Профилактика репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности у беременных с ранним токсикозом

Игнатко И.В., Гониянц Г.Г.
Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова.

Для оценки эффективности применения дидрогестерона (Дюфастона) в комплексной терапии беременных с ранними токсикозами с целью профилактики репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности при данной патологии авторами проведено проспективное обследование 138 женщин. Основную группу составили 76 женщин с ранним токсикозом (рвотой беременных среднетяжелой и тяжелой степени). Им проводилась профилактика репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности с 1-го триместра сразу после купирования рвоты до 20 нед гестации дидрогестороном (в дозировке 10 мг 2 раза в сутки и 10 мг 3 раза в сутки при среднетяжелой и тяжелой (чрезмерной) рвоте, соответственно). Группу сравнения составили 32 пациентки с ранним токсикозом (рвотой беременных среднетяжелой и тяжелой степени), которые не получали дидрогестерон в профилактических и лечебных целях. Установлено, что беременные с ранним токсикозом составляют группу риска по невынашиванию и недонашиванию беременности, плацентарной недостаточности, гестозу; при назначении дидрогестерона (Дюфастона) беременным со среднетяжелой и чрезмерной рвотой беременных частота невынашивания беременности снижается более чем в 2,5 раза, плацентарной недостаточности - 3,1 раза, гестоза - 1,6 раза; положительный эффект применения дидрогестерона (Дюфастона) обусловлен нормализацией условий для формирования системы мать-плацента-плод в 1-2-м триместрах беременности, показателей метаболизма беременной (уровня лептина), параметров маточно-плацентарного кровотока, продукции факторов роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста.

Ключевые слова: рвота беременных, невынашивание беременности, плацентарная недостаточность, дидрогестерон

В последние годы, несмотря на снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, отмечена постоянная тенденция к увеличению числа заболеваний, детерминированных морфофункциональными нарушениями в фето-плацентарной системе и осложненным течением беременности [6, 8, 13].

Одной из важных проблем, обуславливающих высокую частоту материнских и перинатальных осложнений, является гестоз. Гестозом называют патологические состояния беременных, возникающие в связи с развитием всего плодного яйца или отдельных его элементов, характеризующиеся множественностью симптомов, из которых наиболее постоянными и выраженными являются нарушение функции центральной нервной системы, сосудистые расстройства и нарушения обмена веществ. При удалении плодного яйца или его элементов заболевание, как правило, прекращается. Эти состояния беременных классифицируют по сроку возникновения. Нарушения, проявляющиеся в ранние сроки беременности (чаще в 1-м триместре), называются токсикозами (ранними токсикозами) [2, 6-8, 10, 11, 14].

Рвота беременных - проявление токсикоза беременных, представляющее собой осложнение нормально протекающей беременности и характеризующееся диспептическими явлениями и нарушениями всех видов обмена. Рвота в ранние сроки (до 12 нед гестации) отмечается у 40-60% женщин. В большинстве случаев нарушения в организме беременной мало выражены и не требуют лечения. У подавляющего числа беременных рвота появляется между 4-й и 7-й нед гестации. Общепризнано, что к факторам, предрасполагающим к развитию токсикоза, относятся хронические заболевания желудочно-кишечного тракта; хронические заболевания печени; астенический синдром; нарушения функции щитовидной железы; нервно-психические заболевания; юный возраст беременной (до 18 лет); трофобластические заболевания (пузырный занос) в анамнезе; сахарный диабет; бронхиальная астма и др. [1, 4, 5, 7, 15-17, 20].

Рвоту беременных связывают с отравлением токсичными продуктами обмена веществ (токсическая теория); сенсибилизацией материнского организма антигенами плода при гистосовместимости (иммуно-генетическая теория); психогенными факторами (отрицательные эмоции, страх перед родами) или проявлением истерических реакций (нервно-психическая теория); нарушением взаимоотношений деятельности центральной нервной системы (ЦНС) и внутренних органов (нервно-рефлекторная теория) [4, 5].

Предполагается вовлечение различных гормональных, механических и физиологических факторов (гормональная теория). Исследования показывают прямую связь между тяжестью рвоты беременных и биохимической степенью выраженности гипертиреоза и уровнем хорионического гонадотропина (ХГЧ). Уровень ХГЧ быстро нарастает в 1-м триместре беременности и имеет максимальное значение на 10-12-й нед. Состояния, при которых уровень ХГЧ повышается особенно сильно (трофобластическая болезнь, многоплодная беременность), ассоциированы с тяжелым ранним токсикозом беременных. В патогенезе рвоты беременных определяющим звеном является нарушение нейроэндокринной регуляции всех видов обмена вследствие частичного (или полного) голодания и обезвоживания.

