Варианты клинического течения и новые аспекты лечения вирусного гепатита В у беременных

В.Н.Кузьмин
Московский государственный медико-стоматологический университет

Представлен обзор литературы по изучению одной из актуальных проблем медицины - вирусный гепатит В у женщин во время беременности. Изложены новые представления о патогенезе заболевания, особенностях течения во время беременности, влиянии на плод и новорожденного. Особое внимание отводится коррекции нарушений состояния функции печени у беременной с помощью современных методов лечения, применения гепатопротекторов. Представлены лечебно-профилактические мероприятия, направленные на недопущения развития вирусного гепатита у новорожденных, что является непременным условием благоприятного исхода заболевания. Ключевые слова: вирусный гепатит В, желтухи у беременных, беременность, гепатопротекторы

Variants of the clinical course and new aspects of treatment of virus B hepatitis in pregnant women

V.N.Kuz’min
Moscow State University of Medicine and Dentistry

The author presents a review of literature on one of the topical problems of medicine: virus B hepatitis in women during pregnancy. New ideas of the pathogenesis of disease, specificity of its course during pregnancy, its influence of the fetus and the neonate are discussed. Special attention is drawn to correction of the impaired function of the liver in pregnant women using modern methods of treatment and hepatoprotectors. Therapeutic and prophylactic measures are proposed that are aimed at preventing the development of viral hepatitis in the neonate, which is an indispensable condition of a favorable outcome. Key words: virus B hepatitis, jaundice of pregnancy, pregnancy, hepatoprotectors

Вирусный гепатит В (ВГВ) является серьезной проблемой для современного здравоохранения. По данным ВОЗ, в мире более 1/3 населения инфицированы ВГВ и ежегодно от различных клинических проявлений данной инфекции умирают более 1 млн человек [51].

Чаще всего инфицированность ВГВ проявляется бессимптомным носительством [20]. В мире насчитываются более 300 млн носителей вируса гепатита В. Наиболее неблагоприятными в этом отношении являются юг Азии, Африка и Китай [3]. В России живут более 5 млн инфицированных. Частота носительства колеблется от 1,8-2,4% взрослого населения в Центральном и Северо-Западном районах до 11,6% - в Якутии. Заболеваемость острым ВГВ в среднем составляет 18,1-21,9 случая на 100 тыс. населения [12]. Причем 70-80% заболевших - это молодые люди в возрасте 15-29 лет [20].

Источниками вируса гепатита В являются больные с манифестированными и скрытыми формами течения острого и хронического гепатита В. Больной острой манифестной формой ВГВ может быть заразен уже за 6-8 нед до появления признаков заболевания. Обычно после наступления клинического выздоровления вирусемия прекращается. Однако в ряде случаев возможно длительное носительство вируса, эпидемиологическая опасность связана с уровнем репликации и вируса [43].

ВГВ передается парентеральным, половым и перинатальным путями [46]. Среди путей передачи ведущее место (более 50%) занимают заражение при парентеральном введении наркотиков, а также половой путь передачи. Парентеральный путь передачи имеет место при медицинских вмешательствах, косметических манипуляциях, нанесении татуировок, внутривенном введении наркотических средств. Особенно значимым в Российской Федерации является распространение гепатита В среди наркоманов. Доля случаев заражения при переливаниях крови и проведении медицинских процедур на настоящее время значительно уменьшилась [16]. Половой путь играет важнейшую роль в распространении ВГВ в низкоэндемичных регионах. Риск заражения при половых контактах зависит от продолжительности активной половой жизни, количества половых партнеров, наличия заболеваний, передающихся половым путем в анамнезе [23].

Перинатальная передача инфекции от матери к ребенку происходит главным образом во время родов, хотя возможен и внутриутробный путь передачи инфекции, а также в постнатальном периоде.

Вирус гепатита В (частица Дейна) представляет собой крупный, оболочечный, ДНК-содержащий вирус, размером 42-45 нм, имеющий три антигенные системы и принадлежащий к семейству гепаднавирусов [7, 25].

В наружной оболочке вируса содержится поверхностный антиген (HBSAg). На внутренней оболочке частицы Дейна локализуется HBcAg, который можно обнаружить в цитоплазме инфицированных гепатоцитов и в крови, но только при наличии в последней HbSAg. Под оболочкой вируса находится ядро, включающее соге-антиген (HBcAg). Внутри ядра содержатся кольцевая ДНК и ДНК-полимераза, которая одновременно выполняет функции обратной транскриптазы [22, 27, 33, 48, 52].

