Эпилепсия и беременность: контроль тератогенности противоэпилептических препаратов

Н.В. Стуров¹
Кафедра клинической фармакологии РУДН, Москва

¹ По материалам J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry published online 12 Sep 2005. Malformation risks of anti-epileptic drugs in pregnancy: A prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J.I. Morrow, A. Russell, E. Gutherie, L. Parsons, I. Robertson, R. Waddell, B. Irwin, P. Morrison, C. R. McGivern and J. Craig.

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных психоневрологических заболеваний и регистируется с частотой 1% в популяции, причем 25-40% больных - это женщины детородного возраста. Порядка 1% беременных женщин страдают эпилепсией, у 13% болезнь впервые проявляется во время беременности, а у 14% приступы на-блюдаются исключительно во время беременности (гестационная эпилепсия). Ежегодно около 0,3-0,4% детей рождаются от матерей, страдающих эпилепсией. В Великобритании ежегодно регистрируют 1800-2400 родов у женщин, больных эпилепсией [1-3]. Согласно обобщённым данным, обострение эпилепсии во время беременности наблюдается примерно у 10% женщин, у 5% частота припадков уменьшается, у 85% - не изменяется [3].

Большинство больных, включая женщин детородного возраста, нуждаются в длительном приёме противоэпилептических препаратов (ПЭП) с целью профилактики возникновения эпилептических приступов [4]. Несмотря на то что благополучное вынашивание беременности при эпилепсии является крайне многранной проблемой, наибольшие опасения вызывает возможность возникновения врожденных пороков развития плода на фоне приёма ПЭП в результате тератогенности этих лекарственных средств. Среди других причин врождённых аномалий выделяют клинические проявления эпилепсии у матери в период беременности, генетические нарушения, приведшие к развитию эпилепсии у матери и унаследованные плодом [5], дефицит фолиевой кислоты, возраст и общее состояние здоровья матери, нарушение обмена гомоцистеина, использование оральных контрацептивов [6-8].

Общепризнано, что пренатальное воздействие ПЭП значительно повышает риск больших врождённых пороков плода с фонового уровня 1-2% у здоровых женщин [9] до 4–9% у женщин, страдающих эпилепсией [10, 11].

Что касается анатомии пороков, возникающих в итоге воздействия ПЭП, чаще остальных регистрируют дефекты нервной трубки, пороки лицевого черепа, куполообразное небо, редкие молочные зубы, широко расставленные глаза, низко расположенные уши, гипоплазию конечностей, отсутствие ногтей, пороки сердца, урогенитальные аномалии. Также сообщается о повышенном риске неонатальных кровотечений [12, 13].

Анализ литературных данных не позволяет оценить, какое из четырёх основных ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал) обладает наибольшей тератогенностью [14]. Безопасность «новых» противосудорожных препаратов (вигабатрин, ламотриджин, габапентин, топирамат, тиагабин, окскарбазепин, леветирацетам, прегабалин) ещё недостаточно хорошо изучена [15]. Известно, что окскарбазепин в экспериментах на животных вызывал тератогенный эффект в дозах, в 1,2-4 раза превышающих терапевтические. На основании экспериментальных данных и структурного сходства с карбамазепином можно предположить возможность тератогенного эффекта этого препарата у людей [16]. Габапентин оказывал тератогенный эффект у грызунов в дозах, в 4 раза превышающих терапевтические. Указанный эффект проявлялся нарушением оссификации костей и поражением почек [17]. Фелбамат, тиагабин, топирамат и вигабатрин не оказывали тератогенного действия у животных. Понятно, что до получения чётких данных об эффективности и безопасности «новых» ПЭП при беременности их назначения следует избегать [18], тем более что в 20-30% наблюдается резистентность к этим препаратам [19].

Многие врождённые аномалии можно диагностировать внутриутробно. При дефекте нервной трубки на 16–18-й неделе беременности в сыворотке матери увеличивается уровень а-фетопротеина. Его определение позволяет выявить дефекты нервной трубки примерно в 85% случаев [20]. Большие аномалии, включая повреждения скелета, можно диагностиовать при ультразвуковом исследовании на 18-22-й неделе беременности; менее тяжёлые поражения («заячья губа», «волчья пасть») определяются при УЗИ на 22–24-й неделе беременности. Женщинам с высоким риском поражений нервной трубки у плода или с повышенным уровнем а-фетопротеина следует предложить амниоцентез. Некоторые авторы рекомендуют проводить амниоцентез всем женщинам, получающим вальпроевую кислоту или карбамазепин [21].