На сегодня общепризнано, что в патогенезе раннего токсикоза ведущую роль занимает нарушение функционального состояния центральной нервной системы. Огромную роль в возникновении раннего токсикоза играют нейроэндокринные и обменные нарушения, в связи с этим при прогрессировании заболевания постепенно развиваются изменения водно-солевого, углеводного и жирового, а затем и белкового метаболизма на фоне нарастающего истощения и снижения массы тела. Нарушение гормонального состояния может вызывать патологические рефлекторные реакции. При прогрессировании заболевания постепенно нарушаются водно-солевой (гипокалиемия), углеводный, жировой и белковый обмены в организме матери. Изменения в органах беременной первоначально имеют функциональный характер, а затем по мере нарастания обезвоживания, катаболических реакций, интоксикации недоокисленными продуктами переходят в дистрофические процессы в печени, почках и других органах. По данным К.Harish et al., у 55,8% беременных с тяжелой рвотой наблюдаются выраженные нарушения функции печени, выявляемые по данным ряда лабораторных тестов (коагулограммы, повышения уровня остаточного азота, печеночных ферментов), которые в последующем могут привести к серьезным осложнениям второй половины беременности, в том числе HELLP-синдрому [16]. Первоначально нарушаются синтез белка, антитоксическая и другие функции печени, выделительная функция почек, в дальнейшем дистрофические изменения наблюдаются в центральной нервной системе, легких, сердце.

Позднее у беременных с ранним токсикозом значительно возрастает риск развития гестоза и плацентарной недостаточности. При исследовании абортусов от женщин, страдавших тяжелыми ранними токсикозами, выявлена выраженная патология хориона, характеризующаяся снижением инвазивной активности интерстициального цитотрофобласта, отсутствием внутрисосудистого компонента первой волны инвазии и наличием маточно-плацентарных артерий с неполноценной гестационной перестройкой [10]. Указанные факторы объясняют тяжесть повреждения плаценты при раннем токсикозе в виде несовершенного ангиогенеза, очаговой атрофии синцитиотрофобласта, отека и фиброза стромы ворсин. Следует подчеркнуть, что выявленные существенные изменения маточно-плацентарного кровообращения представляют собой инициальный этап развития гестозов, который у большинства беременных купируется, но, вероятно, оставляет "структурный след" для последующего возникновения гестоза во 2-м или 3-м триместре. Указанные нарушения инвазии трофобласта и становления маточно-плацентарного кровотока, сочетающиеся с нарушениями гормонального статуса беременной и метаболическими изменениями в ее организме, повышают риск невынашивания и недонашивания беременности (ранних и поздних репродуктивных потерь) до 11-17,6% [10, 11, 14].

Таким образом, клинически значимым представляется применение медикаментозной коррекции не только нарушений метаболизма, но и гормонального статуса у беременных с ранним токсикозом для профилактики плацентарной недостаточности и репродуктивных потерь у женщин с ранним токсикозом.

Цель настоящего исследования - оценка эффективности применения дидрогестерона (Дюфастона) в комплексной терапии беременных с ранними токсикозами с целью профилактики репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности при данной патологии.

Пациенты и методы

Для решения поставленной цели проведено проспективное обследование 138 женщин. Основную группу составили 76 женщин с ранним токсикозом (рвотой беременных среднетяжелой и тяжелой степени), которым проводилась профилактика репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности с 1-го триместра, сразу после купирования рвоты, до 20 нед гестации дидрогестероном (в дозировке 10 мг 2 раза в сутки и 10 мг 3 раза в сутки при среднетяжелой и тяжелой (чрезмерной) рвоте, соответственно). Группу сравнения составили 32 женщины с ранним токсикозом (рвотой беременных среднетяжелой и тяжелой степени), которые не получали дидрогестерон в профилактических и лечебных целях. В контрольную группу вошли 30 пациенток с нормальным течением одноплодной беременности с неотягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом.

Все беременные с ранним токсикозом получали патогенетическую и симптоматическую терапию в соответствии со степенью тяжести, наличием сопутствующей экстрагенитальной и гинекологической патологии.

