Новое в рекомендациях по лечению хламидийной инфекции во время беременности

А. М. Соловьев, кандидат медицинских наук, доцент М. А. Гомберг, доктор медицинских наук МГМСУ, Москва

Хламидийная инфекция может существенно осложнить беременность. С ней может быть связан риск таких неблагоприятных исходов беременности, как послеродовой эндометрит, преждевременные роды, рождение детей с низкой массой тела (W. A. Andrews et al., 2000).

По данным Центра по контролю заболеваемости США (U.S. Centers for Disease Control and Prevention, CDC), распространенность хламидийной инфекции у беременных женщин составляет от 2 до 24%. У 25-50% детей, рожденных инфицированными женщинами, развивается хламидийная инфекция глаз, у 10-20% - хламидийная пневмония (J. Schachter, 1995). Риск передачи инфекции новорожденному составляет около 70%.

Необходимость терапии урогенитального хламидиоза у беременных, если ее по разным причинам не удалось провести до беременности, не вызывает сомнений у специалистов. Единственное условие, которое следует неукоснительно соблюдать при выборе адекватной терапии беременных, это четкое следование признанным, т. е. соответствующим принципам доказательной медицины, рекомендациям. На самом деле любые назначения в современной практике должны соответствовать таким принципам, но когда речь идет о лечении беременных, эти требования должны соблюдаться неукоснительно - во избежание тяжелых последствий.

При освещении вопросов терапии хламидийной инфекции у беременных мы ориентировались на современные подходы к решению этой проблемы, изложенные в последних редакциях трех руководств - российском («Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем», под редакцией А. А. Кубановой, 2005 г.), европейском («Европейское руководство по ИППП», 2001 г.) и американском («Руководство по лечению ИППП» CDC, 2006 г.).

Хорошо известно, что основными антибиотиками, рекомендованными всеми мировыми руководствами для лечения хламидийной инфекции, являются тетрациклины и макролиды. Из фторхинолонов - только офлоксацин. Также известно, что препараты тетрациклинового ряда и фторхинолоны противопоказаны при беременности из-за патологического влияния на формирование зубов и костной ткани у плода. Таким образом, из рекомендованных для лечения беременных антибиотиков, обладающих противохламидийной активностью, остаются только макролиды.

Первым из макролидов появился эритромицин. Огромное число наблюдений, накопившееся почти за 60 лет существования эритромицина, показало его безопасность для плода. Этот антибиотик - один из немногих, разрешенных к применению у беременных и новорожденных. В связи с этим для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин в качестве препарата первого выбора во всех рекомендациях долгое время фигурировал эритромицин.

При приеме любых макролидов могут наблюдаться побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и печени (повышение активности трансаминаз, холестаз, желтуха), а также аллергические реакции.

Вопрос переносимости становится одним из основных при выборе препарата для лечения хламидийной инфекции у беременных.

Побочные эффекты, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, при приеме эритромицина развиваются у 15-100% больных, 12-33% больных из-за этого прекращают курс терапии (J. Kacmar, 2001). У беременных побочные эффекты после приема эритромицина наблюдаются особенно часто. Это заставляет искать новые методы терапии беременных препаратами, не уступающими по безопасности эритромицину. Проблема с назначением новых, даже относительно новых антибиотиков беременным объясняется тем, что специально клинические испытания на беременных никто по этическим соображениям не проводит. Даже если в экспериментах на животных препараты не обладали тератогенным или мутагенным действием, уходят многие годы на накопление данных о безопасности применения препаратов у беременных и кормящих женщин. Прогресс в этой области идет очень медленно, что тем не менее оправдано ввиду сложности проблемы и огромной ответственности, связанной с внесением коррекций в существующие рекомендации.

В последние 15 лет наиболее активным противохламидийным препаратом и основным средством для лечения различных форм урогенитальной хламидийной инфекции признан азитромицин. Именно этот антибиотик все упомянутые руководства относят к препаратам выбора при лечении хламидиоза. Этому способствуют уникальные фармакокинетические характеристики азитромицина: продолжительный период полувыведения, высокий уровень всасывания и устойчивость в кислой среде, способность этого антибиотика транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокая и продолжительная концентрация в тканях, а также возможность проникновения внутрь клетки. Благодаря тому, что высокая терапевтическая концентрация азитромицина в тканях достигается после однократного приема стандартной дозы антибиотика и сохраняется в местах воспаления не менее 7 сут, с появлением азитромицина впервые возникла возможность эффективного лечения больных хламидийной инфекцией путем однократного приема антибиотика внутрь. Излечение хламидийной инфекции после однократного приема азитромицина подтверждается самой высокой комплаентностью в сравнении со всеми другими антибиотиками, которые следует назначать не менее чем на 7 дней. Показано, что нарушение многодневных режимов лечения отмечают до 25% больных, а при развитии побочных эффектов этот показатель значительно возрастает. Таким образом, явным преимуществом азитромицина является возможность его назначения однократно, что особенно актуально у беременных.

