Профилактика фетоплацентарной недостаточности и перинатальных осложнений у беременных с железодефицитной анемией

Д.м.н., проф., зам. дир. Л.С. Логутова^1,2, к.м.н., н.с. К.Н. Ахвледиани¹, д.м.н., проф., рук. отд. В.А. Петрухин^1,2, д.м.н., проф., зав. каф. Т.В. Павлова³, к.м.н., с.н.с. А.П. Мельников¹, к.м.н., с.н.с. Н.Ф. Башакин¹, к.м.н., Врач О.Д. Жиляева⁴, к.м.н., с.н.с. Т.С. Коваленко¹, к.м.н., н.с. Е.В. Магилевская^1
1 Московский областной НИИ акушерства и гинекологии (дир. - член-корр. РАМН проф. В.И. Краснопольский);
² кафедра акушерства и гинекологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (зав. - член-корр. РАМН проф. В.И. Краснопольский);
³ Белгородский государственный университет (ректор - проф. Л.Я. Дятченко); 4 Городская больница №1, Старый Оскол

Prevention of fetoplacental insufficiency and perinatal complications in pregnant women with iron-deficiency anemia

L.S. LOGUTOVA, K.N. AKHVLEDIANI, V.A. PETRUKHIN, T.V. PAVLOVA, A.P. MELNIKOV, N.F. BASHAKIN, O.D. ZHILYAEVA, T.S. KOVALENKO, E.V. MAGILEVSKAYA

Представлены результаты обследования, лечения и профилактики перинатальных осложнений у 115 беременных с железодефицитной анемией. Всем женщинам проводилась комплексная терапия гестационных осложнений, включающая профилактику или лечение фетоплацентарной недостаточности. Применение железосодержащих препаратов (Сорбифер Дурулес) обеспечивало прогрессивное улучшение УЗ-показателей фетоплацентарного кровотока и гормонального статуса в обследованных группах беременных. Доказано преимущество применения антианемических препаратов в профилактических целях с ранних сроков гестации. Ключевые слова: беременность, железодефицитная анемия, фетоплацентарная недостаточность, Сорбифер Дурулес.

The paper gives the results of examination, treatment, and prevention of perinatal complications in 115 patients with irondeficiency anemia. All the women have received complex therapy for ges-tational complications, which involves the prevention or treatment of fetoplacental insufficiency. The administration of iron-containing agents (Sorbifer Durules) leads to a progressive improvement in the ultrasound values of fetoplacental blood flow and in the hormonal status of the examined groups of pregnant women. Evidence is provided for the advantage of using the antianemic drugs for prophylactic purposes in early gestation periods. Key words: pregnancy, iron-deficiency anemia, fetoplacental insufficiency, Sorbifer Durules.

Железодефицитная анемия (ЖДА) – патологическое состояние, характеризующееся нарушением синтеза гемоглобина в результате дефицита железа, развивающееся на фоне различных патологических или физиологических (беременность) процессов. Она встречается у 20-30% всех женщин, у 40-50% женщин фертильного возраста, у 45-99% беременных. ЖДА составляет около 90% среди всех анемий. По данным ВОЗ, частота развития ЖДА у беременных колеблется от 14% в странах Европы до 70% в Юго-Восточной Азии. В странах с высоким уровнем жизни населения ЖДА диагностируется у 18-25% беременных женщин, в развивающихся странах этот показатель может достигать 80%. Частота данного осложнения беременности в России составляет 30-40% и неуклонно растет. За последнее десятилетие, по данным Минздравсоцразвития России, частота ЖДА возросла в 6,8 раза [1, 2, 4, 13, 18].

Согласно современным данным, дефицит железа в конце гестационного процесса развивается у всех без исключения беременных либо в скрытой, либо в явной форме. Это связано с тем, что беременность сопровождается дополнительной потерей железа: 320-500 мг железа расходуется на прирост гемоглобина и возросший клеточный метаболизм, 100 мг - на построение плаценты, 50 мг - на увеличение размеров матки, 400-500 мг - на потребности плода. В результате с учетом запасного фонда плод обеспечивается железом в достаточном количестве, но при этом у беременных нередко развиваются железодефицитные состояния различной степени тяжести [9, 14].