Дидрогестерон (Дюфастон^®, Solvay Pharma) представляет собой прогестаген, эффективный при приеме внутрь, оказывающий разнообразные эффекты, подобно эндогенному прогестерону и являющийся ретро-изомером натурального женского прогестерона растительного происхождения. Препарат вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует развитию и росту миометрия и его васкуляризации, поддерживает миометрий в нормотонусе путем нейтрализации действия окситоцина и снижения синтеза простагландинов. Дидрогестерон усиливает пролиферацию и секреторную активность желез эндометрия, вызывая увеличение в секрете концентрации липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона.

В период беременности материнский прогестерон играет крайне важную роль в угнетении опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения плода. Доказано, что под его влиянием иммунокомпетентные клетки синтезируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF). Данный фактор увеличивает продукцию регуляторных цитокинов и, напротив, блокирует продукцию провоспалительных цитокинов. Дидрогестерон (Дюфастон^®) является уникальным гестагеном для сохранения беременности, так как помимо гестагенного эффекта оказывает иммуномодулирующее влияние на систему мать-плод аналогично эндогенному прогестерону. По гестагенной активности дидрогестерон в 10-30 раз превышает пероральный микронизированный прогестерон. Пространственные структурные отличия обусловливают повышение биодоступности дидрогестерона по сравнению с прогестероном при приеме внутрь и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью.

Для беременных с ранним токсикозом крайне важно отсутствие эффектов дидрогестерона на метаболизм матери. Он не повышает уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности, не влияет на электролитный баланс и не обладает прокоагуляционными свойствами. Препарат безопасен как для матери, так и плода. Случаев тератогенного действия, связанных с применением дидрогестерона, не зарегистрировано.

Средний возраст обследованных женщин с неосложненным течением беременности составил 25,45 ± 1,75 года с индивидуальными колебаниями от 19 до 34 лет. При этом перво- и повторнородящими было 22 (73,33%) и 9 (26,67%) женщин, соответственно, из них 16 (53,33%) - первобеременных и 68 (46,67%) - повторнобеременных. Экстрагенитальные заболевания в анамнезе имели 6 (20,0%) беременных, однако ни в одном наблюдении тяжелая экстрагенитальная патология не установлена. Средний возраст менархе в контрольной группе составил 13,1 ± 1,4 года. Все женщины имели регулярные, умеренные, безболезненные менструации продолжительностью от 3 до 7 дней.

Настоящая беременность у женщин контрольной группы протекала без осложнений и закончилась своевременными родами на сроке 38-41 нед. При этом средний срок беременности к моменту родов составил 39,27 ± 1,04 нед. Среди обследуемых одна (33,3%) пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения в связи с предполагаемыми крупными размерами плода и анатомическим сужением таза. Все беременности в контрольной группе обследуемых закончились рождением живых доношенных детей массой 3560,87 ± 342,59 г, ростом 50,91 ± 2,01 см, с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Дальнейшие неонатальный, послеродовый и послеоперационный периоды протекали без осложнений.

Основную группу составили 76 беременных с рвотой беременных средней степени тяжести (57 (75,0%) беременных) и чрезмерной (19 (25%) беременных) рвотой. Средний возраст обследованных составил 27,18 ± 3,32 года с индивидуальными колебаниями от 22 до 34 лет и достоверно не отличался от аналогичного показателя в контрольной группе (р < 0,05) и в группе сравнения. Возраст менархе в основной группе пациенток - 13,47 ± 1,03 лет. При этом регулярный менструальный цикл отмечен у 59 (77,63%) женщин. Наличие в анамнезе болезненных, обильных или нерегулярных менструаций выявлено в 17 (22,37%) наблюдениях.

В анамнезе у беременных с ранним токсикозом наиболее часто отмечались заболевания:

• желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (хронический гастрит, хронический дуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, дискинезия желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь) - 26 (34,21%);
• почек и мочевыводящих путей (хронический пиелонефрит, хронический цистит) - 17 (22,37%);
• эндокринной системы (нарушения функции щитовидной железы, адреногенитальный синдром, нарушения жирового обмена, метаболический синдром и другие) - 14 (18,42%);
• реже - сердечно-сосудистой (вегетососудистая дистония по гипотоническому типу, варикозное расширение вен нижних конечностей) системы - 10 (13,16%).

Сочетание двух и более экстрагенитальных заболеваний выявлено более чем у 20% беременных с ранним токсикозом.