Существуют семь вариантов генотипа вируса гепатита В (А, В, С, D, Е, F и G), на основе которых создана генетическая классификация заболевания. Частота их встречаемости отличается в разных географических регионах. Клиническое значение генотипирования четко не определено, однако риск развития заболевания печени, по-видимому, зависит от генотипа ВГВ [47].

Заражение вирусом гепатита В происходит после его проникновения в кровь и развития первичной вирусемии. Из крови вирус эндоцитозом проникает в гепатоцит, после чего происходит развитие одного из двух типов вирусной инфекции: интегративной и продуктивной. Интегративная инфекция сопровождается внедрением кольцевой ДНК вируса в хромосому гепатоцита с образованием провируса, а в процессе продуктивной инфекции формируются новые вирусные частицы [4]. Сам вирус не оказывает разрушающее действие на гепатоцит. Поражение гепатоцитов опосредуется иммунопатологическими процессами: взаимодействие CD8 Т-лимфоцитов с НВс-антигеном и антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA), представленными на поверхности гепатоцитов, приводит к цитолизу печеночных клеток [4].

Значительную роль в развитии патологических процессов при ВГВ играют аутоиммунные реакции на собственные компоненты гепатоцитов, при которых происходит разрушение как зараженных, так и интактных клеток печени, а также циркулирующие иммунные комплексы HBsAg и антител к нему, определяющие внепеченочные поражения при гепатите В.

Заражение вирусом гепатита В восприимчивого организма приводит к развитию инфекции с острым или хроническим течением. Наиболее частым вариантом течения является острая циклическая форма, при которой выделяют четыре периода: инкубационный, продромальный, разгар заболевания (желтушный) и реконвалесценцию. Хотя возможны безжелтушный и субклинический варианты течения. По тяжести заболевания острый гепатит В подразделяют на гепатит с легким, среднетяжелым и тяжелым течением, включая фульминантный гепатит.

В большинстве случаев острый ВГВ заканчивается выздоровлением. У части больных заболевание может принимать затяжное или персистирующее течение. Хронические гепатиты и цирроз печени развиваются у 5-10% больных острым гепатитом В [11].

Постановку диагноза гепатита В проводят при комплексном учете клинических, биохимических и серологических данных. Основными серологическими маркерами ВГВ являются HBsAg, анти-HBs, анти-НВс, HBeAg и анти-НВе, которые последовательно появляются и исчезают по ходу инфекции и процесса выздоровления.

Первым в сыворотке крови появляется HBsAg, и его можно обнаружить уже на 3-5-й нед после заражения. Продолжительность выявления HbSAg значительно колеблется и в среднем составляет около 80 дней. Около 5% больных элиминируют HBsAg до появления симптомов желтухи. Элиминация HBsAg и появление антител к нему (от 3-4-х нед до одного года после исчезновения HBsAg) являются непременным условием выздоровления от острого вирусного гепатита В [50].

HBeAg появляется в сыворотке крови еще в инкубационном периоде, вскоре после появления HBsAg, и за 2 нед до исчезновения HbSAg перестает выявляться в крови. Через 1-3 нед после исчезновения HBeAg появляются анти-HBeAg [5]. Наряду с обнаружением HBeAg наличие ДНК ВГВ и позитивной ДНК-полимеразной реакции свидетельствует об активном размножении вируса.

Сердцевидный антиген (HBeAg) удается идентифицировать только в печени, а в сыворотке крови он циркулирует в составе частицы Дейна. Анти-HBeAg появляется во время HBs-антигенемии (через 4-10 дней после появления HBsAg) и совпадает с наличием клинических симптомов болезни.

Если заболевание продолжается более 6 месяцев, его расценивают как хронический гепатит В. В 15-20% случаев у больных происходит его постепенное (5-20 лет) прогрессирование в цирроз, а у части из них - в первичную гепатоцеллюлярную карциному.

Спектр проявлений хронического гепатита В широк: от слабовыраженных (хронический лобулярный и хронический персистирующий гепатиты) до тяжелого хронического гепатита (хронический активный гепатит с мостовидными некрозами). Выделяют «слабовыраженный», «умеренный» и «тяжелый» хронический гепатит В, а также гепатит с высокой и низкой репликативной активностью вируса [II].