Отрицательное воздействие ЖДА на течение беременности объясняют тем, что развивающаяся гипоксия может вызвать стресс в организме матери и плода, стимулируя синтез кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Повышенные концентрации КРГ - главный фактор риска преждевременных родов, гестоза и преждевременного излития околоплодных вод. КРГ усиливает выброс кортизола плодом, что может ингибировать рост плода. Результатом этих осложнений ЖДА может быть оксидативный стресс эритроцитов и фето-плацентарного комплекса [7, 11, 17].

При длительном течении анемии нарушается функция плаценты, происходит изменение ее трофической, метаболической, гормонпродуцирующей и газообменной функций, развивается плацентарная недостаточность. Часто (у 40-50%) присоединяется гестоз; преждевременные роды наступают у 11-42%; слабость родовой деятельности отмечается у 10-15% рожениц; гипотонические кровотечения в родах - у 10%; послеродовой период осложняется гнойно-септическими заболеваниями у 12% и гипогалактией у 38% родильниц [7, 9, 10, 13].

Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) при ЖДА обусловлена резким снижением уровня железа в плаценте, изменением активности дыхательных ферментов и металлопротеиназ [12].

А.П. Милованов считает, что одним из существенных механизмов в развитии гипоксической, циркуляторной, тканевой и гемической гипоксии в плаценте является патология спиральных артерий матки [6]. По мнению Г.М. Савельевой и со-авт. (1986 г.), в основе ФПН любой этиологии лежат нарушения плацентарного кровообращения, включая микроциркуляцию, и обменных процессов, которые тесно связаны между собой и нередко взаимообусловлены. Они сопровож даются изменениями кровотока не только в плаценте, но также в организме матери и плода. В полной мере это относится и к ФПН, развивающейся при беременности, отягощенной ЖДА [19].

Основными критериями ЖДА являются низкий цветовой показатель, гипохромия эритроцитов, снижение содержания сывороточного железа, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки крови и клинические признаки гипосидероза. Важнейшим показателем анемий является уровень гемоглобина, при котором следует диагностировать анемию. Эта величина неоднократно менялась в сторону повышения минимального показателя: 100, 110 г/л (ВОЗ, 1971). Легкая (I) степень анемии характеризуется снижением уровня гемоглобина до 110-90 г/л; средняя (II) степень - от 89 до 70 г/л; тяжелая (III) - 70 г/л и менее [2, 4].

Лечение ЖДА предполагает, помимо устранения основной причины этого патологического состояния, применение препаратов железа. Идеальный противоанемический препарат должен содержать оптимальное количество железа, оказывать минимальные побочные эффекты, иметь простую схему применения, наилучшее соотношение эффективность/цена. Однако многие железосодержащие препараты обладают рядом недостатков, создающих проблемы при их использовании: неприятные органолептические свойства, низкая биодоступность, способность раздражать слизистую оболочку желудочнокишечного тракта, что часто обусловливает диспептические явления. С этой точки зрения обоснован интерес к проблеме поиска новых методов лечения ЖДА, способных влиять не только на состояние беременной, но и предупреждать неблагоприятные осложнения у плода, обусловленные нарушением функционирования ФПК [1, 7, 13, 14].

Лечение ЖДА у беременных должно быть комплексным. В первую очередь необходимо уделить внимание диете. Однако основной вид терапии ЖДА у беременных - это препараты железа [1, 9, 18]. Большой клинический интерес представляет Сорбифер Дурулес с высоким содержанием Fe2+ (100 мг) и аскорбиновой кислоты (60 мг), которая создает более благоприятные условия для всасывания железа в кишечнике и обеспечивает его более высокую биодоступность.