В целом доля беременных с соматической патологией в основной группе и группе сравнения была практически одинаковой и составила 35,53 и 34,4%, соответственно. При сборе гинекологического анамнеза у 42 (55,26%) женщин основной группы гинекологический анамнез был отягощен дисфункцией яичников по типу недостаточности лютеиновой фазы, двусторонним сальпингоофоритом, функциональными кистами яичников, патологией шейки матки. При этом 28 (36,84%) женщинам ранее проводилось лечение по поводу наличия генитальных инфекций: уреаплазмоза, хламидиоза, кандидоза и бактериального вагиноза.

Акушерский анамнез у 17 (22,37%) пациенток основной группы был отягощен ранним токсикозом, причем у 5 (29,41%) из них предыдущая беременность была прервана по поводу чрезмерной рвоты, не поддающейся терапии. У 20 (26,32%) беременных в анамнезе были ранние самопроизвольные выкидыши (от 1 до 3), у 7 (9,21%) - поздние, а у 6 (7,89%) - произошли преждевременные роды в сроки от 29 до 35 нед.

Течение настоящей беременности в 1-м триместре у всех женщин основной группы осложнилось токсикозом первой половины беременности (рвотой средней степени тяжести и чрезмерной), у 11 (14,47%) - угрозой выкидыша.

При УЗ-исследовании пациенток основной группы (получавших дидрогестерон) с привычным невынашиванием в анамнезе и угрозой прерывания в сроки 5-14 нед ни в одном наблюдении не было выявлено признаков отслойки хориальной ткани и плодных оболочек.

В группе сравнения течение настоящей беременности в 1-м триместре осложнилось у всех женщин токсикозом первой половины беременности, причем у 26 (81,25%) - рвотой средней степени тяжести, у 6 (18,75%) - чрезмерной рвотой, у 15 (46,88%) - угрозой выкидыша, что в 3,2 раза чаще, чем у беременных основной группы.

При УЗ-исследовании пациенток группы сравнения в 5 (15,65%) наблюдениях обнаружена ретрохориальная гематома объемом от 8 до 35 мл.

В этой же группе при анализе исходов в 1-м триместре беременности у одной (3,13%) женщины диагностирована неразвивающаяся беременность на сроке 8-9 нед гестации, в 4 наблюдениях произошел самопроизвольный выкидыш на сроках от 8 до 12 нед, у 2 - в сроки 16-18 нед. У остальных 25 женщин отмечалось дальнейшее прогрессирование беременности с явлениями угрозы прерывания. Следует отметить, что медицинских показаний для прерывания беременности (чрезмерная рвота с выраженными метаболическими нарушениями, поражением ЦНС, почек, печени на фоне терапии) в основной группе и группе сравнения не было.

У всех беременных основной группы репродуктивных потерь в 1-м триместре не отмечалось, у всех 76 женщин беременность прогрессировала.

За время наблюдения всем пациенткам с осложненным течением беременности проводилась комплексная патогенетическая терапия, основанная на современных принципах лечения выявленной патологии.

При динамическом наблюдении у 4 (12,5%) пациенток группы сравнения в 34-36 нед произошли преждевременные роды. Масса новорожденных составила от 1890 до 2560 г, что соответствовало сроку гестации. В неонатальном периоде два ребенка были переведены в специализированное отделение, где им проводилась интенсивная терапия с положительным эффектом.

У всех 76 женщин основной группы родились доношенные дети. В 72 (94,74%) наблюдениях их вес составил от 2850 до 4120 г с нормальным массо-ростовым индексом и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. У 4 новорожденных со сниженными значениями массо-ростового индекса и массой тела от 2250 до 2760 г диагностирована гипотрофия 1-2-й степени.

В доношенном сроке 13 (17,1%) женщин родоразрешены путем операции кесарева сечения. Из них в 11 (84,62%) наблюдениях операция проводилась в плановом порядке в связи с наличием миопии высокой степени, отягощенного акушерского анамнеза у первородящих старше 30 лет, осложненного течения беременности, с предполагаемыми крупными размерами плода у женщин с общеравномерносуженным тазом I-II степени. Две беременные были родоразрешены в экстренном порядке в связи с клинически узким тазом [1], развитием слабости родовой деятельности, не поддающейся медикаментозной коррекции [1].

Послеродовой и послеоперационный периоды у беременных основной группы и группы сравнения протекали без осложнений.

Клиническая часть обследования включала детальное изучение анамнеза, объективное исследование, а также клинико-лабораторное обследование в динамике.

