Инфекции мочевых путей у беременных. Современные подходы к лечению

Л.А. СИНЯКОВА д.м.н., профессор
И.В. КОСОВА
РМАПО, Москва

В первом русском руководстве по акушерству, составленном Н.М. Максимовичем-Амбодиком, "Искусство повивания, или наука о бабичьем деле" (1784) имелись указания на тесные анатомические связи между половыми и мочевыми органами у женщин. Какова же тактика при нефроуретеролитиазе, нефроптозе, прочих заболеваниях, требующих оперативной коррекции у беременных? Ответ однозначен: желательно устранить урологические заболевания до беременности. Беременность является фактором риска развития как неосложненных (в 4-10% случаев), так и осложненных инфекций мочевых путей.

Инфекции мочевых путей у беременных могут проявляться в виде бессимптомной бактериурии, неосложненных инфекций нижних мочевых путей (острый цистит, рецидивирующий цистит) и инфекций верхних мочевых путей (острый пиелонефрит).

Распространенность бессимптомной бактериурии в популяции беременных женщин в среднем составляет 6%. Острый цистит и острый пиелонефрит встречаются несколько реже - у 1-2,5%. Однако, у 20-40% беременных с бессимптомной бактериурией во II и III триместре развивается острый пиелонефрит (13). Острый пиелонефрит развивается в III триместре в 60-75% случаев (7). Примерно у 1/3 больных, страдающих хроническим пиелонефритом, во время беременности развивается обострение (8).

Таблица 1. Распространенность бессимптомной бактериурии в популяции

Инфекции мочевых путей могут быть причиной ряда серьезных осложнений беременности и родов: анемия, гипертензия, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с низкой массой тела (<2500 г), что в свою очередь приводит к повышению перинатальной смертности в 3 раза (1).

Показания к прерыванию беременности независимо от срока следующие.

• Прогрессирующая почечная недостаточность, установленная на основании следующих критериев:
• величина креатинина более 265 мкмоль/л (3 мг%);
• клубочковая фильтрация ниже 30 мл/мин.
• Нарастание тяжести гипертензии, особенно при злокачественных формах ее течения. Высокая распространенность инфекций мочевых путей у беременных объясняется следующими факторами: короткой широкой уретрой, близостью ее к естественным резервуарам инфекции (влагалище, анус), механическим сдавлением мочеточников маткой, снижением тонуса мочевых путей, глюкозурией, иммуносупрессией, изменением рН мочи и т.д.

Однако в своей работе посвященной инфекциям мочевых путей во время беременности А.П.Никонов (2007) приводит более высокие цифры встречаемости E. coli как возбудителя инфекций мочевых путей - до 80% .

ДИАГНОСТИКА

Согласно методическим рекомендациям Европейской ассоциации урологов от 2001 выраженная бактериурия у взрослых :

• ≥ 10³ патогенных микроорганизмов/мл в средней порции мочи при остром не осложненном цистите у женщин;
• ≥ 10⁴ патогенных микроорганизмов/мл в средней порции мочи при остром не осложненном пиелонефрите у женщин;
• > 10⁵ патогенных микроорганизмов/мл в средней порции мочи у мужчин (или в моче, взятой у женщин прямым катетером) с осложненной ИМП;
• в пробе мочи, полученной при надлобковой пункции мочевого пузыря, любое количество бактерий свидетельствует о бактериурии.

Бессимптомная бактериурия беременных - это микробиологический диагноз, который основывается на исследовании мочи, собранной с максимальным соблюдением стерильности и доставленной в лабораторию в предельно короткие сроки, что позволяет в наибольшей степени ограничить рост бактерий. Диагноз бессимптомной бактериурии может быть установлен при выявлении 10⁵ КОЕ/мл (B-II) одного штамма бактерий в двух пробах мочи, взятых с промежутком более 24 часов при отсутствии клинических проявлении инфекций мочевых путей.

Учитывая высокую вероятность развития восходящей инфекции мочевых путей у беременных с бессимптомной бактериурией, возможность развития осложнений во время беременности с риском летального исхода для матери и плода, всем пациенткам показано проведение скринингового обследования и лечения бессимптомной бактериурии беременных.

Клиническая симптоматика острого цистита у беременных проявляется дизурией, частыми императивными позывами к мочеиспусканию, болями над лоном. При проведении лабораторных исследований выявляется пиурия (10 и более лейкоцитов в 1 мкл центрифугированной мочи) и бактериурия: 10² КОЕ/мл для колиформных микроорганизмов и 10⁵ КОЕ/мл для других уропатогенов.

При остром пиелонефрите появляются лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боли в поясничной области. Сохраняется пиурия и бактериурия более 10⁴ КОЕ/мл. При этом в 75% - поражается правая почка, в 10-15% - левая почка, в 10-15% имеет место двусторонний процесс (1).