Целью исследования явилась оценка эффективности применения железосодержащих препаратов в профилактике ФПН и перинатальных осложнений у беременных с анемией.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 115 беременных женщин с ЖДА во II и III триместрах гестации. Беременные были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 75 беременных, у которых анемия была диагностирована во II триместре беременности, 2-ю группу (группа сравнения) составили 40 пациенток, которые поступили в институт перед родоразрешением в 35-40 нед ге-стации.

Всем беременным проводилась терапия ЖДА железосодержащим препаратом Сорбифером Дурулесом в непрерывном режиме со II триместра (1 таблетка в сутки), а у беременных 2-й группы этот препарат был применен в 36-38 нед (по 1 таблетке 2 раза в день).

Возраст пациенток находился в пределах от 22 до 37 лет. У 37 (49,6%) пациенток 1-й группы и у 21 (52,5%) 2-й группы предстояли первые роды, у 38 (50,4%) и 19 (47,5%) - повторные. Из особенностей акушерско-гинекологического анамнеза у беременных обеих групп следует отметить нарушение менструального цикла у 17 (22%) и 16 (40%) соответственно, самопроизвольные выкидыши - у 18 (24%) и 10 (25%). Перинатальные потери имели в анамнезе 5 (7%) пациенток 1-й группы и 6 (15%) пациенток 2-й группы.

У 88,6% беременных обеих групп имелись различные экстрагенитальные заболевания: патология сердечно-сосудистой системы у 12 (16%) беременных в 1-й группе, у 6 (15%) - во 2-й; хронический тонзиллит - у 12 (16%) и у 7 (17,5%) пациенток соответственно; хронические бронхолегочные заболевания - у 5 (6,6%) и 3 (7,5%); сахарный диабет 1-го типа - у 8 (11%) и 9 (22,5%); патология щитовидной железы - у 5 (6,6%) и 4 (10,0%) соответственно.

Перечисленные соматические заболевания и осложнения акушерско-гинекологического анамнеза создавали неблагоприятный фон для развития беременности, вызывая отклонения в течении гестации.

Лабораторная диагностика анемии основывалась на определении содержания гемоглобина, количества эритроцитов, сывороточного железа и цветового показателя крови.

Исследование маточно-плацентарно-плодового кровотока проводилось на ультразвуковом приборе Voluson-730, оснащенном специализированным датчиком (RAB 4-8p), путем использования цветового допплеровского картирования и импульсной допплерометрии артерии пуповины, грудного отдела аорты плода, средней мозговой артерии плода и сосудов плаценты. Качественный анализ кривых скоростей кровотока включал определение систолодиастолического отношения (С/Д) в перечисленных сосудах (нормативные показатели С/Д в аорте до 5,6, в артерии пуповины до 2,8, в спиральных артериях 1,60 - 1,80, средней мозговой артерии 3,5-5,0) [10, 11, 15]. Увеличение мозгового кровотока служит проявлением компенсаторной централизации плодового кровообращения при внутриутробной гипоксии в условиях сниженной плацентарной перфузии. По данным D. Arduini и соавт. [16], допплерометрические исследования свидетельствуют о том, что у плодов с задержкой внутриутробного роста (ЗВУР) и анемией имеется значительное снижение пульсационного индекса в средней мозговой артерии. Исследователи находят, что пульсационные показатели средней мозговой артерии являются наилучшим тестом при выявлении этой патологии. При гипоксии плода сопротивление кровотоку в общей сонной артерии и средней мозговой артерии уменьшается, а сопротивление в аорте и пупочной артерии увеличивается (чувствительность метода 89%, специфичность 94%).

При визуальной оценке результатов 3D-ис-следования выбранной зоны плаценты обращали внимание на характер распределения сосудистого компонента, организацию сосудов в исследуемой области. При компьютерной обработке пла-центограмм рассчитывали следующие параметры: VI - индекс васкуляризации, FI - индекс кровотока. Нормативные показатели маточно-плацентарного кровотока, разработанные в отделении перинатальной диагностики МОНИИАГ, следующие: центральная зона - VI 4,0-8,1; FI 42,0- 45,0; парацентральная - VI 3,8-7,6; FI 40,5-43,7; периферическая - VI 2,8-5,9; FI 37,5-42,1 [12].