С целью оценки состояния эмбриона/плода в 1-м триместре беременности проводили ультразвуковое исследование на сроке 5-14 нед с помощью ультразвуковых приборов Acuson 128/XP, Aloka SSD 2000 и Logic 400, работающих в режиме импульсного и цветного допплеровского картирования. С помощью трансвагинального датчика частотой 4-7 мГц в 1-м триместре беременности оценивалось развитие эмбриона и внезародышевых структур плодного яйца [9, 12, 13]. Во 2-3-м триместрах беременности ультразвуковое обследование включало фетометрию, тщательную оценку анатомии плода, поиск маркеров хромосомных аномалий и внутриутробного инфицирования, плацентографию, оценку качества и количества околоплодных вод, допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях, артерии и вене пуповины, средней мозговой артерии, аорте, венозном протоке и нижней полой вене плода.

Кардиотокографическое исследование проводили всем женщинам с помощью прибора Sonicaid-FM 7 c компьютерной обработкой данных с 32-й нед беременности. При выявлении нарушений маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотока проводилась их медикаментозная коррекция.

Уровень лептина определяли иммуноферментным методом с помощью стандартных наборов DSL (USA) в сыворотке крови беременных женщин с ранним токсикозом обеих групп исследования и в группе контроля в сроки 6-12 нед. Лептин представляет собой гормон (атомная масса 16 кД), продуцируемый жировыми клетками и циркулирующий в крови в свободной и связанной формах. Уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при кратковременных нарушениях энергетического баланса и изменениях концентрации некоторых цитокинов и гормонов, также циркулирующих в крови. Связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе изменяет экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих нейроэндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме. Поэтому лептин играет важную роль в развитии ожирения и нарушений аппетита; считается, что он участвует в развитии нейроэндокринной ответной реакции на голодание. Кроме этого, лептин секретируется зародышевыми тканями сердца, костной ткани, клетками амниона и трофобластом. Предполагается, что концентрация лептина играет роль физиологического сигнала о достаточности энергетических ресурсов организма для выполнения репродуктивной функции и влияет на стероидогенез в яичниках. В период пубертата происходит повышение концентрации в крови лептина. У женщин концентрация лептина в сыворотке крови варьируется в пределах 1,1-27,6 нг/мл.

Сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста плаценты определяли в лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (заведующий - член-корр РАМН, профессор Н.Е. Кушлинский). Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) является гепарин-связывающим гомодимером массой 34-42 кД, обладающим потенциальной ангиогенной, митогенной активностью и свойством повышать проницаемость стенок сосудов. В организме здорового человека он вырабатывается активированными макрофагами, кератиноцитами, эпителием мезангия и гломерулярным эпителием, гепатоцитами, гладко-мышечными клетками, фибробластами эмбриона. In vivo СЭФР способен индуцировать ангиогенез и повышать проницаемость микроваскулярного русла, непосредственно воздействуя на эндотелиальные клетки. К семейству сосудисто-эндотелиальных факторов роста относится фактор роста плаценты (ПФР). В отличие от СЭФР роль ПФР в неоваскуляризации недостаточно ясна. Повышенные уровни экспрессии ПФР в плаценте и, особенно, в ворсинчатом цито- и синцитиотрофобласте доказывают их роль в формировании плаценты. ПФР может защищать трофобласт от апоптоза. Уровни ПФР во время беременности колеблются: повышаются в течение 29-32 нед беременности и далее снижаются. Определение СЭФР и ПФР в сыворотке крови основано на количественном иммуноферментном анализе (quantitative sandwich enzyme immunoassay technique) (R&D systems).

Результаты исследования и их обсуждение

Все беременные основной группы получали после купирования основного клинического симптома раннего токсикоза - рвоты - дидрогестерон (Дюфастон^®) по 10 мг 2 или 3 раза в сутки.

Кроме того, 57 беременных с рвотой средней степени тяжести получали дидрогестерон (Дюфастон^®) в дозировке 10 мг 2 раза в сутки до 20 нед гестации, а 19 беременных с чрезмерной рвотой после ликвидации клинической картины токсикоза - в дозировке 10 мг 3 раза в сутки также до 20 нед гестации.

В группе сравнения 32 беременные терапию дидрогестероном не получали. На наш взгляд, представляется особенно актуальным использование разработанных нами эхографических критериев, которые позволяют не только своевременно диагностировать ранние нарушения, но и помогают выбрать наиболее рациональную лечебную тактику в отношении каждой пациентки с данной патологией.

При проведении ультразвукового исследования у беременных основной группы и группы сравнения были получены следующие данные (табл. 1).

Таблица 1. Эхографические особенности эмбриона и фетоплацентарной системы у беременных с ранним токсикозом.

