Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата Ингавирин® при лечении больных гриппом

Колобухина Л.В., Малышев Н.А., Меркулова Л.Н., Бурцева Е.И., Щелканов М.Ю.

Грипп относится к группе острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), которые занимают первое место в мире по частоте и количеству случаев и составляют 95% всех инфекционных заболеваний. В России ежегодно выявляют от 27,3 до 41,2 млн. пациентов, заболевших гриппом и другими ОРВИ.

Возбудители гриппа относятся к семейству ортомиксовирусов и включают 3 вида вирусов гриппа: А, В, С (в зависимости от антигенной характеристики внутреннего нуклеопротеида). Вирусы гриппа А являются наиболее частой причиной возникновения эпидемий и пандемий. Вспышки гриппа (А и В) происходят ежегодно в зимние месяцы и продолжаются около 6-8 недель. По данным ВОЗ, эпидемии гриппа ежегодно уносят жизни 250-500 тыс. человек.

Основными составляющими терапии гриппозной инфекции являются этиотропные (специфические противовирусные) препараты, иммуномодулирующие препараты (обладающие неспецифическим противовирусным действием), патогенетическая и симптоматическая терапия, направленная на облегчение симптомов заболевания.

Этиотропные препараты оказывают прямое влияние на репродукцию вируса гриппа в клетках организма человека. Их назначение в течение 24-36 часов с момента появления первых симптомов гриппа приводит к уменьшению выраженности симптоматики, продолжительности заболевания, а также снижению числа осложнений. В настоящее время для лечения гриппа в РФ зарегистрированы противовирусные препараты нескольких групп: производные адамантана, ингибиторы нейраминидазы и производные индола. Однако до настоящего времени возможности лечения гриппа антивирусными препаратами были ограничены, с одной стороны, сравнительно небольшим числом эффективных препаратов, с другой - феноменом резистентности, быстро развивающейся при широком клиническом применении препаратов.

Актуальность поиска новых эффективных противовирусных препаратов обусловила создание нового противовирусного препарата Ингавирин® (2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты), представляющего собой низкомолекулярный псевдопептид, аналог эндогенного псевдопептида, выделенного из тканей морского моллюска Aplysia californica.

В 2008 г. в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом в Москве в ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН проведено рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование препарата Ингавирин® и арбидол при лечении больных гриппом. Цель исследования заключалась в оценке терапевтической эффективности и безопасности Ингавирина® в сравнении с арбидолом при лечении гриппа у взрослых.

В исследовании участвовало 105 пациентов в возрасте 18-48 лет (средний возраст 23,4±3,0 года). У всех больных была диагностирована и лабораторно подтверждена неосложненная гриппозная инфекция. Продолжительность заболевания до начала лечения составляла не более 36 ч. У всех пациентов присутствовали основные симптомы гриппа: лихорадка (не менее 38°С), симптомы интоксикации (головная боль, головокружение, слабость), а также катаральные симптомы. Диагноз гриппа был подтвержден у всех пациентов с помощью индикации вирусных антигенов в назальных смывах методом иммуноферментного анализа (ИФА), нарастания титра антител - в реакции торможения гемагглютинации (РТГА), изоляции вируса на культуре клеток MDCK. Было установлено, что 47 из 105 (44,8%) пациентов были инфицированы вирусом гриппа А, подтип H1N1; 49 из 105 (46,7%) - вирусом гриппа А, подтип H3N2; 9 из 105 (8,5%) - вирусом гриппа В. У 57 больных (54,3%) выделены штаммы вируса гриппа, подобные эталонным: А/Новая Каледония/20/99 (H1N1), А/Висконсин/67/05 (H3N2), В/Малайзия/2506/04, В/Шанхай/361/02 и В/Флорида/4/06, что соответствовало эпидемической ситуации 2008 г.

Пациенты были разделены на три группы: 33 пациента (1-я группа) получали Ингавирин® в дозе 90 мг (1 капсула) в сутки, 39 пациентов (2-я группа) принимали плацебо, имитирующее Ингавирин® - по 1 капсуле в сутки, 33 пациента (3-я группа) - арбидол по 200 мг 4 раза в сутки. Курс терапии составил 5 дней.

Средняя продолжительность заболевания до начала лечения, частота клинических симптомов, в том числе подъема температуры, на момент включения в исследование во всех группах были сопоставимы.

Все пациенты по показаниям получали симптоматическую терапию, включавшую назальные капли, противокашлевые средства. Препараты, обладающие жаропонижающим действием, назначали только при температуре выше 39°С, как правило, однократно. Для этого использовали парацетамол или диклофенак.

Критериями эффективности проводившейся терапии являлись:

• Сроки нормализации температуры тела.
• Сроки исчезновения основных симптомов интоксикации (головной боли, головокружения, слабости).
• Сроки обратного развития катаральных симптомов.
• Сроки элиминации вируса со слизистой оболочки носа
• Динамика инфекционного титра штаммов, выделенных от больных в процессе лечения.