Для верификации ультразвуковых признаков ФПН проведено изучение морфологического состояния плацент после родов.

Результаты исследования и обсуждение

Различные клинические проявления анемии (бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, тахикардия, слабость, снижение работоспособности, головокружение, парестезии нижних конечностей) имелись у 12 (16,0 %) пациенток 1-й группы и у 20 (50%) - 2-й группы.

Течение данной беременности было отягощено ранним токсикозом у 36 (48 %) и 27 (67,5%) пациенток 1-й и 2-й групп соответственно, угрозой прерывания беременности в I триместре - у 18 (24,0%) и 26 (65,0%). II триместр беременности был осложнен угрозой прерывания у 8 (10,6%) женщин 1-й группы и у 18 (45,0%) - 2-й группы, водянкой беременных - у 5 (6,6%) и 11 (27,5%) соответственно. В III триместре основными осложнениями гестации были гестоз легкой и средней степеней тяжести - у 6 (8,0%) и 9 (22,5%) беременных 1-й и 2-й групп наблюдения, угроза преждевременных родов - у 5 (6,6%) и 8 (20%), причем у 3 беременных 1-й группы и у 7 - 2-й, несмотря на проводимую терапию, произошли преждевременные роды в 35-36 нед беременности. Диффузное утолщение плаценты было диагностировано у 4 (5,3%) беременных 1-й группы и 5 (12,5%) - 2-й, ФПН - у 16 (21,3%) и 23 (57,5%), ЗВУР - у 15 (20,6 %) пациенток 1-й группы и у 26 (65,0%) группы сравнения, маловодие - у 12 (16,0%) и 7 (17,5%), многоводие - у 4 (5,3%) и 5 (12,5%) соответственно. Обращает на себя внимание, что наиболее тяжелые гестационные осложнения - ФПН и ЗВУР - наблюдались у пациенток с анемией II и III степени (табл. 1). У этих же женщин отмечены и наиболее серьезные экстрагенитальные заболевания (сахарный диабет, артериальная гипертензия, бронхолегочные заболевания).

Роды у пациенток группы сравнения достоверно чаще осложнялись несвоевременным излитием вод, аномалиями родовой деятельности; последовый и ранний послеродовой периоды - кровотечениями. Течение послеродового периода значительно чаще было патологическим.

Представленные данные свидетельствуют о достоверно более частых осложнениях течения беременности, родов и послеродового периода у пациенток 2-й группы (p<0,05). Значительно реже гестационные осложнения наблюдались у пациенток с анемией легкой степени. В частности, у них не отмечено признаков внутриутробного страдания плода. Это свидетельствует о том, что частота и тяжесть гестационных осложнений коррелируют со степенью тяжести анемии. Всем беременным проведена комплексная терапия гестационных осложнений, в том числе профилактика или лечение ФПН (антиагрегантная, антиоксидантная терапия, гепатопротекторы).

Показатели красной крови у беременных с ЖДА до и на фоне лечения представлены на рисунке. Прирост среднего уровня гемоглобина в 1-й группе после лечения по отношению к исходному составил 23,2 г/л, сывороточного железа - 11,6 мкмоль/л, тогда как во 2-й группе значительной положительной динамики в показателях красной крови не отмечено и прирост уровня гемоглобина составил 5 г/л, а уровень сывороточного железа оставался практически на исходном уровне.