Как видно из приведенных в таблице данных, маркеры угрожающего (повышение тонуса миометрия) и начавшегося (наличие отслоек хориальной ткани и плодных оболочек) прерывания беременности, а также нарушений развития эмбриона (отставание КТР эмбриона, бради- и тахикардия, мало- и многоводие) выявлялись у беременных, получавших дидрогестерон, в 2,4-3,9 раза реже или не выявлялись совсем.

При изучении кровотока в маточных артериях у 5 (6,58%) беременных основной группы и у 5 (15,63%) - группы сравнения было установлено повышение сосудистого сопротивления в сроки от 8 до 14 нед. При оценке кровотока в спиральных артериях в указанные сроки также отмечено повышение сосудистого сопротивления у 7 (9,21%) женщин основной группы и у 10 (31,25%) - группы сравнения. Следует подчеркнуть, что лишь в одном наблюдении в основной группе наблюдался рецидив клиники среднетяжелой рвоты беременных.

С целью оценки степени тяжести нарушений метаболизма и контроля за эффективностью терапии нами было проведено исследование уровня лептина у беременных основной группы и группы сравнения при поступлении в стационар (на пике клинической картины рвоты средней степени тяжести и чрезмерной) в сроки 6-12 нед гестации и в сроки 16-18 нед беременности по завершении плацентации (начало активной плацентарной гормонпродукции). Как установлено последними исследованиями, отмечается связь между уровнем лептина и выраженностью клинических симптомов раннего токсикоза. В работе N.Aka et S.Atalay, обследовавших 36 беременных с неосложненным течением гестационного процесса и чрезмерной рвотой беременных, в сыворотке крови последних отмечено значительное повышение уровня лептина, инсулина. В то же время уровни кортизола, хорионического гонадотропина и тиреотропного гормона были ниже, чем при нормальном течении беременности. Таким образом, авторы рассматривают лептин как маркер тяжелого течения раннего токсикоза [14]. В указанные сроки нами также было проведено исследование уровня лептина в контрольной группе (соматически здоровые женщины с неосложненным течением беременности). Полученные нами данные представлены в табл. 2.

Таблица 2. Значения лептина в сыворотке крови у беременных с ранним токсикозом (нг/мл).

*Достоверность разницы при сравнении аналогичных показателей при неосложненной беременности.

Как видно из таблицы, при чрезмерной рвоте и в основной группе, и в группе сравнения исходные значения лептина в сыворотке крови были достоверно выше, чем при неосложненной беременности. При рвоте средней степени тяжести достоверных отличий в уровне лептина выявлено не было. Средние значения лептина у беременных основной группы (получавших дидрогестерон) к 16-18-й нед при среднетяжелой и чрезмерной рвоте в 1-м триместре достоверно не отличались от нормативных параметров. Высокие значения его сохранялись лишь у 2 (2,63%) беременных с метаболическим синдромом, у которых впоследствии манифестировал гестационный сахарный диабет в сроки 24-26 нед.

При повторном эхографическом и допплерометрическом исследовании в 16-19 нед беременности нами было отмечено, что у женщин основной группы, которые получали дидрогестерон (Дюфастон^®), биометрические параметры плода (бипариетальный размер, окружность головки, окружность живота, длина бедра) соответствовали нормативным параметрам или даже превышали их на 7-10 дней. В группе же сравнения у беременных, не получавших дидрогестерон, во всех трех наблюдениях с исходным отставанием КТР эмбриона от срока беременности снижение биометрических параметров сохранялось и в дальнейшем.

При контрольном допплерометрическом исследовании параметров маточно-плацентарного кровотока было выявлено, что в спиральных артериях повышенные индексы сосудистого сопротивления сохранялись лишь у 2 из 7 (28,57%) беременных, получавших дидрогестерон, и у 6 из 10 (60,0%) - не получавших препарат. Аналогичные значения были выявлены при изучении кровотока в маточных артериях. Значения сосудистого сопротивления в маточных и спиральных артериях у беременных группы сравнения представлены в табл. 3.

Таблица 3. Показатели сосудистого сопротивления в маточных и спиральных артериях в группе беременных с выявленными нарушениями в сроке 16-19 нед.

*Достоверность разницы при сравнении аналогичных показателей при неосложненной беременности.