Особое внимание следует уделять диагностике часто рецидивирующих циститов, так как они могут протекать на фоне урогенитальных инфекций и в таких случаях ни в посеве мочи, ни в клиническом анализе мочи изменений может быть не выявлено. Таким больным необходимо проводить обследование, направленное на исключение инфекций, передающихся половым путем: соскоб из уретры на ИППП методом ПЦР, ИФА, при необходимости применение серологических методов диагностики.

Алгоритм диагностики инфекций мочевых путей у беременных представлен в таблице 2.

Таблица 2. Диагностика ИМП у беременных

ЛЕЧЕНИЕ

В выборе антимикробного препарата (АМП) для лечения ИМП беременных кроме микробиологической активности, уровня резистентности, фармакокинетического профиля, доказанной эффективности препарата, мы должны учитывать его безопасность и переносимость.

Рациональное и эффективное применение антимикробных препаратов во время беременности предполагает выполнение следующих условий:

• необходимо использовать лекарственные средства (ЛС) только с установленной безопасностью при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA);
• при назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ранний или поздний. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, то необходимо особенно тщательно подходить к назначению антимикробного препарата до 5 мес. беременности;
• в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.

Рекомендации Европейской и Американской урологических ассоциации для лечения НИМП, 2007

Если нет объективной информации, подтверждающей безопасность применения лекарственного средства, включая антимикробные препараты, при беременности или грудном вскармливании, назначать их данным категориям пациентов не следует.

Согласно Рекомендациям Европейской и Американской урологических ассоциаций 2007 г. для лечения неосложненных инфекций мочевых путей у беременных возможно применение следующих групп препаратов:

• аминопенициллины/BLI
• цефалоспорины I-II-III поколения
• фосфомицина трометамол

Во всем мире широко пользуются следующими категориями риска применения ЛС при беременности, разработанными Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами - FDA (Food and Drug Administration):

• А - в результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместре беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах).
• В - изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.
• C - изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.
• D - имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование несмотря на возможный риск.

Таблица 3. категории риска применения различных антимикробных препаратов у беременных (одобрено FDA USA)

Лечение бессимптомной бактериурии на ранних сроках беременности позволяет снизить риск развития острого пиелонефрита на поздних сроках с 28% до уровня менее 3% (9). Учитывая, что беременность является фактором риска развития осложненных инфекций, применение коротких курсов антимикробной терапии для лечения бессимптомной бактериурии и острого цистита является неэффективным. Исключением является фосфомицина трометамол (Монурал) в стандартной дозировке 3 г однократно, так как в концентрациях, близких к среднему и максимальному уровню, Монурал приводит к гибели всех патогенов, вызывающих острый цистит в течение 5 часов, активность Монурала против E. coli превосходит активность норфлоксацина и ко-тримоксазола (4). Кроме того, концентрация препарата в моче в дозах, превышающих МПК, поддерживается в течение 24-80 часов.

Фосфомицин трометамол является идеальным препаратом первой линии в лечении острого цистита беременных. Он обладает необходимым спектром антимикробной активности, минимальной резистентностью первичных уропатогенов, резистентные клоны микробов повреждаются. Он преодолевает приобретенную резистентность к антибактериальным препаратам других групп, обладает бактерицидной активностью. По данным Zinner , при применении фосфомицина трометамола (n=153) 3г однократно - показатель излеченности бессимптомной бактериурии через 1 месяц составлял 93%.

Таким образом, для лечения инфекций нижних мочевых путей и бессимптомной бактериурии у беременных показано применение монодозной терапии - фосфомицина трометамол в дозе 3г; цефалоспоринов в течение 3 дней - цефуроксима аксетила 250-500 мг 2-3 р/сут, аминопенициллинов\ BLI в течение 7-10 дней (амоксициллина\клавуланата 375-625 мг 2-3 р/сут; нитрофуранов - нитрофурантоин 100мг 4 р/сут - 7 дней ( только II триместр).

В России проведено исследование по применению различных препаратов для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей у беременных, данные представлены в таблице 4. При этом, частота неправильных назначений составляла 48% !!!

Таблица 4. Антибактериальная терапия инфекций нижних отделов МП у беременных в России (Чилова Р.А., 2006 г)

В таблице 5 представлены основные нежелательные явления при назначении ряда препаратов во время беременности.

Таблица 5. Риск применения лекарственных средств при беременности

При выявлении атипичных возбудителей (уреа-микоплазменной инфекции, хламидийной инфекции) у больных с часто рецидивирующим циститом, показано применение макролидов (джозамицина, азитромицина в стандартных дозировках) во триместре беременности.

Больным острым пиелонефритом показана экстренная госпитализация. В комплекс лабораторно-диагностических методов необходимо включить: общий анализ мочи, крови, бактериологическое исследование мочи; УЗИ почек, мочевого пузыря. Проводить мониторинг жизненно важных функций. Краеугольным камнем лечения больных гестационным пиелонефритом является решение вопроса о необходимости дренирования мочевых путей и выборе метода дренирования.

Показанием к дренированию мочевых путей во время беременности является наличие у больной острого пиелонефрита на фоне нарушенной уродинамики.