Показатели объемного маточно-плацентарного кровотока у беременных обеих групп представлены в табл. 2. Наши исследования свидетельствовали о снижении васкуляризации плаценты (гиповаскуляризация) у пациенток 2-й группы, но в 1-й группе несколько сниженные показатели регистрировались в периферических зонах, тогда как во 2-й группе они были низкими во всех зонах, что было обусловлено сосудистым спазмом и начинающимися реологическими нарушениями в межворсинчатом пространстве. У пациенток как 1-й, так и 2-й группы нарушения плацентарного кровообращения коррелировали с изменениями материнской и плодовой гемодинамики, выражающимися в достоверном повышении резистентности в спиральных артериях, в сосудах пуповины и аорте, а показатели С/Д в спиральных артериях приближались к линейному виду (табл. 3). Во 2-й группе отмечена тенденция к большему повышению С/Д. При этом С/Д в средней мозговой артерии плода было повышено только у беременных 2-й группы. Лишь у одной пациентки 2-й группы с анемией тяжелой степени (Hb 68 г/л) при повышенной резистентности кровотоку в артерии пуповины и аорте плода в средней мозговой артерии отмечено ее снижение. Ребенок родился с анемией тяжелой степени (Hb 112 г/л). При включении в терапию препаратов, направленных на улучшение функции ФПК, а также железосодержащего препарата, отмечена положительная динамика в показателях объемного кровотока у пациенток обеих групп по сравнению с исходными данными, однако у беременных 2-й группы они оставались несколько ниже, чем у пациенток 1-й группы и нормативных (табл. 4).

Таблица 2. Исходные показатели внутриплацентарного кровотока у беременных с анемией и ФПН (med (q1-q2))

Примечание . * - разность показателей в 1-й и 2-й группах достоверна (p<0,05).

Таблица 3. Исходные показатели систолодиастолического отношения (С/Д) при допплерометрии сосудов плода и матери при ФПН у беременных с ЖДА (med (q1-q2))

Примечание . * - разность по сравнению с нормативными показателями достоверна (p<0,05).

Таблица 4. Показатели внутриплацентарного кровотока у беременных с анемией и ФПН на фоне лечения (med (q1-q2))

Примечание. * разность при сравнении с нормативными показателями достоверна (p<0,05).

Показатели С/Д при допплерометрии сосудов матери и плода на фоне лечения в 1-й группе приближались к нормативным. Во 2-й группе С/Д в артерии пуповины и аорте плода имело тенденцию к нормализации, тогда как в спиральных артериях и средней мозговой артерии плода сохранялась повышенная резистентность, что, по-видимому, связано с включением в эту группу беременных с анемией средней и тяжелой степени тяжести и недостаточным эффектом кратковременной терапии.

При исследовании гормональной функции плаценты у беременных с анемией было обнаружено, что только у 38,0% женщин 1-й группы и 25,0% 2-й она была нормальной. У 22,0% и 25,0% беременных соответственно она была напряженной, а у 12,0% и 20,0% пациенток 1-й и 2-й групп отмечено истощение гормональной функции плаценты (табл. 5).

Таблица 5. Типы гормональной адаптации у обследуемых беременных

Известно, что очень сложно достичь компенсации ФПН при истощении функции ФПК. Как показали наши исследования, положительный эффект от проводимой терапии у большинства пациенток с истощением функции ФПК ассоциирован с ранним началом лечения анемии и ФПН у пациенток 1-й группы.

В 1-й группе через естественные родовые пути были родоразрешены 63 (84%) беременные, плановое кесарево сечение произведено 10 (13,3%) пациенткам. Показаниями к плановому кесареву сечению явились предлежание плаценты - в одном случае, тяжелое течение сахарного диабета - в 3 наблюдениях, абсолютная неготовность организма к родам и пожилой возраст - у 4 пациенток, по одному случаю составил рубец на матке после кесарева сечения и после миомэктомии. Экстренное кесарево сечение произведено 2 (3,0%) беременным по поводу гестоза тяжелой степени и прогрессирующей ФПН в сроке 31-32 нед. СЗРП I степени наблюдался у 13,3% и II степени - у 6,7% новорожденных. В данной группе было 2 детей, родившихся в состоянии асфиксии. У 12 (16%) новорожденных оценка состояния по шкале Апгар на 1-й минуте составила 7 баллов, на 5-й минуте у всех детей - 8 и 9 баллов. Средняя масса тела у новорожденных матерей 1-й группы достигала 3215,0 г (2650,0-3390,0 г). Показатели мозгового кровотока находились в пределах нормативных значений (С/Д=3,3-3,4; ИР=0,70-0,71). Таким образом, рождение более 75% здоровых новорожденных у беременных с ЖДА, диагностированной во II триместре гестации, является, безусловно, следствием адекватно проведенной и патогенетически обоснованной терапии. Все новорожденные 1-й группы в удовлетворительном состоянии выписаны домой, но 18 (24,0%) из них не на 4-5-е, а на 6-8-е сутки после рождения.