Важным этапом в становлении мониторинга пороков развития на фоне приёма ПЭП стало создание в некоторых странах национальных регистров беременностей при эпилепсии. Регистры позволили централизировать и систематизировать информацию о безопасности ПЭП и дать реальное представление о состоянии проблемы в популяции, а не только среди тех больных эпилепсией женщин, которые проходили разной степени жёсткости отбор в исследования, на результаты которых принято ссылаться.

Интернациональный регистр случаев приёма ламотриджина во время беременности (Великобритания) был первым проектом, сообщившим о состоянии плода у беременных, принимавших ПЭП в I триместре [22]. Изучение данных регистра показало, что при монотерапии ламотриджином большие пороки развития (БПР) встречаются в 2,9% случаев, а на фоне комбинации этого препарата с другими ПЭП (политерапия) - в 6,0%. При применении комбинации ламотриджин + вальпроат БПР наблюдали у 12,5% детей, а в отсутствии в комбинации вальпроата - у 2,7%.

Представляют интерес данные Австралийского регистра по контролю влияния ПЭП на плод во время беременности начиная с первого триместра. В целом, 88% женщин рождали полностью здоровых детей; 6,5% беременности заканчивались рождением живого ребенка с пороками развития, в 4% случаев регистрировали спонтанный аборт, в 1,2% случаев был произведен аборт по медицинским показаниям (обнаружение БПР при УЗИ), одни роды были преждевременными и закончились мертворождением. Пороки развития регистрировались у 16,7% новорожденных и плодов на фоне приёма вальпроата, у 10,5% - на фоне фенитоина, у 7,7% - на фоне ламотриджина и у 3,3% на фоне карбамазепина. Следует отметить, что частота врождённых пороков развития плода у женщин, не принимавших никаких ПЭП, составила 4,3% [23]. Похожие данные получены в Швеции [24].

Сведения, полученные из Северо-Американского регистра беременных, принимающих ПЭП, говорят о высокой частоте тератогенного воздействия вальпроата в I триместре (до 10,7%) [25].

Одним из крупнейших источников информации о тератогенности ПЭП служит созданный в Великобритании в 1996 г. регистр The UK Epilepsy and Pregnancy Register [26]. Вот некоторые данные из этого регистра, полученные при проспективном обзорном исследовании.

В исследовании анализировали сведения о женщинах, больных эпилепсией, которые принимали (монотерапия, комбинированная терапия) или не принимали ПЭП во время беременности. Во внимание принимались любые пренатальные тесты (УЗИ плода, исследование фетальной крови и пр.), показавшие аномалии развития, а также случаи прерывания беременности по причине наличия пороков. Под комбинированной терапией понимали случаи приёма двух и более ПЭП с I триместра или варианты с подключением к лечению одного и более препаратов в последующих триместрах. Также анализировались демографические сведения о беременных, особенности течения эпилепсии до и во время беременности, частота и степень тяжести эпилептических приступов, ПЭП (число препаратов, особенности режима дозирования), которые принимали беременные начиная с трёх месяцев до зачатия и в течение беременности.

Для упрощения анализа исходы беременности на фоне приема ПЭП были классифицированы в три группы:

• группа без пороков развития;
• группа с большими пороками развития;
• группа с другими аномалиями (малые пороки развития (дисэмбриогенетические стигмы), хромосомные нарушения, дефекты одного гена).

В каждой из групп выделили подгруппы с гибелью плода (выкидыш, аборт по медицинским показаниям) и живорождением.

Под БПР понимали выраженные аномалии органов и систем, видные (проявляющиеся) сразу при рождении или в течение первых 6 недель жизни и требующие специального лечения [27]. Нарушения со стороны плода, не подпадающие под эти критерии, относили к малым порокам развития в соответствии со специальным списком EUROCAT [28]. Задержку развития плода и дисморфии, по тяжести не попадающие в категорию больших пороков, даже если они значительны косметически, относили в группу малых структурных аномалий.

В итоге анализу поверглось 3607 случаев. Исследование показало, что в целом 96% детей, рождённых от матерей, принимавших во время беременности ПЭП, не имели БПР. Наиболее часто применяемыми препаратами оказались карба-мазепин, вальпроат и ламотриджин. Во время беременности 72% женщин принимали один ПЭП, 21,3% - два и более ПЭП, 6,7% женщин по поводу эпилепсии во время беременности никаких ПЭП не принимали (см. табл. 1).