Вместе с тем сохраняющиеся гемодинамические нарушения в маточных и спиральных артериях потребовали продолжения комплексной терапии с использованием дидрогестерона с повторным контрольным допплерометрическим исследованием в 20-22-й нед беременности. При этом у 3 (42,86%) из 7 беременных основной группы патологические изменения носили односторонний характер, а у одной - двусторонний с наличием дикротической выемки. Дальнейший контроль за течением беременности выявил развитие у этих пациенток клиники нефропатии. У 6 (5,0%) беременных в сроке от 32 до 34 нед диагностирована субкомпенсированная форма ПН с присоединением нарушений в плодово-плацентарном звене системы мать-плацента-плод. У женщин группы сравнения окончательная нормализация гемодинамических параметров маточно-плацентарного кровотока к 20-22-й нед беременности произошла лишь в 4 из 10 (40,0%) наблюдений. Гемодинамические нарушения сохранялись у 6 (60,0%) женщин. В дальнейшем у них были диагностированы плацентарная недостаточность различной степени тяжести и гестоз. При допплерометрическом исследовании кровотока в артерии пуповины в 16-19 нед у 65 (85,52%) обследуемых беременных основной группы получены значения, соответствующие неосложненному течению беременности. Для них установлено достоверное уменьшение величин уголнезависимых индексов в течение всего периода наблюдения. При этом к доношенному сроку беременности отмечено максимальное снижение значений ПИ и ИР до 0,75 ± 0,09 и 0,52 ± 0,04, соответственно.

В то же время в 11 (14,47%) наблюдениях в основной группе на сроке 16-19 нед выявлено повышение сосудистого сопротивления в артерии пуповины. В группе сравнения повышение сосудистого сопротивления в артерии пуповины плода было выявлено в 11 (34,4%) наблюдениях (табл. 4).

Таблица 4. Показатели сосудистого сопротивления в артерии пуповины в группе беременных с выявленными нарушениями в сроке 16-18 нед.

Достоверность разницы при сравнении аналогичных показателей при неосложненной беременности.

В сроке 20-22 нед при контрольном допплерометрическом исследовании у всех беременных основной группы нами выявлена нормализация параметров кровотока. Однако в группе сравнения нарушения сохранялись у 7 (63,6%) из 11 женщин.

Во всех указанных наблюдениях при сохранении нарушений плодово-плацентарного кровотока в сроки 32-34 нед диагностирован синдром задержки роста плода I-II степени. При этом в половине из них выявлено сочетание нарушений кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном звеньях (II степень гемодинамических нарушений) системы мать-плацента-плод, что дало основание диагностировать субкомпенсированную плацентарную недостаточность.

Полученные нами данные свидетельствуют, что на начальных этапах формирования плацентарной недостаточности большое значение имеют нарушения маточно-плацентарного кровообращения с вовлечением в патологический процесс плодово-плацентарного звена. Следует отметить, что в нашем исследовании у всех беременных были исключены пороки развития плода и хромосомные аномалии, так как для плацентарной недостаточности при данной патологии характерны другие патогенетические механизмы развития. Всем включенным в группы исследования пациенткам в дальнейшем проводилось определение уровня СЭФР и ФРП в материнской крови в 16-18, 27-29, 35-37 нед беременности. Полученные результаты показали, что при неосложненной беременности, уровень СЭФР увеличивался на протяжении всего срока гестации с наиболее быстрым ростом после 30 нед беременности, а именно к началу 2-го триместра беременности. Средние значения СЭФР составили 21,7 пкг/мл, продолжавшие расти к концу 2-го триместра - 34,9 пкг/мл, а в 3-м триместре составили 94,4 пкг/мл.

В те же сроки определялось количество ФРП в материнской крови: к началу 2-го триместра беременности средние значения ПФР составили 133,66 пкг/мл, продолжавшие неуклонно расти и достигавшие своего пика к концу 2-го триместра беременности, к началу 3-го триместра - 335,8 пкг/мл. Далее отмечается снижение уровня ФРП: в 3-м триместре составили 221,2 пкг/мл, тем не менее концентрация его остается на более высоком уровне по сравнению с данными начала 2-го триместра беременности. У беременных со среднетяжелой и чрезмерной рвотой меняется концентрация факторов роста. Так, у беременных основной группы (получавших в первой половине беременности дидрогестерон) средний уровень СЭФР достоверно не отличается от показателей при нормально протекающей беременности. У беременных с чрезмерной рвотой в 1-м триместре, не получавших дидрогестерон, при развитии плацентарной недостаточности уровень СЭФР возрастает в 6,4 раза. Однако несмотря на эффективность профилактических мероприятий риск развития плацентарной недостаточности у женщин с чрезмерной рвотой в 1-м триместре сохраняется в 3-м триместре. Так, концентрация ФРП у беременных основной группы с чрезмерной рвотой все равно ниже, чем при неосложненной беременности в 1,36 раза, у беременных группы сравнения со среднетяжелой рвотой в 1-м триместре - почти в 2 раза, с чрезмерной - в 2,46 раза.