Через естественные родовые пути были родоразрешены 15 (37%) беременных 2-й группы, абдоминальным путем в плановом порядке - 18 (45%). В данной группе показаниями к плановому кесареву сечению явились декомпенсация ФПН у 8 беременных, рубец на матке после кесарева сечения в одном наблюдении, острая гипоксия плода - у 4, в одном случае - тяжелый гестоз, в 4 случаях - пожилой возраст первородящей в сочетании с патологией сердечно-сосудистой системы и ФПН. В экстренном порядке абдоминально родоразрешены 7 (17,5%) пациенток по поводу прогрессирующей ФПН. СЗРП I степени наблюдался у 10 (25%) и II степени - у 9 (22,5%) новорожденных. В состоянии асфиксии (с оценкой по шкале Апгар 5-6 баллов на 1-й минуте) родились 7 (17,5%) новорожденных. У 15 (37,5%) детей на 1-й минуте оценка по шкале Апгар составила 7 баллов, на 5-й минуте у этих новорожденных оценка по шкале Апгар была 8 баллов. Средняя масса тела у новорожденных матерей 1-й группы достигала 2800,0 г (2600,0- 3060,0 г). Показатели мозгового кровотока также находились в пределах нормативных значений (С/Д=3,3-3,4; ИР = 0,70-0,71; ПИ =1,3-1,4). Лишь у одного ребенка, родившегося с анемией тяжелой степени, мозговой кровоток был снижен.

У 27 (67,5%) новорожденных период ранней неонатальной адаптации протекал удовлетворительно, эти дети были выписаны своевременно домой. Все новорожденные, родившиеся у матерей с ЖДА средней и тяжелой степени, имели гипотрофию, их масса и длина тела соответствовала 3- 10-му перцентильному уровню; 6 (15%) новорожденных переведены на второй этап лечения и 7 (17,5%) переведены в отделение реанимации. При анализе причин, осложнивших период ранней адаптации детей, выявлено, что высокий процент осложнений наблюдался во 2-й группе (33%), в 1-й группе число новорожденных с осложнениями было несколько меньше, хотя данный показатель также достаточно высок (24%). Наиболее часто в обеих группах отмечались синдром дыхательных расстройств и инфекционные осложнения, судорожный синдром. Характерной особенностью группы новорожденных матерей с ЖДА была задержка заживления пупочной раны, что свидетельствует о снижении регенеративных процессов, обусловленных наличием у матерей ЖДА средней степени тяжести.

Имеются единичные сообщения о влиянии ЖДА на морфологические особенности строения плаценты [5]. По данным автора, имеются характерные морфологические изменения в плаценте в зависимости от времени выявления, степени анемии и проводимой терапии.