Таблица 1. Распределение БПР в зависимости от числа принимавшихся ПЭП во время беременности

*Уточнённый коэффициент достоверности высчитывался с учётом возраста женщины, паритета, семейного анамнеза по БПР, факта приёма фолиевой кислоты, пола ребенка.

У 5,7% женщин (n = 207) беременность была прервана. При этом в 21 случае отмечены пороки развития, 13 из них расценены как БПР.

Из живорожденных детей 9,3% (n = 316) имели аномалии закладки органов и систем, 129 из них отнесены к БПР. Общий уровень БПР на фоне приёма ПЭП составил 4,2%. Статистически достоверно более высокий риск БПР наблюдался при приёме нескольких ПЭП (р = 0,01).

В сравнении с вальпроатом, монотерапия кар-бамазепином оказалась статистически безопаснее в плане развития БПР (см. табл. 2, 3). Также была отмечена тенденция к снижению числа БПР при приёме ламотриджина в сравнении с вальпроатом, однако при дальнейшем анализе с учётом возраста беременной, паритета, семейного анамнеза, пола ребенка и других критериев статистических различий между этими препаратами по числу БПР не оказалось.

Таблица 2. Распределение БПР в зависимости от числа некоторых принимавшихся ПЭП во время беременности в качестве монотерапии

Таблица 3. Виды БПР в зависимости от ПЭП, принимавшегося во время беременности

Примечание: N - число женщин, принимавших препарат во время беременности, НТ - нервная трубка, МПС - мочеполовая система, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.

Среднесуточные дозы карбамазепина и вальпроата среди женщин, дети которых родились с БПР и без таковых, статистически не различались и составили соответственно 657,5/611,7 мг (р = 0,56) для карбамазепина и 1053,5/936,0 мг (р = 0,153) для вальпроата. Статистическая зависимость суточной дозы и числа развившихся ВПР была выявлена при приёме ламотриджина (352,4/250,0 мг, р = 0,005).

При анализе было выявлено 126 различных комбинаций ПЭП у беременных женщин, которым требовалось несколько лекарственных средств для лечения эпилепсии. Частота зарегистрированных БПР на фоне приёма комбинаций, содержащих карбамазепин, ламотриджин или вальпроат, составила соответственно 4,1, 4,8 и 9,0%. В случае присутствия в комбинации вальпроата риск БПР был достоверно выше независимо от наименования других ПЭП в комбинации. Частота БПР при приёме комбинации карбамазепин + вальпроат составила 8,8%, при приёме комбинации вальпроат + ламотриджин - 9,6%. При приёме комбинации карбамазепин + ламотриджин БПР отмечено не было.

Принципиальной слабостью приведённого исследования является то, что оно не рандомизированное. Известно, что на правильную закладку органов и систем влияют состояние окружающей среды, социально-экономический статус беременной, курение, которые сами по себе являются изолированным и мощным фактором риска развития врождённых пороков. Однако рандомизированные исследования в этой области зачастую невыполнимы по этическим соображениям, а во многих исследованиях ПЭП беременность является критерием исключения из испытания.

Другим недостатком приведённого исследования является неполный охват случаев приёма ПЭП при беременности. По некоторым оценкам, он колеблется в пределах 40-50% от возможного общего числа [29].

Наконец, важно помнить, что пороки развития могут проявиться и в отдалённом периоде после рождения, но эти данные очень трудно собрать и проанализировать.

Тем не менее приведённые результаты довольно ценны, поскольку получение любой информации о тератогенности ПЭП, даже тех, которые применяются десятилетиями, затруднено. Результаты пилотных исследований зачастую методологически некорректны, многие ретроспективные исследования проводятся в специализированных центрах по лечению эпилепсии, что искажает конечный результат. Большинство проведённых исследований небольшие по числу включённых пациентов, поэтому трудно сделать крупномасштабные выводы по вопросу безопасности ПЭП при беременности [30].

Из приведённых источников видно, что карба-мазепин в ряду наиболее широко применяемых ПЭП является наиболее безопасным препаратом. Частота развития БПР на фоне карбамазепина в некоторых случаях оказывается сопоставимой с таковой у здоровых матерей. Опыт применения «новых» ПЭП при беременности не богат, поэтому для оценки безопасности этих лекарственных средств требуются крупные эпидемиологические исследования.

Литература

1. Dansky L.V., Finnell R.H. Parental epilepsy, anticonvulsant drugs, and reproductive outcome: epidemiological and experimental findings spanning three decades; 2: human studies//Reprod Toxicol 1991;5:301-335

2. Olafsson E., Hallgrimsson J.T., Hauser W.A. etal. Pregnancies of women with epilepsy: a population-based study in Iceland // Epilepsia 1998;39:887-92

3. RiedS., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, pregnancy and the child//Black-well Science 1996, p. 82.