Оригинальным и наиболее известным из препаратов азитромицина является Сумамед, который используется в Российской Федерации с начала 90-х годов прошлого века. Именно в отношении этого препарата накоплен самый большой опыт по лечению самых разнообразных форм хламидийной инфекции.

Несмотря на общие требования, касающиеся использования в публикациях только международных названий препаратов, при описании эффективности применения лекарства, его переносимости представляется важным указывать, какой именно коммерческий препарат использовался в исследовании, потому что качество одних и тех же лекарств, выпускаемых различными производителями, может быть различным. Чтобы показать эффективность и переносимость именно своего продукта, многие фармацевтические компании, выпускающие дженерики, проводят сравнительные испытания своей продукции с оригинальным препаратом, каковым, как уже было отмечено выше, и является Сумамед. С использованием Сумамеда проведена основная масса фармакологических и клинических исследований азитромицина во всем мире.

Согласно российскому руководству 2006 года при хламидийной инфекции у беременных препаратами выбора служат:

• азитромицин - 1,0 г однократно;
• эритромицин - по 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней;
• амоксициллин - по 500 мг 3 раза в сутки 7 дней.

Таким образом, из относительно новых макролидов в отечественных рекомендациях среди препаратов выбора присутствует азитромицин. Хотя в России нет пока национальных стандартов по лечению ИППП, наша страна стала одним из первых в мире государств, где азитромицин появился в официальных рекомендациях в качестве основного препарата для лечения хламидийной инфекции во время беременности.

В европейском руководстве среди основных препаратов фигурируют:

• эритромицин основание 500 мг внутрь 4 раза в сутки - 7 дней;
• амоксициллин 500 мг внутрь 3 раза в сутки - 7 дней;
• джозамицин 750 мг внутрь 2 раза в сутки - 7-14 дней.

А в качестве альтернативных приводятся следующие схемы:

• эритромицин основание 250 мг внутрь 4 раза в сутки - 14 дней;
• эритромицин этилсукцинат 800 мг внутрь 4 раза в сутки - 7 дней, или 400 мг - 14 дней;
• азитромицин 1,0 г однократно внутрь.

По мнению европейских коллег, несмотря на эффективность и безопасность азитромицина, наблюдения относительно безопасности его применения пока недостаточно длительны, чтобы рекомендовать его рутинное применение во время беременности. Правда, следует напомнить, что речь идет о Рекомендациях 2001 г., которые с тех пор не корректировались.

До недавнего времени и в американском руководстве азитромицин отсутствовал среди основных препаратов, рекомендуемых для лечения хламидийной инфекции у беременных. Еще в 2002 г. для лечения беременных, согласно Руководству по лечению ИППП - CDC, рекомендовали применять только эритромицин или амоксициллин. Но после российских специалистов и американцы пошли на изменение своих рекомендаций: новая редакция Руководства от 2006 г. уже рекомендует однократный прием азитромицина в качестве основной схемы лечения хламидийной инфекции у беременных. Эритромицин впервые был переведен в разряд альтернативных препаратов. Амоксициллин остался как препарат выбора наряду с азитромицином.

Можно ожидать, что скоро и Европа присоединится к российским и американским коллегам.

Хотелось бы прокомментировать некоторые процитированные выше рекомендации.

Итак, почему же азитромицин выходит на первое место при терапии хламидийной инфекции у беременных?

Все рекомендации, касающиеся лечения беременных, очень консервативны и не меняются десятилетиями, пока не накапливаются данные о безопасности нового лекарственного средства. Доклинические испытания на животных не показали какого-либо тератогенного эффекта азитромицина. Только этого недостаточно для разрешения его применения у беременных. Появление азитромицина как средства лечения хламидийной инфекции у беременных в некоторых признанных рекомендациях свидетельствует о том, что к настоящему времени по всему миру уже накопилось достаточное количество сведений о результатах применения азитромицина, как в ходе запланированных исследований, так и в результате случайного приема беременными, не знавшими, что они находятся в этом состоянии. Ни одного достоверного сообщения о негативном действии на плод азитромицина пока не получено. Все эти данные накапливались постепенно в разных странах, причем самый длительный опыт у исследователей из Хорватии, где и был впервые получен азитромицин.