По нашим наблюдениям, при изучении плацент женщин с ЖДА характерной морфофункциональной особенностью являются диссоциированный тип созревания котиледонов, наличие псевдоинфарктов, афункциональных зон, фокальных некрозов ворсин, склероза стромы ворсин и их тромбоз. Увеличение склерозированных ворсин находится в прямой зависимости от степени тяжести анемии. При анемии легкой и средней степени тяжести сохранность синтициотрофобласта составляет 80-70%, тогда как при анемии тяжелой степени сохранность не превышает 60%. У пациенток 1-й и 2-й групп достоверно разнятся морфологические характеристики плацент: у беременных, которые получали антианемическую терапию со II триместра беременности, наблюдались большая масса и размеры плаценты, полнокровие ворсин, сохранность синцитиотрофобласта, компенсаторные изменения митохондрий, что направлено на улучшение обмена в плаценте и сохранение ее способности к синтезу. При исследовании плацент у женщин 2-й группы выявлено, что для них характерно увеличение склерозированных и фибриноидно-измененных ворсин и их патологическое сближение, облитерация сосудов, скопление эритроцитов в межворсинчатом пространстве, микроинфаркты.

Выводы

1. Развитие анемии во время беременности отрицательно влияет на течение гестационного процесса, является серьезным фактором торможения постнатальной адаптации.
2. Своевременное и адекватное лечение, профилактическое применение антианемических препаратов с ранних сроков гестации являются залогом благополучного завершения беременности как для матери, так и для новорожденного.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белошевский Е.А. Железодефицит у взрослых, детей и беременных. Воронеж 2000; 121.

2. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М 2001; 168.

3. Грищенко О.В., Лахно И.В., Пак С.А. и др. Современный подход к лечению фетоплацентарной недостаточности. Репродуктивное здоровье женщины 2003; 1: 13: 18-22.

4. Дворецкий Л.И. Алгоритмы диагностики и лечения желе-зодефицитной анемии. РМЖ 2002; 2: 6: 22-27.

5. Жиляева О.Д. Клинико-анатомические особенности системы мать-плацента-плод при течении беременности на фоне железодефицитной анемии: Автореф. дис…. канд. мед. наук. М 2005; 24.

6. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента- плод. Руководство для врачей. М: Медицина 1999: 351- 368.

7. Мурашко Л.Е. Плацентарная недостаточность: Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного: Пособие для врачей. М 2003; 38-45.

9. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Жаров Е.В. и др. Железо- дефицитые состояния в различные периоды жизни жен щины: Информационное пособие для акушеров и гинекологов. М 2002; 15.

10. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Тимохина Т.Ф. Фетоплацен-тарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение. Вопр гин акуш и перинатол 2003; 2: 2: 53-63.

11. Титченко Л.И., Краснопольский В.И., Туманова В.А. и др. Роль 3-D допплеровского исследования плаценты в комплексной оценке фетоплацентарной системы у беременных высокого риска перинатальной патологии. Акуш и гин 2003; 5: 16-20.

12. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М 1999; 815.

13. Шакутина М.К. Современные взгляды на патогенез анемии при беременности: Автореф. дис…. канд. мед. наук. Н Новгород 1995; 21.

14. Alen L.H. Biological mechanisms that might underlie iron’s effects on fetal growth and preterm birth. J Nutr 2001; 131: 28-2:581-589.

15. Aranyosi J., Zatick J., Jakab A.Jr. et al. Practical aspects of Doppler sonography in obstetrics. Orv Hetil 2003; 144: 34: 1683-1686.

16. Arduini D., Capponi M., Rizzo G. Sonographic automated volume count (SonoAVC) in volume measurement of fetal fluid-filled structures: comparison with virtual organ computer-aided anaLysis (VOCAL). Ultrasound Obstet Gynec 2008; 32: 1: 111-112.

17. Casparis D., Del Carlo P. , Branconi F. et al. Effectivness and tolerability of oral liquid ferrous gluconate in iron-deficient anemia in pregnancy and in the immediate post-partum period: comparison with other liquid or solid formulations containing bivalent or tnvalent iron. Minerva Ginecol 1996; 48: 11: 511-518.

18. Hercberg S., Preziosi P. , Galan P. Iron deficiency in Europe. Public Health Nutr 2001; 4: 2: (B): 537-545.

19. Ponka P. Cellular iron metabolism. Kidney Int 1999; 55: Suppl. 69: 2-11.