В процессе динамического клинико-лабораторного и ультразвукового мониторинга за дальнейшим течением беременности во 2-м и 3-м триместрах в основной группе и группе сравнения выявлены осложнения, представленные в табл. 5.

Таблица 5. Осложнения 2-го и 3-го триместров беременности у женщин с ранним токсикозом.

Таким образом, у женщин с ранним токсикозом, не получавших дидрогестерон в первой половине беременности, в 2,65 раз чаще сохраняются признаки угрожающего прерывания беременности и недонашивания беременности, в 3,1 раза чаще развивается плацентарная недостаточность (СЗРП в 3,31 раза, гипоксии - в 2,37 раза), в 1,6 раза - гестоз.

Выводы

1. Беременные с ранним токсикозом составляют группу риска по невынашиванию и недонашиванию беременности, плацентарной недостаточности, гестозу.
2. При назначении Дюфастона беременным со среднетяжелой и чрезмерной рвотой беременных частота невынашивания беременности снижается более чем в 2,5 раза, плацентарной недостаточности - в 3,1; гестоза - в 1,6 раза.
3. Положительный эффект применения Дюфастона обусловлен нормализацией условий для формирования системы мать-плацента-плод в 1-2-м триместрах беременности, показателей метаболизма беременной (уровня лептина), параметров маточно-плацентарного кровотока, продукции факторов роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста.

Литература

1. Бенедиктов И.И., Колпаков Л.Ф., Цуцор В.Б. Лечение рвоты беременных. Акушерство и гинекология 1986; 4: 59-61.

2. Говалло В.И. Иммунология репродукции. М.: Медицина, 1987.

3. Говорухина Е.М., Иванов И.П. Принципы патогенетического лечения рвоты беременных. Вопросы охраны материнства 1989; 5: 47-51.

4. Дьякова Е.П. Клинико-иммунологические аспекты рвоты беременных. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 1998.

5. Каюмова Ш.П. Клинико-иммунологическая характеристика рвоты беременных. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 1986.

6. Кулаков В.И., Серов В.Н. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии (руководство для практикующих врачей) М.: Литтерра, 2005.

7. Куликова И.К. Рвота беременных. Акушерство и гинекология 1989; 5: 7-11.

8. Курцер М.А. Перинатальная смертность и пути ее снижения. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2001; 36.

9. Львова А.Г. Прогнозирование течения беременности при синдроме потери плода на основании эхографической оценки плодного яйца и фетоплацентарной гемодинамики. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2003; 24.

10. Радзинский В.Е., Милованов А.П., Ордиянц И.М. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности. М.: Медицинское информационное агентство, 2004.

11. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002; 304.

12. Сичинава Л.Г., Панина О.Б. Ультразвуковое исследование в первом триместре беременности: современное состояние вопроса. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2004; 3 (5): 89-93.

13. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко И.В. Физиология и патология плода. М.: Медицина, 2004; 357.

14. Aka N., Atalay S., Sayharman S. Leptin and leptin receptor levels in pregnant women with hyperemesis gravidarum. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006; 46(4): 274-7.

15. Brew O., Sullivan M.H. The links between maternal histamine levels and complications of human pregnancy. J Reprod Immunol 2006; 2(2): 32-5.

16. Harish K., Nitha R., Harikumar R., et al. Prospective evaluation of abnormal liver function tests in pregnancy. Trop Gastroenterol. 2005; 26(4): 188-93.

17. Kirk E., Papageorghiou A.T., Condous G., Bottomley C., Bourne T. The diagnostic effectiveness of an initial transvaginal scan in detecting ectopic pregnancy. Hum Reprod. 2007; 22 (11): 2824-8.

18. Munch S., Schmitz M.F. Hyperemesis gravidarum and patient satisfaction: a path model of patients' perceptions of the patient-physician relationship. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2006; 27(1): 49-57

19. Panesar N.S., Chan K.W., Li C.Y., Rogers M.S. Status of anti-thyroid peroxidase during normal pregnancy and in patients with hyperemesis gravidarum. Thyroid 2006; 16(5): 481-4.

20. Tan P.C., Jacob R., Quek K.F. The fetal sex ratio and metabolic, biochemical, haematological and clinical indicators of severity of hyperemesis gravidarum. BJOG 2006; 113(6): 733-7.