Вакцина против краснухи, опыт применения в мире

S.A. Plotkin, W.A. Oreinstein
(пер. с англ. А. В. Логинова)

Краснуха, впервые описанная в конце XVIII столетия, оказалась внезапно в центре внимания начиная с 1941 г., а управляемой инфекцией стала в последние два десятилетия. Экзантематозное вирусное заболевание у детей, краснуха оказывает гораздо большее негативное воздействие на беременных, поражая плод и вызывая плачевные последствия.

Пандемия краснухи, начавшись в Европе в 1962-1963 гг., распространилась на Соединенные Штаты в 1964-1965 гг. В результате с 1964г. до 1966г. тысячи беременных переболели краснухой и рожали младенцев с аномалиями развития или переживали аборт.

Пандемия краснухи раскрыла новые аспекты этой инфекции. Во-первых, произошло расширение понятия врожденной краснухи: к нему отнесены гепатит, спленомегалия, тромбоцитопения, энцефалит, олигофрения и многочисленные другие аномалии кроме уже описанной глухоты, катаракты и пороков сердца. Во-вторых, стало очевидно, что необходимо создание вакцин.

Между 1965 г. и 1967 г. было получено несколько аттенуированных штаммов краснухи, которые прошли клинические испытания. В 1969-1970 гг. вакцины для профилактики краснухи поступили в коммерческое использование и, начиная с 1970-х, оказали большое влияние на заболеваемость как краснухой, так и синдромом врожденной краснухи (СВК).

Несколько вакцинных штаммов появилось вскоре после изоляции вируса краснухи в культуре тканей. В 1971 г., была залицензирована в Европе вакцина, созданная на основе штамма RA27/3, накопленного на культуре человеческих фибробластов [11]. В 1979 г. штамм RA27/3 был залицензирован в Соединенных штатах. Этот штамм был рекомендован в качестве вакцинного как высоко иммуногенный, эффективный в отношении реинфекции и обладающий низкими побочными реакциями.

Вакцинная доза штамма RA27/3 для подкожного введения содержит не менее 1000 бляшкообразующих единиц (PFU) вируса. Однако исследования по оттитровке дозы у людей показали, что, поскольку вакцина является живой, то даже очень маленькие дозы (< 3 PFU) RA27/3 при подкожном введении обладают протективным эффектом.

Вакцина для профилактики краснухи высокоустойчива как при -70оC, так и при -20оC. При +4оC жизнеспособность вируса и свойства вакцины также сохраняются, по крайней мере, 5 лет. При комнатной температуре имеется значительное снижение активности после 3 месяцев хранения; при 37оC вакцина не активна по истечении 3 недель. Вакцина должна храниться при температуре от +2 до +8оC в защищенном от света месте. После разведения вакцина должна использоваться в течение 8 ч.

Особенность вакцины из штамма RA27/3 - способность стимулировать секреторные антитела (IgA) в полости носоглотки, которые могут предотвращать реинфекцию диким вирусом (природная инфекция также стимулирует местный иммунитет). Хотя уровень секреторных IgA выше после интраназального применения, антитела класса IgA индуцируются также при подкожном введении RA27/3.

Во время эпидемии на Тайване, при сравнении эффекта RA27/3 вакцины с плацебо, показано, что ее эпидемиологическая эффективность составляет 97% [5].

Прививки против краснухи 1979 г. у новобранцев на базе ВВС США в Лэкленд привели к снижению заболеваемости краснухой на 95% [7].

Вспышка краснухи в Сэнфорде, штат Мэн, в течение 1980-1981 гг. позволила оценить эффективность вакцинации, проведенной 8 годами раньше (она составила 90%).

В ходе анализа вспышек среди новобранцев показано, что популяционный иммунитет при краснухе неэффективен, так как восприимчивые переболевали, несмотря на высокий уровень иммунитета в группе.

Опубликованы результаты исследований о сохранении антител к вирусу краснухи от 9 до 21 года после прививки, причем серонегативность обнаруживалась только у 1% среди привитых RA27/3 [1].

Ревакцинация предлагается как стратегия увеличения напряженности иммунитета против вируса краснухи перед наступлением детородного возраста. Привитым, у которых не удалось добиться сероконверсии после первичной вакцинации, необходима ревакцинация. При повторной неудаче достижения сероконверсии можно подозревать толерантность к антигенам вируса краснухи, которая отмечается у пациентов с СВК.

Вакцины для профилактики краснухи могут временно снижать неспецифический клеточный иммунитет, включая реакцию на туберкулин, клеточную резистентность к Candida, ответ на фитогемагглютинин (ФГА), реакцию гиперчувствительности замедленного типа и увеличение содержания T-супрессоров. Исследования показали, что при использовании вакцины RA27/3 не увеличивается вероятность развития злокачественных опухолей.

Вакцинация различных групп

Дети

В США и во многих других развитых странах вакцинация против краснухи проводится детям в дошкольном возрасте, чтобы достичь у них длительного иммунитета и защитить их матерей, добиваясь снижения циркуляции вируса краснухи.