Дополнительным критерием эффективности являлась частота возникновения осложнений гриппа на фоне различных видов терапии.

Помимо ежедневного клинического наблюдения за пациентами, включавшего врачебный осмотр, двухразовую термометрию, регистрацию жалоб, динамику симптомов и лабораторных тестов, в динамике лечения осуществлялась изоляция вируса из назальных смывов больных (ежедневно, в течение 5 дней терапии) с использованием перевиваемой клеточной линии почки собаки (MDCK - Madin-Darby canine kidney) по стандартной методике, рекомендованной ВОЗ [1,2]. Идентификацию вирусных штаммов осуществляли с помощью РТГА [3]. Расчет инфекционных титров проводили по методу Рида и Менча [4]. Достоверным считали различие инфекционных титров не менее, чем на 2 lg (TCID50/мл).

Статистический анализ

Значения измеряемых случайных величин представляли в виде: M±m, где M - среднее значение, m - математическое ожидание дисперсии. Для проверки достоверности различий случайных величин использовали непараметрические критерии Манна-Уитни и Уилкоксона. Сравнение частотных характеристик проводили с использованием статистики 2 с поправкой Йетса. Различие между параметрами считалось статистически достоверным при р<0,05 [5]. Вычисления проводились с использованием программного пакета Statistics for Windows 6.0.

Результаты изучения эффективности

В исследовании участвовало 105 больных гриппом, однако в анализ клинической эффективности проводившейся терапии (время нормализации температуры и исчезновения/уменьшения симптомов интоксикации, сроки обратного развития катаральных симптомов) было включено только 100 пациентов, т.к. у 5 больных во время лечения возникли осложнения гриппа, и у них не проводился анализ продолжительности основных симптомов болезни.

Сроки нормализации температуры тела

Анализ сроков нормализации температуры в сравниваемых группах показал, что через 1,0-1,5 сутки температура тела снизилась до нормальной у 5,6% больных, принимавших плацебо, у 35,5% пациентов, принимавших арбидол, и у 66,7% пациентов, принимавших Ингавирин®. При этом достоверные различия наблюдались как между группами пациентов, принимавших Ингавирин® и плацебо, так и между группами Ингавирина® и арбидола, что свидетельствует о большей эффективности Ингавирина®.

У всех пациентов, принимавших Ингавирин®, отмечена нормализация температуры в течение 3-х суток, в то время как в группе пациентов, получавших плацебо, у 25% пациентов нормализация температуры наблюдалась лишь на 4-е сутки, у 8,3% - на 5-е, а в группе арбидола нормализация температуры у всех пациентов произошла лишь на 4-е сутки.

Терапевтический эффект Ингавирина® в виде снижения температуры становился явным примерно после 2 дней терапии, что подтверждается достоверным снижением средней максимальной температуры через 24 ч и 48 ч лечения Ингавирином® (у пациентов, принимавших плацебо повышенная температура тела наблюдалась и через 48 часов и через 72 часа после начала терапии). Среди пациентов, принимавших Ингавирин®, динамика изменения температуры была сходной с наблюдавшейся среди пациентов, принимавших арбидол.

Сроки исчезновения симптомов интоксикации

Средняя продолжительность лихорадки была достоверно меньше в группе пациентов, принимавших Ингавирин® (34,5 ч), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (72,0 ч) и арбидол (48,4 ч), что свидетельствует о большей эффективности Ингавирина® по сравнению с арбидолом. Средняя продолжительность симптомов интоксикации (головной боли, головокружения и слабости) была достоверно меньше в группе пациентов, принимавших Ингавирин®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (табл. 4). В целом динамика симптомов была сходной при терапии Ингавирином® и арбидолом, однако в группе пациентов, принимавших Ингавирин®, наблюдалось несколько более быстрое регрессирование головокружения, головной боли и слабости, чем в группе пациентов, принимавших арбидол.

Сроки обратного развития катаральных симптомов

Анализ влияния проводившейся терапии на сроки обратного развития симптомов поражения верхних дыхательных путей показал, что на фоне приема Ингавирина®, арбидола и плацебо через 2 дня после начала терапии отсутствие кашля отмечено у 35,5, 33,3 и 15,2% пациентов соответственно. Продолжительность кашля до 5-6 суток терапии наблюдалась у 7 пациентов (22,6%), принимавших Ингавирин®, у 8 (26,7%) и 15 (48,4%) пациентов, принимавших арбидол и плацебо соответственно. Отмечено статистически достоверное более быстрое исчезновение кашля у пациентов в группе Ингавирина®, по сравнению с плацебо.

Симптомы ринита у пациентов на фоне терапии Ингавирином® исчезали достоверно быстрее, чем в группе плацебо. При этом сроки исчезновения симптомов на фоне терапии Ингавирином® и арбидолом были сопоставимы.