Хроническая ВГВ-инфекция может быть представлена в одной из трех последовательных фаз. В иммунотолерантную фазу в сыворотке обнаруживаются HBsAg или HBeAg, высокий уровень ДНК и нормальный уровень или минимальный подъем сывороточных аминотрансфераз. В иммуноактивную фазу уровень ДНК в сыворотке уменьшается, а уровень сывороточных аминотрансфераз увеличивается, после чего происходит HBeAg-анти-НВе-сероконверсия, за которой следует нерепли-кативная фаза. Эта фаза также именуется «состоянием неактивного носительства» и характеризуется HBsAg и анти-НВе в сыворотке, неопределимым HBeAg, низким или неопределимым уровнем ВГВ-ДНК [4, 26, 31, 35, 36, 49, 55].

Особое внимание следует уделять течению гепатита во время беременности, при которой нагрузки на печень значительно возрастают. При беременности повышаются белковосинтетическая и детоксикационная активности печени [19, 61], а значительное увеличение концентрации эстрогенов усиливает воздействие стрессовых факторов на печень. Повышенное образование пластических веществ ведет к накоплению липидов в мембранах клетки, что снижает проницаемость мембран и уменьшает в клетке интенсивность процессов захвата, транспорта и экскреции [29].

Печень здоровой женщины при нормальной беременности справляется с этой нагрузкой. Хотя во 2-й половине беременности нередко могут наблюдаться незначительные отклонения ряда функциональных проб печени. Дисбаланс гормонов, нарушение проницаемости капилляров, возможное угнетение детоксикационной и белковосинтетической функций печени могут обусловить развитие токсикоза беременности [1]. Наличие ВГВ-инфекции оказывает значительное влияние на организм беременной женщины.

При возникновении острого гепатита на фоне беременности необходима госпитализация пациентки в инфекционный стационар. Во второй половине беременности ВГВ может осложниться острой печеночной недостаточностью с энцефалопатией и комой, а в 3-м триместре в стадии нарастания желтухи и интоксикации гепатит нередко приводит к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам, следствием которых могут быть массивный некроз печени и смерть [18].

Прерывание беременности и послеродовый период независимо от того, как произошло прекращение беременности (аборт, самопроизвольный выкидыш, преждевременные или своевременные роды), приводят к ухудшению течения заболевания. Гепатит В, развившийся в периоде лактации, протекает тяжелее, чем при беременности, с более выраженными симптомами интоксикации, длительной гиперферментемией и гепатомегалией [18].

Согласно рекомендациям ВОЗ и Европейской ассоциации по изучению печени женщинам, инфицированным вирусами гепатита, беременность не противопоказана, поскольку не оказывает отрицательного влияния на течение хронических вирусных гепатитов, не достигших стадии цирроза, а также при отсутствии признаков активности печеночного процесса и/или холестаза [8, 30, 59].

У женщин фертильного возраста часто встречается бессимптомное носительство HBsAg, что ведет к его частому обнаружению у беременных и рожениц (у 1,6%, по данным В.Н.Кузьмина) [10, 17]. Носительство ВГВ у беременных женщин приобретает особое медико-социальное значение в связи с большим количеством осложнений во время гестации и в родах.

У носительниц HBsAg чаще обнаруживаются патология присоединения плаценты и плацентарная недостаточность, обусловленная нарушениями в системе микроциркуляции у беременных женщин после перенесенного ВГВ [14, 69]. Чаще развиваются угроза выкидыша, преждевременные роды, преждевременное отхождение околоплодных вод, слабость родовой деятельности, предродовые кровотечения и кровотечения в родах. Повышается частота случаев гипотрофии плода, асфиксии, недоношенности, повышается перинатальная смертность [6, 9, 13, 65].

Самым тяжелым последствием наличия ВГВ-инфекции у матери является передача инфекции ребенку. В 85-90% случаев это приводит к развитию носительства ВГВ у детей, что связано с несовершенством детской иммунной системы [62, 63]. У четверти инфицированных новорожденных развиваются гепатоцеллюлярная карцинома, фульминантный гепатит или цирроз печени [24, 53].