Вакцина против краснухи обычно вводится в возрасте 12 - 15 месяцев. Дети, пропустившие вакцинацию в этом возрасте, могут быть привиты позже ко времени поступления в школу. Возраст первой прививки против краснухи не является настолько же критическим, как для коревой вакцины. Успешная иммунизация вероятна с возраста 9 месяцев, однако, нет особой необходимости в профилактике краснухи у детей младше 1 г. [4]. Исследование, проведенное в Бразилии, показало достаточную сероконверсию приблизительно с 6-месячного возраста. Показано, что наличие острой респираторной инфекции во время прививки у детей в возрасте от 12 до 18 месяцев не влияет на создание иммунитета.

Подростки

Прививка рекомендуется всем подросткам, не привитым ранее. Кроме того, ревакцинация против краснухи рекомендуется во многих странах при поступлении в начальную школу или в возрасте 11 - 13 лет. Ревакцинация вызывает бустер-эффект. Хотя доказательств необходимости ревакцинации против краснухи недостаточно, двукратная схема сейчас является стандартом в США и др. странах.

В Великобритании ранее стратегия состояла в вакцинации 11 - 14-летних девушек с идеей создания когорты иммунных женщин в течение 10 - 20 лет. Преимущество данной стратегии состоит в сужении целевой группы к группе потенциальных матерей, а недостатком является высокая частота отказов от прививки и отсутствие влияния на циркуляцию вируса.

Взрослые

Наиболее узконаправленной программой профилактики, в смысле наиболее непосредственного влияния на частоту СВК, является прививка женщин. Основная проблема, возникающая в связи с этим подходом - возможность нераспознанной беременности, хотя реальный риск для плода незначителен.

Выявление серонегативных женщин на основе анамнеза не может быть точно выполнено, поскольку клинический диагноз краснухи ненадежен. Женщинам, в анамнезе которых данные прививок против краснухи отсутствуют, должны быть сделаны прививки без предшествующего серологического исследования. Частой практикой является тестирование женщин на наличие антител против краснухи с последующей вакцинацией и рекомендациями предохраняться от беременности. Прививка может осуществляться как часть обычной гинекологической практики, добрачного обследования, профессионального медицинского освидетельствования и в других условиях, при обеспечении контрацепции в течение 3 месяцев. Часто возникает сомнение, прививать ли женщин с низкими титрами антител, в том числе с уровнем титра в ИФА ниже позитивного, в реакции гемолиза в геле от 10 до 15 мм, или титра 1/8 в РТГА. Показано, что эти женщины иммунны, но имеют более высокий риск повторной инфекции, и поэтому им необходимо рекомендовать введение еще одной дозы вакцины [12]. Не имеется доказательств того, что прививка сероположительных женщин связана с повышением риска побочных реакций.

Широко применяется иммунизация против краснухи в послеродовом периоде. Подобная практика должна предотвратить значительную часть СВК. Однако беременность может наступить даже в раннем послеродовом периоде, поэтому должны применяться противозачаточные средства, в частности препараты депо-прогестогена.

Женщины, привитые в послеродовом периоде, выделяют вакцинный штамм вируса краснухи с грудным молоком. Вакцинный вирус может быть передан новорожденным, но у них обычно не развивается симптоматика краснухи и не появляется толерантность к последующей прививке [9]. Таким образом, кормление грудью не является противопоказанием к вакцинации.

Взрослые мужчины не относятся к группе высокого риска и обычно не подлежат вакцинации, хотя они также могут служить источником инфекции для беременных женщин.

Новобранцы и студенты

В вооруженных силах США рутинно проводят вакцинацию, следствием чего явилась эрадикация краснухи в этом контингенте. Эрадикация краснухи также достигнута в вооруженных силах Сингапура через несколько лет после начала плановой вакцинации [10]. Возможные последствия отказа от вакцинации недавно были продемонстрированы возникновением эпидемии краснухи в Британских частях в Боснии. Ввиду скопления большого количества восприимчивых молодых людей в колледжах и университетах, рекомендуется введение плановой вакцинации при зачислении в университет. Эти прививки могут рассматриваться как ревакцинация, но они являются важным средством профилактики вспышек краснухи в общежитиях.

Сотрудники больниц

Вспышки краснухи в больницах с вовлечением беременных женщин привели к выработке рекомендаций по обязательной иммунизации против краснухи как мужского, так и женского персонала больниц. Во время одной такой вспышки отделения, применяющие обязательную вакцинацию, избежали инфекции, в то время как в тех отделениях, в которых предлагали добровольную вакцинацию, наблюдались многочисленные случаи заболевания, в том числе инфицирование беременных женщин.

Международные путешествия

Непривитые женщины детородного возраста, выезжающие за границу, должны быть привиты, чтобы защититься, ввиду более высокой вероятности заражения в странах, где вакцинация против краснухи не осуществляется.

