy. 1999. V. 54. Р. 691.
6. Aksoy M.O. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 103. Р. 1081.
7. Wieslander E. et al. // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998. V. 19. Р. 477.
8. Lipworth B.J., Wilson A.M. // Semin. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 19. Р. 625.
9. Agertoft L., Pedersen S. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 99. Р. 773.
10. Lipworth B. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1996. V. 42. V. 697.
11. Andersson P., Ryrfeldt A. // J. Pharm. Pharmacol. 1984. V. 36. Р. 763.
12. Thorsson L. et al. // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. Р. 1839.
13. Thonoor C.M. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 40. Suppl. 30. Р. 196.
14. Affrime M. et al. // Chest. 1999. V. 116. Suppl. 2. Р. 298.
15. Thorsson L. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997. V. 43. Р. 155.
16. Derendorf H. et al. // J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 35. Р. 302.
17. Ryrfeldt A. et al. // Eur. J. Respir. Dis. 1982. V. 63. Suppl. 122. Р. 86.
18. Falcoz Z. et al. // Eur. Respir. J. 1996. V. 9. Suppl. 23. Р. 162.
19. Wilson A.M., Lipworth B.J. // Thorax. 1999. V. 54. Р. 20.
20. Clark D.J., Lipworth B.J. // Thorax. 1997. V. 52. Р. 55.
21. Wilson A.M. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998. V. 53. № 5. Р. 317.