Инфицирование ребенка происходит главным образом во время родов, но может происходить и трансплацентарно, и постнатально. Основными механизмами инфицирования во время родов считают попадание крови матери на поверхностные ссадины, конъюнктивы плода во время прохождения через родовые пути и заглатывание плодом околоплодных вод [44].

Выбор способа родоразрешения у женщин - носительниц HBsAg остается спорным. Ряд авторов утверждают, что при кесаревом сечении риск передачи инфекции ниже, чем во время родов через естественные родовые пути, другие считают, что способ родоразрешения не влияет на риск вертикальной передачи инфекции от матери к ребенку [45, 66]. Вместе с тем существует мнение, что проведение кесарева сечения связано с увеличенным риском контакта ребенка с кровью матери, а сниженный - из-за нарушения синтетической функции печени, синтез факторов свертывания может стать причиной серьезных кровотечений [65].

Вертикальная передача вируса гепатита В осуществляется трансплацентарно и наиболее часто отмечается в 3-м триместре [65, 67].

Постнатально передача инфекции может осуществляться посредством кормления грудью. Риск передачи ВГВ-инфекции от матерей с анти-HBs (+) или анти-НВе (+) ниже, чем от матерей - носительниц HBsAg, HBeAg и/или анти-НВс [69]. Дети, рожденные от матерей - носительниц HBsAg, могут получать кормление грудью, только если они привиты против гепатита В [37, 54].

Риск инфицирования новорожденных связан с активностью вирусного процесса у матери. Вероятность заражения детей ВГВ от носительниц HBsAg значительно ниже, чем у детей, рожденных от носительниц HBsAg и HBeAg [20, 21, 34, 60]. Наличие вирусной ДНК в сыворотке крови матери увеличивает риск вертикальной передачи до 90% [57]. Наиболее действенной мерой против инфицирования новорожденных является вакцинация.

Таким образом, гепатит В у женщин детородного возраста представляет риск как для ее здоровья, так и для здоровья ее потомства. В связи с этим особенно важны своевременная диагностика и лечение выявленных больных. Для своевременной диагностики имеют значение скрининго-вые исследования на HBsAg среди беременных. Основу лечебных мероприятий при гепатите В составляют противовирусное и симптоматическое лечение.

В случае острого ВГВ проводится базисная или симптоматическая терапия для защиты печени и создания облегченных условий для ее работы. Базисная терапия включает в себя диету с повышенным содержанием белка, полупостельный режим, сокращение физических, психических и медикаментозных нагрузок. Симптоматическое лечение включает в себя назначение желчегонных препаратов, представленных холеретиками (аллохол, холензим) и холекинетиками, проведение тюбажей и прием отваров желчегонных трав (бессмертник, кукурузные рыльца, шиповник, пижма), витамины (С, А, РР, К и группы В) и гепатопротекторов (например, Эссенциале). При тяжелом течении применяют дезинтоксикационные растворы.

При хроническом гепатите строгое соблюдение диеты не обязательно. Для достижения стойкой клинико-лабораторной и вирусологической ремиссии применяются препараты интерферона-альфа и нуклеозидного аналога ламивудина. Показания к применению этиотропной терапии, эффективность которой (особенно при неактивных и малоактивных формах гепатита) невысока, определяются наличием лабораторных и морфологических признаков активности заболевания [8, 11].

Следует отметить, что терапия противовирусными препаратами показана молодым женщинам детородного возраста, имеющим хронический вирусный гепатит с признаками активности, и должна проводиться до наступления беременности. Во время беременности, учитывая антипролиферативные эффекты интерферона-альфа, проведение противовирусной терапии не рекомендуется [8].

В литературе описаны случаи завершившихся беременностей, во время которых из-за несвоевременно диагностированной беременности или по жизненным показаниям у больных, страдающих опухолевым заболеванием, применялся интерферон-альфа. Единственным нарушением при этом явилась повышенная частота гипотрофии плода, на основании чего считается, что в случаях наступления беременности на фоне терапии интерфероном-альфа по крайней мере не имеется абсолютных показаний к ее прерыванию [38].