Вакцинация в особых случаях

Вакцина против краснухи может вводиться для пациентов с респираторными инфекциями легкого течения, с лихорадочным синдромом или без повышения температуры. Лица с врожденными иммунодефицитами никогда не должны получать живые вирусные вакцины, хотя, что касается краснухи, кори и паротита, члены семьи больного должны быть привиты. Было бы также разумно не проводить вакцинацию в течение 3 месяцев после отмены системной иммуносупрессорной терапии. Кратковременный (меньше чем 2 недели) курс кортикостероидов не является противопоказанием к назначению вакцины против краснухи. Пациентам, чей иммунитет был подавлен в ходе трансплантации костного мозга, вакцина против краснухи может вводиться через 2 г. после трансплантации (Ljungman and associates). При этом наблюдается сероконверсия в 75% случаев без каких-либо нежелательных последствий. King et al. проведено аналогичное исследование, причем сероконверсия составила 91%.

Дети, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), при отсутствии симптоматики, должны быть привиты против краснухи. При вирусологическом изучении десяти ВИЧ-инфицированных пациентов ни у одного не был выявлен вирус краснухи [8]. Вакцина должна быть рекомендована для детей с манифестными формами ВИЧ-инфекции при отсутствии тяжелого иммунодефицита.

Лица с анафилактическими реакциями на неомицин в анамнезе не должны получать вакцину против краснухи, при производстве которой используется этот антибиотик.

Применение иммуноглобулинов

Нецелесообразно проведение прививки в течение 2 недель перед введением иммуноглобулинов или в течение 3 месяцев после него. Однако анти-Rh(D)-глобулин не интерферирует с прививкой у женщин в послеродовом периоде [2]. Женщины, привитые после введения анти-Rh(D)-глобулина, должны быть тестированы на антитела к краснухе через 6 недель после прививки.

Беременность

Беременность остается противопоказанием к прививке против краснухи, и женщинам нужно предохраняться против беременности в течение 3 месяцев после прививки. Эти сроки основываются на описании случая заражения плода диким вирусом краснухи, совпавшим с 7 неделей после прививки. Не было ни одного случая СВК (по анализу больше чем 1000 беременностей), во время которых была применена вакцина против краснухи. Прививка против краснухи, проведенная в течение беременности, не является показанием для аборта [3].

Дети с синдромом врожденной краснухи

Дети с СВК скорее всего не смогут сформировать иммунный ответ на парентеральную вакцину против краснухи, даже в случае серонегативности [6]. Для этой группы целесообразно интраназальное введение вакцины, содержащей штамм RA27/3. Однако нет официальных рекомендаций по интраназальному применению вакцины.

Стратегия вакцинации

Выбор стратегии вакцинации против краснухи должен быть основан на учете местных особенностей. Прививка всех младенцев, вероятно, позволит провести эрадикацию СВК за 30 - 40 лет; прививка всех школьниц, возможно, ликвидирует СВК за 10 - 20 лет; прививка взрослых женщин сведет на нет риск СВК немедленно, но только при охвате 100%. Никто не хочет долго ждать искоренения СВК, однако охват 100% женщин маловероятен, поэтому необходим комплексный подход к вакцинопрофилактике. По мнению ряда исследователей при условии охвата вакцинацией меньше 84% оптимальной является стратегия вакцинации взрослых; если охват выше, то лучше проводить вакцинацию детей. Прививка школьниц может считаться адекватной стратегией только в том случае, если нельзя гарантировать высокий охват. Прививка серонегативных женщин стала возможна в последнее время из-за пригодности простых серологических методов и доказанного отсутствия тератогенности вакцинного штамма. Стратегия вакцинации женщин детородного возраста обладает всеми преимуществами непосредственной защиты группы самого высокого риска.

Принятие двукратной схемы вакцинации против краснухи многими развитыми странами привело к успешному устранению "окон" восприимчивости, и эта стратегия, вероятно, может рассматриваться как часть мер контроля над инфекционными заболеваниями у подростков и взрослых.

В Соединенных Штатах было принято решение ликвидировать краснуху и СВК к 2000 г. В качестве стратегии была выбрана вакцинация детей, подкрепленная иммунизацией женщин. Реализация этой стратегии универсальной иммунизации могла бы означать конец СВК до истечения 50 лет, прошедших с момента открытия этого заболевания. Эта цель является достижимой и в других странах.

Список литературы

• Best JM. Epidemiol Infect 1991, 107:17-30.
• Black NA, et al. Lancet 1983, 2:990-992.
• Centers for Disease Control. Rubella vaccination during pregnancy-United States 1971-1986. MMWR 36:457-461, 1987.
• Centers for Disease Control. Rubella prevention: Recommendation of the immunization practices advisory committee. MMWR 39:RR15, 1990.
• Chang TW, et al. N Engl J Med 1970, 283:246-248.
• Cradock-Watson JE, et al. J Hyg (Cambridge) 1973, 71:603-616.
• Dennehy P, et al. Pediatrics 1994;94(4):514-6.
• Frenkel L, et al. Arch Pediatr Adolesc Med, 1994, 148:57-60.
• Ratnam S, et al. J Infect Dis 1993;168(Dec):1596-8.
• Lerman SJ, et al. Ann Intern Med 1971, 74:97-98.
• Plotkin SA, et al. J Pediatr 1965, 67:182-191.
• Siber GR, et al. J Pediatr 1993, 122:204-211.