По данным V. Simunic и соавторов, эффективность 1 г азитромицина при лечении хламидийной инфекции у беременных составила 92,1%, а семидневного курса эритромицина - 87,5%. При этом комплаентность и переносимость терапии азитромицином были гораздо лучше, а исходы беременности в группах достоверно не отличались. У женщин с отягощенным акушерско-гинекологическом анамнезом и наличием хламидийной инфекции после применения азитромицина в 10,5% случаях произошли преждевременные роды, в 7,9% - ранние выкидыши, в 2,6% - поздние выкидыши. В группе таких же беременных, получавших эритромицин, преждевременные роды, ранние выкидыши и поздние выкидыши наблюдали в 12,5, 8,4 и 4,1% случаев соответственно.

В другом исследовании (С. D. Adair et al., 1998) также был показан сравнимый терапевтический эффект азитромицина и эритромицина - 88,1 и 93,0%. Но переносимость курса лечения с применением азитромицина оказалась гораздо выше, чем при использовании эритромицина - желудочно-кишечные расстройства наблюдались у 11,9% пациенток, принимавших азитромицин (из них у 1 больной (2,4%) лечение пришлось отменить из-за развития рвоты через 4 ч после приема препарата), и у 58,1% больных, принимавших эритромицин (лечение были вынуждены прекратить 18,6% больных). Меньшая частота развития побочных эффектов при приеме азитромицина отчасти связана с однократным приемом этого препарата. Никаких патологических влияний проведенной терапии на новорожденных зафиксировано не было.

В исследовании М. R. Bush и соавторов (1994) побочные эффекты при приеме эритромицина отмечали у всех больных (15 пациентов), при назначении азитромицина - ни у одного из 15. Пятеро из 15 больных, принимавших эритромицин, не смогли полностью закончить лечение.

По данным Кохрановского обзора, показатель микробиологической излеченности у беременных женщин в результате применения всех указанных в руководствах антибиотиков колеблется в пределах 90%. В этом же обзоре, несмотря на небольшое количество данных, делается вывод, что беременные женщины лучше переносят азитромицин и поэтому лечение азитромицином может быть более эффективным. Проведенные исследования не позволили сделать вывод о том, что микробиологическая излеченность во время беременности гарантирует от последующего заболевания новорожденных или послеродовых проявлений хламидийной инфекции у женщин.

Амоксициллин относится к группе пенициллинов, в принципе не рекомендованных к применению при хламидиозе, но, по данным Кохрановского обзора, имеются сообщения о его успешном использовании при наличии хламидийной инфекции у беременных, хотя этот факт вызывает удивление. Он реже, чем эритромицин или азитромицин, вызывает побочные эффекты, которые заставляют прекращать лечение. Так, в исследовании J. Kacmar и соавторов (2001) сообщается о развитии побочных эффектов у 40% больных, принимавших азитромицин, и 17% - принимавших амоксициллин. Однако около 16% больных, принимавших амоксициллин, нарушали режим лечения, пропускав прием лекарства. Эффективность лечения составила 80% при приеме амоксициллина и 94,7% при приеме азитромицина (различия не являются статистически достоверными). Отсутствие долгосрочных исследований влияния применения амоксициллина на риск развития неонатальных инфекций не позволяет с уверенностью рекомендовать этот препарат для рутинной клинической практики. Длительное наблюдение за группой новорожденных и их матерей, во время беременности лечившихся амоксициллином от хламидийной инфекции, позволило бы клиницистам более широко применять эту схему лечения. Амоксициллин, без сомнения, может использоваться как альтернативный препарат для терапии беременных при непереносимости макролидов.

Всем пациенткам, получившим лечение эритромицином, который пока еще чаще используют у беременных, рекомендуется проводить повторное лабораторное исследование через 3 нед после окончания терапии, поскольку побочные эффекты могут вынуждать пациентку нарушать схему его применения.

В заключение мы еще раз хотели вернуться к проблеме изменения традиционных рекомендаций по лечению хламидийной инфекции у беременных. Это очень ответственное решение, требующее многолетних наблюдений. За последние годы единственным серьезным изменением в этой области явилось появление азитромицина среди препаратов выбора в российских и основных мировых рекомендациях. Конечно, этому способствовали многие особенности этого антибиотика, такие как продолжительный период полувыведения, высокий уровень всасывания и устойчивость в кислой среде, способность транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокая и продолжительная концентрация в тканях, возможность проникновения внутрь клетки, хорошая переносимость. Но основным препаратом для лечения урогенитальной хламидийной инфекции у беременных женщин азитромицин стал прежде всего благодаря низкой токсичности и безопасности для плода.