Для профилактики вертикальной передачи ВГВ хорошо зарекомендовало себя трехкратное введение специфического иммуноглобулина против гепатита В HBeAg(+) и HBsAg (+) женщинам с 28-й нед беременности [47, 71, 72]. Однако наличие высокой концентрации в сыворотке матери HBV ДНК (более 108 копий/мл) значительно увеличивает риск внутриутробного инфицирования плода и снижает эффективность иммунопрофилактики [29, 41], в связи с чем применение противовирусной терапии все же допускается: на поздних сроках беременности у женщин с высокой концентрацией HBV ДНК возможно применение ламивудина. Препарат особенно эффективен среди женщин HBsAg(+) и HBeAg(+) [36]. Эффективность и безопасность препарата подтверждены многими исследованиями [32, 41, 56, 64, 73]. Сочетанное применение ламивудина и иммуноглобулина позволяет добиться снижения виремии и повысить эффективность пассивной иммунизации у HBeAg(+) женщин [47, 58].

Симптоматическая терапия также применяется при хроническом гепатите В. Особое внимание уделяется применению гепатопротекторов, одним из которых является Эссенциале, содержащий эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) - высокоочищенную фракцию фосфатидилхолина. Препарат представлен двумя лекарственными формами - Эссенциале Н (раствор для внутривенного введения) и Эссенциале форте Н (капсулы).

Эссенциальные фосфолипиды по своей химической структуре подобны эндогенным мембранным фосфолипидам, но превосходят их по своим функциональным свойствам за счет высокого содержания в них полиненасыщенных жирных кислот.

Фосфолипиды играют важную роль в ионном обмене, процессах биологического окисления, внутриклеточного дыхания, окислительного фосфорилирования. Дефицит фосфолипидов при заболеваниях печени приводит к патологическим изменениям в структуре мембран и ферментных систем. Молекулы ЭФЛ встраиваются в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещая дефекты и восстанавливая барьерную функцию липидного бислоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты повышают активность и текучесть мембран, уменьшают плотность и нормализуют проницаемость фосфолипидных структур. Тем самым Эссенциале способствует регенерации клеточных мембран, реактивирует нарушенные мембраносвязанные ферментные системы и рецепторы, повышает детоксикационную способность печени, нормализуя ее функцию.

Учитывая свойства препарата основными направлениями применения Эссенциале являются заболевания и токсические поражения печени, патология внутренних органов, осложненная поражением печени и в качестве «медикаментозного прикрытия» при применении лекарственных средств с гепатотоксичными свойствами (тетрациклин, рифампицин, парацетамол и др.). Для достижения оптимального клинического эффекта начать терапию следует с инъекционной формы препарата: по 1-2 ампулы (5-10 мл) втечение 10-14 дней, парентеральное введение дополняют приемом Эссенциале форте Н внутрь (по 1-2 капсулы 3 раза в сут). Требуется длительная терапия - от 3 до 12 мес.

Эссенциале обладает высокой эффективностью, хорошо переносится, практически не вызывает побочных эффектов и способствует улучшению общего самочувствия пациентов. В редких случаях при приеме повышенных доз препарата могут возникать побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея) [74].

Препарат безопасен при назначении во время беременности и может использоваться как для лечения токсикозов беременных, так и при ВГВ-инфекции во время гестации.