Продолжительность трахеита коррелировала со сроками исчезновения кашля: через 1-2 дня терапии симптомы трахеита отсутствовали у 57,2, 45,0 и 30,8% пациентов, принимавших Ингавирин®, арбидол и плацебо соответственно. Таким образом, явления трахеита были менее выраженными при терапии Ингавирином®, чем при приеме арбидола и плацебо.

Сроки элиминации вируса со слизистой оболочки носа и динамика инфекционного титра штаммов, выделенных от больных в процессе лечения

Одиннадцати пациентам, у которых исходно был изолирован вирус гриппа, проводился анализ динамики элиминации вируса в течение 5 дней приема Ингавирина®. Через 24 ч после начала приема препарата у 4 из 11 пациентов (36,4%) не удалось изолировать вирус из назальных смывов. Элиминация вируса в те же сроки у больных в группе плацебо отмечена у 1 из 8 больных (12,5%). Кроме того, в группе плацебо отмечено статистически достоверное (на 2lg (TCID50/мл) и более) увеличение инфекционных титров в динамике лечения. Полученные результаты вирусологического исследования свидетельствуют о противовирусном действии Ингавирина®.

Частота осложнений гриппа

Осложнения гриппа в виде бактериальной суперинфекции (острый тонзиллит, пневмония) отмечены у 3 пациентов из 39 (7,7%), получавших плацебо, и 2 пациентов из 33 (6,1%), принимавших арбидол. В группе пациентов, принимавших Ингавирин®, ни одного случая осложнения гриппа зарегистрировано не было.

Результаты изучения безопасности

Прием Ингавирина® не вызывал никаких нежелательных явлений. Аллергические реакции не наблюдались ни у одного из пациентов. В группах пациентов, принимавших арбидол и плацебо, нежелательных явлений и аллергических реакций также не было зарегистрировано.

Оценка безопасности препарата с помощью лабораторных методов не выявила влияния Ингавирина® на функцию сердечно-сосудистой системы, печени, почек, систему гемопоэза.

Заключение

Проведенное исследование клинической эффективности Ингавирина® показало, что применение исследуемого препарата в ранние сроки гриппозной инфекции (первые 24-36 ч) приводит к статистически достоверному уменьшению продолжительности лихорадочного периода и снижению выраженности симптомов интоксикации по сравнению с плацебо.

На фоне терапии Ингавирином® в дозе 90 мг 1 раз в сутки наблюдается достоверное (по сравнению с плацебо) снижение выраженности симптомов поражения верхних дыхательных путей, а также их продолжительности.

Следует отметить отсутствие развития бактериальных осложнений гриппозной инфекции среди пациентов, принимавших Ингавирин®, в то время как в группе плацебо и арбидола у 7,7 и 6,1% пациентов соответственно отмечено возникновение вторичных бактериальных осложнений гриппа, требующих лечения антибиотиками.

Полученные результаты отражают клинически достоверное снижение тяжести заболевания на фоне терапии Ингавирином®, что подтверждается данными вирусологических исследований о снижении инфекционных титров в процессе лечения Ингавирином®.

Сравнительный анализ результатов лечения Ингавирином® и арбидолом показывает, что их эффективность при гриппе в целом сопоставима, однако отсутствие осложнений в группе Ингавирина®, а также меньшая продолжительность таких значимых симптомов, как лихорадка, головокружение, слабость, кашель могут свидетельствовать о лучшем лечебном эффекте Ингавирина®.

Отмечена хорошая переносимость и безопасность Ингавирина®. Проведенный комплекс лабораторных исследований позволяет сделать заключение о том, что прием Ингавирина® в дозе 90 мг/сут. в течение 5 сут. (курсовая доза 450 мг) не оказывает влияния на функцию печени и почек, не вызывает изменений в составе крови.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что Ингавирин® является эффективным лекарственным препаратом при лечении гриппа у взрослых.

В настоящее время Ингавирин® зарегистрирован в качестве противовирусного средства для лечения гриппа у взрослых (регистрационный номер ЛСР-006330/08 от 07.08.2008).

Литература
1. Выделение вирусов гриппа в клеточных культурах и куриных эмбрионах и их идентификация: методические рекомендации. - СПб., 2006. - 24 с.
2. Бутенко А.М., Дерябин П.Г. Индикация, изоляция и идентификация вирусов // В кн.: Медицинская вирусология. Руководство / Ред.: академик РАМН Д.К. Львов. - М.: МИА, 2008. - С. 301-303.
3. Дерябин П.Г., Бутенко А.М., Бурцева Е.И. Реакция гемагглютинации и реакции торможения гемагглютинации // В кн.: Медицинская вирусология. Руководство / Ред.: академик РАМН Д.К. Львов. - М.: МИА, 2008. - С. 312-317.
4. Reed L., Muench H. A simple method of estimating 50 % endpoints // Amer. J. Hygiene. - 1938. - V. 27. - P. 493-497.
5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.