Выбор метода дренирования мочевых путей во время беременности зависит от: причин нарушения уродинамики (МКБ, снижение тонуса мочевых путей, сдавление маткой, рефлюкс); сроков беременности; стадии пиелонефрита (серозный, гнойный).

В таблице 6 мы приводим методы дренирования мочевых путей в зависимости от стадии пиелонефрита.

Таблица 6. Методы дренирования мочевых путей во время беременности при остром пиелонефрите (5)

Антибактериальная терапия проводится только парентерально с последующим контролем эффективности лечения через 48-72 часа. Впоследствии коррекция антибактериальной терапии осуществляется по результатам бактериологического исследования. Длительность терапии серозной стадии воспаления - 14 дней: 5 дней - парентерально, далее -переход на пероральный режим. К препаратам, разрешенным к применению у беременных для лечения острого пиелонефрита, относятся:

• Амоксициллин/клавуланат 1,2 г в/в 3-4 р/сут
• Цефуроксим натрия 0,75-1,5 г в/в 3 р/сут
• Цефтриаксон 1-2 г в/в 1 р/сут
• Цефотаксим 1-2 г в/в 3-4 р/сут Преимущества применения амоксициллин/клавуланата заключаются в его высокой активности в отношении ключевого возбудителя ИМП - E.coli (уровень резистентности ниже, чем к фторхинолонам), препарат обладает доказанной эффективностью при неосложненных и осложненных инфекциях мочевых путей, а также является препаратом выбора при лечении инфекций мочевых путей у детей. Следует подчеркнуть, что амоксициллина/клавуланат не увеличивает риск возникновения врожденных аномалий и уродств, что делает возможным его применение в I триместре беременности.

Подобное исследование применения антимикробных препаратов проведено по поводу лечения больных острым пиелонефритом во время беременности и выявлено, что частота неправильных назначений антибактериальных препаратов составила 78%. Данные представлены в таблице 7.

Таблица 7. Антибактериальная терапия пиелонефрита у беременных в России (Чилова Р.А., 2006 г)

В России выявлен высокий уровень резистентности кишечной палочки к ампициллину, амоксициллину и ко-тримоксазолу, в связи с чем применять эти препараты не целесообразно. Данные по уровню резистентности кишечной палочки в России представлены в таблице 8.

Таблица 8. Резистентность E.coli, выделенной у пациентов с амбулаторными ИМП в России, к пероральным антибиотикам, % Рафальский В.В., 2005

Таблица 9. Градационная система для оценки рекомендаций в клинических руководствах, предложенная Американским обществом инфекционных болезней и службой здравоохранения США

В настоящее время инфекционные заболевания мочеполовой системы у женщин отличаются полиэтиологичностью, стертой клинической картиной, высокой частотой микст-инфекции и склонностью к рецидивированию, что требует комплексного подхода к диагностике и лечению. Решению проблемы антибактериальной терапии в акушерстве и гинекологии могут способствовать: создание государственных стандартов и строгое их соблюдение; создание экспертного совета по пересмотру стандартов; осознание врачами принципов доказательной медицины (1).

Список литературы:

1. А.П.Никонов, О.Р.Асцатурова, В.А.Каптильный. Инфекции мочевыводящих путей и беременность. Гинекология Том 9/N 1/2007. www. consilium-medicum.com.

2. А.П.Никонов. Инфекции мочевыводящих путей у беременных (слайдовая презентация). Гинекология Том 5/N 1/2003.www. consilium-medicum.com.

3. Nicolle LE, Bradley S, Colgan R et al. Infectious diseases society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis 2005; 40: 643-54.

4. Sege ett. al. "Pharmacokinetic profile of fosfomicin trometamol" EUR Urol. 2002.

5. Синякова Л.А. Гнойный пиелонефрит (современная диагностика и лечение. //Автреф. дис. ... док. мед.наук., М., 2002.

6. S.H. Zinner. Management of urinary tract infections in pregnancy: A review with comments on single dise therapy. Chemotherapy 36 (suppl 1) 1990: 50-52.

7. CunninghamFG,Morris GB, MickalA.Acute pyelonephritis of pregnancy: a clinical review. Obstet Gynecol 1973;42:112-1.

8. Gilstrap L. C. et al. Renal infection and pregnancy outcome. Am. J. Obstet. Gynecol. 141:709, 1981.

9. Sweet, R. L: Bacteriuria and pyelonephritis during pregnancy. Semin. Perinatol. 1 (1977) 25-40.

10. Berkovitch M., et al. Br J Clin Pharmacol 2004; 58(3):298-302.

11. The management of urinary and male genital tract infections, European Association of Urology, 2007 edition.

12. Рафальский В.В., Р.А. Чилова, А.И. Ищенко. Инфекции мочевыводящих путей у беременных: антибиотикорезистентность, анализ практики выбора антибактериальной терапии в России // Эффектив. фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. // 2006. Сент. С. 20-24.

13. Wright et al., Asymtpmatic bacteriuria during pregnancy. Rapid answers using Cochrane library. Canadian Family Physician; 1993: 48:58-60.