Таким образом, ВГВ у беременных женщин представляет собой важную медико-социальную проблему в связи с выраженным негативным влиянием на здоровье матери и плода. При ведении беременных женщин с ВГВ-инфекцией особое внимание уделяется иммунопрофилактике передачи инфекции новорожденному и неспецифической терапии, направленной на защиту печени и создание оптимальных условий для ее работы. Ведущим препаратом, обеспечивающим гепатопротекторную и гепаторепарантную функцию печени, является Эссенциале Н и Эссенциале форте Н.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдуллаева 3.К. К характеристике течения беременности, родов и некоторых функционально-метаболических сдвигов при инфекционном и токсическом поражении печени (клинико-экспериментальные исследования): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Ташкент, 1980; 20.
2. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В. Гастроэнтерология 1996; 4(3).
3. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты. М.: Ампипресс, 1999.
4. Бойченко М.Н. Гепаднавирусы (сем. Hepadnaviridae, вирус гепатита В). Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник. Под ред. А.А.Воробьева. М.: МИА, 2004; 691.
5. Боувадзе Э.Ш., Кацитадзе Ж.К., Квишвили А.А., Вашацзе Э.Л. Иммунологические аспекты острых вирусных гепатитов у больных разного возраста. Терапевтический архив 1986; 2: 55.
6. Егембердиева P.А. Автореф. дисс. ... канд. мед. Наук. СПб., 1993.
7. Жданов В.М., Ананьев В.А., Стаханова В.М. Вирусные гепатиты. М.: Медицина, 1986; 256.
8. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Шехтман М.М., Сухих Г.Т. Вирусные хронические заболевания печени и беременность. Акушерство и гинекология 1993; 2: 20–4.
9. Казанцев А.П., Зубик Т.М. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. ООО «МИА», 1999; 482.
10. Кузьмин В.Н., Муха А.Н., Серобян А.Г. Тактика ведения беременности у женщин - носительниц HVB. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии и колопроктологии - 2002; XII.
11. Малышев Н.А., Блохина Н.П., Нурмухаметова Е.А.. Методические рекомендации. Вирусные гепатиты. Пособие для пациентов.
12. Онищенко Г.Г., Черепов В.М. О санитарно-гигиеническом благополучии в Восточной и Западной Сибири и мерах по его стабилизации, принимаемых в рамках ассоциации «Сибирское соглашение». Здравоохранение Российской Федерации 2000; 2: 32-8.
13. Нгуен Зуй Фонг. Сравнительная клинико-лабораторная и эпидемиологическая характеристика и особенности вирусных гепатитов В и С лиц фертильного возраста во Вьетнаме. Автореф. дисс ... канд. мед. наук. СПб., 1997.
14. Пехньо Н.В. Коррекция плацентарной недостаточности у беременных с вирусным гепатитом В в анамнезе. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Киев, 2005.
15. Рычнев В.Е. Вирусный гепатит у беременных и кормящих женщин. Воронеж, 1980; 132.
16. Сычев А.В., Шайхаев Г.А., Сычева Т.В. Обнаружение ДНК HBV у первичных доноров крови г. Москвы. Тез. докл. 3-й научно-практической конференции «Гепатит В, С и D». М., 1999; 221-2.
17. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы 1999; 3(7): 9-16.
18. Шехтман М.М. Клинико-иммунологические варианты острых вирусных гепатитов и беременность. Гинекология 2004; 6(1).
19. Шехтман М.М. Экстрагенитальная патология и беременность. Медицина, 1987; 295.
20. Aggarwal R. and Ranjan P. Preventing and treating hepatitis В infection. BMJ 2004; 329: 1080-6.
21. Akhter S., Talukder M.Q., Bhuiyan N., Chowdhury Т.А., Islam M.N., Begum S. Hepatitis В virus infection in pregnant mothers and its transmission to infants. Indian J Pediatr 1992; 59: 411-5.
22. Alberti A., Gerlich W.H., Hen-man H. Nature and Display of hepatitis B. Virus Envelope Proteins and the Humoral Immune response. Springer Semin Immunopathol 1990; 12: 5-23.
23. Atkins M., Nolan M. Sexual transmission of hepatitis B. Curr Opin Infect Dis 2005; 18(1): 6772.
24. Beasley R.P., Hwang L.-Y,. Epidemiology of hepatocellular carcinoma, Vyas G.N., Dienstag J.L., Hoofnagle J.H., eds. Viral Hepatitis and Liver Disease. Orlando, FL: Grime & Stratton 1984; 209-24.
25. Berenguer M., Wright T.L. Hepatitis B and С viruses: molecular identification and targeted antiviral therapies. Proc Assoc Am Physicians 1998; 110(2): 98-112.
26. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C, Guido M., Rugge M., Noventa F., Cal-zia R. Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B infection in childhood. Gastroenterology 1990; 99: 805-10.
27. Brown J.L., Carman W.F., Thomas H.C. The hepatitis B virus. Clin Gastroenterol 1990; 4: 721–46.
28. Burroughs А.К. Liver disease and pregnancy. In N.Mcintryre I.P.Behamou, J.Bircher, M.Rizetto, J.Rodes: Editors. Oxford Med Publ 1991; 1321-36.
29. Del Canho R., Grosheide P.M., Mazel J.A, Heijtink R.A., Hop W.C., Gerards L.J., de Cast G.C., Fetter W.P., Zwijneberg J., Schalm S.W. Ten-year neonatal hepatitis B vaccination program, The Netherlands, 1982-1992: protective efficacy and long-term immunogenicity. Vaccine 1997; 15(15): 1624-30.
30. Everson G.T. Liver problems in pregnancy: part 2 - managing pre-existing and pregnancy-induced liver disease. Medscape Womens Helpth 1998; 3: 2.
31. Fattovich G., Rugge M., Brollo L, Pontisso P., Noventa F., Guido M, Alberti A. Clinical, virologic and histologic outcome following seroconversion from HBeAg to anti-HBe in chronic hepatitis type B. Hepatology 1986; 6: 167-72.
32. Faucher P., Batallan A., Bastian H., Matheron S., Morau G., Madelenat P., Benifia J.L. Management of pregnant women infected with HIV at Bichat Hospital between 1990 and 1998: analysis of 202 pregnancies. Gynecol Obstet Fertil 2001; 29(3): 211-25.
33. Feitelson M. A products of the «X» gene in hepatitis B and related viruses. Hepatology 1986; 6: 191-8.
34. Figueroa Damian R., Sanchez Femandez L, Benavides Covarrubias E. Hepatitis B in pregnancy: clinical and prophylactic implications. Ginecol Obstet Мех 1995; 63: 90-5.
35. de Franchis R., Meucci G., Vecchi M., Tatarella M., Colombo M., Del Ninno E., Rumi N.G. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993; 118: 191–4.
36. Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in pregnancy. Clin Liver Dis 2007; 11(4): 94563.
37. Hill J.B., Sheffield J.S., Kirn M.J., Alexander J.M., Sercely B., Wendel G.D. Risk of hepatitis B transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis B carriers. Obstet Gynecol 2002; 99(6): 1049-52.
38. Hiratsuka M., Minakami H., Koshizuka S., Sato I. Administration ofinterferon-alpha during pregnancy: effects on fetus. J Perinat Med 2000; 28: 372-6.
39. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B., Jones E.A., Waggoner J.G., Bales Z.B. Seroconversion from hepatitis B e antigen to antibody in chronic type B hepatitis. Ann Intern Med 1981; 94: 744-8.
40. Ip H.M., Leiie P.N., Wong V.C., Kuhns M.C., Reesink H.W. Prevention of hepatitis B virus carrier state in infants according to maternal serum levels of HBV DNA. Lancet 1989; 1(8635): 406-10.
41. Johnson M.A., Moore K.H., Yuen G.J., Bye A., Pakes G.E. Clinical pharmacokinetics of lamivudine. Clin Pharmacokinet 1999; 36(1): 41-66.
42. Kao J.H., Chen D.S. Global control of hepatitis В virus infection. Lancet Infect Dis 2002; 2(7): 395–403.
43. Lavanchy D. Worldwide epidemiology of HBV infection, disease burden, and vaccine prevention. J Clin Virol- 2005; 34 Suppi 1: SI–3.
44. Lee A.K., Ip H.M.H., Wong V.C.W. Mechanisms of maternal-fetal transmission of hepatitis В virus. J InfDis -1978; 138: 668-71.
45. Lee S.D., Lo K.J., Tsai Y.T., Wu J.C., Wu T.C., Yang Z.L., Ng H.T. Role of caesare-an section in prevention of mother-infant transmission of hepatitis В virus. Lancet 1988; 2(8615): 833–4.
46. Lee W.M. Hepatitis В virus infection. N Engi J Med 1997; 337: 1733–43.
47. Li XM, Yang Y.B., Hou H.Y., Shi Z.J., Shen H.M., Teng B.Q., Li A.M., Shi M.F., Zou L. Interruption of HBV intrauterine transmission: a clinical study. World J Gastroenterol 2003; 9(7): 1501-3.
48. Liaw J., Chu C, Huang M. The etiology of acute virus hepatitis in an endemic area of HA and HB. Am J Trop Med Hyg 1983; 32(6): 1401-6.
49. Lok A.S.F., Lai C.L., Wu P.C., Leung E.K.Y., Lam T.S. Spontaneous hepatitis e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis В virus infection. Gastroenterology 1987; 92: 1839–43.