4. Hauser W.A., Annegers J.F., Rocca W.A. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota // Mayo Clin Proc 1996;71:576-586.

5. Breen D.P., Davenport R.J. Teratogenicity of antiepileptic drugs // BMJ 2006 Sep 23;333(7569):615-6.

6. Losche G., Steinhausen H.C., Koch S. etal. The psychological development of children of epileptic parents. II. The differential impact of intrauterine exposure to anticonvulsant drugs and further influential factors // Acta Paediatri-ca 1994;83:961-6.

7. Lewis D.P., Van Dyke D.C., Stumbo P.J. etal. Drug and environmental factors associated with adverse pregnancy outcomes. Part I: Antiepileptic drugs contraceptives, smoking, and folate//Ann Pharmacother 1998;32:802-17

8. Gonzalez M.J., Schmitz K.J., Matos M.I. et al. Folate supplementation and neural tube defects: a review of a public health issue //PR Health Sci J 1997;16:387-93.

9. Holmes L.B., Harvey E.A., Coull B.A.etal. The teratogenicity of anticonvulsant drugs // N EnglJ Med 2001 ;344:1132-1138.

10. Kaneko S., Battino D., Andermann R. etal. Congenital malformations due to antiepileptic drugs // Epilepsy Res 1999;33:145-158.

11. Samren E.B., van Duijn СМ., Chhstiaens G.C. et al. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring // Ann Neurol 1999;46:739-746.

12. Granstrom Ml., Hilesmaa V.K. Malformations and minor anomalies in children of epileptic mothers: preliminary results of the prospective Helsinki study. Raven Press, New York, USA (1992):251-258.

13. Зборовский А. В., Тюренков VIM. Осложнения фармакотерапии. М. Медицина, 2003. 544с: ил.

14. Morrell M.J. Guidelines for the care of women with epilepsy // Neurology 1998;51 (Suppl 4):S21-7.

15. Sabers A., GramL. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects // Drugs 2000;60:23-33.

16. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Trileptal (oxcarbazepine) package insert. East Hanover, NJ; 2000

17. French J. The long-term therapeutic management of epilepsy // Ann Intern Med 1994;120:411-22.

18. Morrell M.J. The new antiepileptic drugs and women: efficacy, reproductive health, pregnancy, and fetal outcome // Epilepsia 1996;37(suppl 6):S34-44.

19. Beghi E. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs: comparison of two recent guidelines //Lancet Neurol. 2004 Oct;3(10):618-21

20. Et-Sayed Y.Y. Obstetric and gynecologic care of women with epilepsy// Epilepsia 1998;8:17-25.

21. RosaF.W. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine during pregnancy// N Engl J Med 1991;324:674-7; Hiilesmaa VK. Pregnancy and birth in women with epilepsy// Neurology 1992;42(suppl. 5):8-11.

22. Cunnington M., Tennis P.; International Lamotrigine Pregnancy Registry Scientific Advisory Committee. Lamotrigine and the risk of malformations in pregnancy// Neurology. 2005 Mar 22;64(6):955-60.

23. Vajda F.J., O'Brien T.J., Hitchcock A. etal. The Australian registry of anti-epileptic drugs in pregnancy: experience after 30 months // J Clin Neurosci 2003Sep;10(5):543-9.

24. Wide K., Winbladh В., Kallen B. Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid: a nation-wide, population-based register study // Acta Paediatr. 2004 Feb;93(2):174-6.

25. Wyszynski D.F., Nambisan M., Surve T. et al. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy// Neurology 2005Mar22;64(6):961-5.

26. Morrow J.I., Russell A., Gutherie E. et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: A prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register // J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 0 jnnp.2005.074203v1.

27. Centres for disease control and prevention: Metropolitan Atlanta congenital defects program procedure manual. July 1989 (revised January 1998) A1-B11.

28. Meijer W.M., Cornel M.C., Dolk H. et al. The potential of the European network of congenital anomaly registers (EU ROCAT) for drug safety surveillance: a descriptive study // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006 Sep; 15(9):675-82

29. Kalviainen R., Tomson T. Optimizing treatment of epilepsy during pregnancy// Neurology. 2006 Dec 26;67(12 Suppl 4):S59-63.

30. latum IV. O. In utero antiepileptic drug exposure // Expert Rev Neu-rother. 2006Dec;6(12):1785-7.