50. MacMahon B.J., Alward W.L., Hall D.B., Heyward W.L., Bender T.R., Francis D.P. Acute hepatitis В virus infection: relation-of age to the clinical expression of disease and subsequent development of carrier state. J Infect Dis 1985; 151:599-603.
51. Maddrey W.C. Hepatitis B: an important public health issue. J Med Virol 2000; 6: 362-6.
52. Magnus L., Espmark J. A new antigen complex coocuring with Australia Antigen XX. Acta PathMicrobiol 1972; 80(3): 335.
53. Mancal P., Podrouzek P., Koziova J., Laboha J. The importance of screening for hepatitis В surface antigens in pregnancy. Cas Lek Cesk 1989; 128(48): 1517-20.
54. De Martino M., Appendino C, Resti M., Rossi M.E., Muccioli AT., Vierucci A. Should hepatitis В surface antigen positive mothers breast feed? Archives of Disease in Childhood 1985; 60: 972–4.
55. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M.M. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis В virus. Ann Int Med 2001; 135: 759-68.
56. Moodley J., Moodley D., Pillay K., Coovadia H., Saba J., van Leeuwen R., Goodwin C, Harrigan P.R., Moore K.H., Stone C, Plumb R., Jolinson M.A. Pharmacokinetics and antiretroviral activity of lamivudine alone or when coadministered with zidovudine in human immunodeficiency virus type I-infected pregnant women and their offspring. J Infect Dis 1998; 178(5): 1327-33.
57. Ranger-Rogez S., Alain S., Denis F. Hepatitis viruses: mother to child transmission. Pathol Biol (Paris) 2002; 50(9): 568-75.
58. Ranger-Rogez S., Denis F. Hepatitis В mother-to-child transmission. Expert Rev Anti Infect Ther 2004; 2(1): 133–45.
59. Riely C.A. Liver disease in pregnant patient. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1728-32.
60. Shiraki K. Perinatal transmission of hepatitis В virus and its prevention. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: El 1-15.
61. Steven M.M. Pregnancy and liver disease. Gut 1981; 22: 592-614.
62. Stevens С.Е., Neurath R.A., Beasley R.P., Szmuness W. HBeAg and anti-HBe detection by radioimmunoassay: correlation with vertical transmission of hepatitis В virus in Taiwan. J Med Virol 1979; 3: 327-241.
63. Stevens С.Е., Toy P.T., Tong M.J., Taylor P.E., Vyas G.N., Nair P.V., Gudavalli M., Knigman S. Perinatal hepatitis В virus transmission in the Unated States: prevention by passive-active immunization. JAMA 1985; 253: 1740-5.
64. Su G.G., Pan K.H., Zhao N.F., Fang S.H., Yang D.H., Zhou Y. Efficacy and safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis В in pregnancy. World J Gastroenterol 2004; 10(6): 910-2.
65. Tse K.Y., Ho L.F., Lao T. The impact of maternal HBsAg carrier status on pregnancy outcomes: a case-control study. J Hepatol 2005; 43 (5): 771-5.
66. Wang J., Zhu Q., Zhang X. Effect of delivery mode on maternal- infant transmission of hepatitis В vims by immunoprophylaxis. Chinese Medical Journal 2002; 115: 27-32.
67. Xu D.Z., Yan Y.P., Zou S., Choi В.С., Wang S., Liu P., Bai G., Wang X., Shi M., Wang X. Role of placental tissues in the intrauterine transmission of hepatitis В virus. Am J Obstet Gynecol 2001; 185(4): 981-7.
68. Yan Y., Xu D., Wang W. The role of placenta in hepatitis В virus intravenous transmission. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1999; 34: 392-295.
69. Yang H., Chen R., Li Z., Zhou G., Zhao Y., Cui D., Li S., Han C, Yang L. Analysis of fetal distress in pregnancy with hepatitis В virus infection. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2002; 37(4): 2II-3.
70. Yang X., Cui M.X., Liu B.G. Breast-feeding by mothers with positive serum hepatitis В virus test. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1994; 29(10): 586-8, 635.
71. Yue Y., Yang X., Zhang S. Prevention of intrauterine infection by hepatitis В virus with hepatitis В immune globulin: efficacy and mechanism. Chin Med J (Engi) 1999; 112(1): 37-9.
72. Zhu Q., Yu G., Yu H., Lu Q., Gu H., Dong Z., Zhang X. A randomized control trial on interruption ofHBV transmission in uterus. Chinese Medical Journal 2003; 116: 5-10.
73. van Zonneveld M., van Nunen A.B., Niesters H.G., de Man R.A., Schalm S.W., Janssen HL. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis В virus infection. J Viral Hepat 2003; 10(4): 294-7.