Грипп: диагностика и лечение

Зайцев А.А., Синопальников А.И.

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. Общемировая практика свидетельствует о том, что, как минимум, каждый третий человек ежегодно переносит ОРВИ или грипп [1,2]. В России каждый год регистрируется порядка 27,3-41,2 млн. случаев респираторных инфекций. К сожалению, четкое определение эпидемиологии гриппа затруднено в связи с естественными трудностями дифференцирования его от других ОРВИ. Однако, из доступных официальных данных известно, что в 2002 г. в России зарегистрировано порядка 1 млн. 719 тыс. 106 случаев гриппа, что в структуре общей инфекционной заболеваемости составило 6,2% [3]. По данным Федерального центра Госсанэпиднадзора Минздрава России количество заболевших гриппом в РФ с января по май 2008 года составляет 317 тыс. 319 человек [4]. Очевидно, что представленные данные не отражают истинной заболеваемости гриппом, для сравнения в США количество заболевших достигает 30 млн. человек в год. Столь высокая заболеваемость обуславливает значительные социальные и экономические последствия. Известно, что на лечение гриппа и его осложнений ежегодно в мире расходуется около 14,6 млрд. $. При этом, основная сумма затрат приходится на косвенные издержки, связанные с потерей трудоспособности. В частности, в США косвенные потери от гриппа составляют порядка 10-15 миллиардов долларов в год [1,5]. В России ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа в среднем оценивается в 10 млрд. рублей [5].

Смертность от гриппа и его осложнений занимает первое место среди всех инфекционных заболеваний. В структуре смертности ведущее место занимают пациенты старше 65 лет - 80-90%. Среди пациентов 45-64 лет без сопутствующей патологии смертность составляет примерно 2 случая на 100 000 человек [6].

Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов. В зависимости от содержания отдельных протеинов выделяют три серологических типа вируса: А, В и С. Вирус выглядит как сферическая частица с располагающимися на поверхности гликопротеинами: гемагглютинином (Н) и нейраминидазой (N) [7]. Серд-цевина вируса содержит одноцепочечную отрицательную цепь РНК, состоящую из 8 фрагментов, которые кодируют 10 вирусных белков. Фрагменты РНК имеют общую белковую оболочку, которая объединяет их, образуя нуклеопротеид. Нуклеопротеид постоянен по своей структуре и определяет тип вируса (А, В или С). Поверхностные антигены (H и N), напротив, изменчивы и определяют разные штаммы одного типа вируса.

Природным резервуаром вируса гриппа А являются птицы, редко - животные; вирус гриппа В встречается только у людей, а вирус гриппа С - у людей, свиней и, возможно, собак. Периодические пандемии и частые эпидемии, ассоциированные с высокой заболеваемостью и смертностью, связывают в первую очередь с вирусом гриппа А, реже с вирусом гриппа В. Напротив, грипп С, как правило, протекает в бессимптомной форме и практически не влияет на уровень заболеваемости [2].

С учетом антигенных различий поверхностных гликопротеинов вирус гриппа А подразделяется на подтипы - различают 15 видов гемагглютининов (Н1-Н15) и 9 подтипов нейраминидаз (N1-N9). При этом каждое изменение антигенной структуры поверхностных гликопротеинов вызывает развитие новых пандемий и эпидемий. Некоторые разновидности вируса гриппа А (Н5 и Н7) вызывают заболевание исключительно у птиц и, в редких случаях, у свиней. При этом большую проблему представляют вирусы, преодолевшие межвидовой барьер, например, птичий грипп - H5N1. Опасность для человека в данном случае представляет только домашняя птица. Впервые вспышка гриппа А (H5N1) у людей зарегистрирована в 1997 г. в Гонконге (18 заболевших, 6 летальных исходов). Стоит отметить, что пока зарегистрированы только случаи передачи инфекции от птицы к человеку, если же вирус начнет распространяться от человека к человеку, это приведет к возникновению глобальной пандемии.

Инфицирование вирусами гриппа происходит при вдыхании микрокапель секрета дыхательных путей, образующихся при кашле или сморкании. Цикл репликации длится 4-6 ч. Выделение вируса из дыхательных путей инфицированного человека начинается за 1-2 дня до появления симптомов и прекращается через 5-7 дней после исчезновения клинических проявлений болезни. Эти сроки могут увеличиваться у пациентов с иммуносупрессией. В дыхательных путях вирусы прикрепляются к клетке при помощи гемагглютинина, с помощью нейраминидазы разрушают клеточную мембрану слизистой и проникают внутрь клетки. В результате в клетке нарушаются процессы жизнедеятельности и она сама, используя собственные ресурсы, начинает производить вирусные белки. Одновременно происходит репликация вирусной РНК и сборка вирусных частиц. Новые вирусы высвобождаются с разрушением клетки и поражают другие. Размножение вирусов протекает с исключительно высокой скоростью, что объясняет столь короткий инкубационный период 1-2 суток.

Заражение человека «птичьим гриппом» происходит при прямом контакте с домашней птицей или поверхностями, контаминированными экскрементами больных птиц. Опасность заражения при приготовлении и употреблении в пищу инфицированной птицы или при контакте с больным человеком не подтверждена.

Заболеваемость гриппом носит четкий сезонный характер с пиком в осенне-зимний период, что связано со скоплением людей в закрытых помещениях, занятиями в учебных учреждениях и лучшей выживаемостью вируса в аэрозоле в зимние месяцы. При этом вспышки гриппа совпадают с повышением заболеваемости другими ОРВИ. Также выявляется четкая зависимость уровня заболеваемости от численности населения города. Наибольшая эпидемическая заболеваемость гриппом отмечается в городах с численностью населения 1 млн. и больше - 11,3%, в городах с населением от 500 тыс. до 1 млн. - 10,9%, а в городах с населением меньше 500 тыс. - 9,7%. Наиболее высокий риск заболевания характерен для детей до 1 года и у лиц старших возрастных групп (≥65 лет), имеющих сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые и хронические легочные заболевания, сахарный диабет, почечная недостаточность, неврологические расстройства, иммуносупрессии), а также у беременных [8].

С 1948 г. активность вируса гриппа ежегодно оценивается национальными отделениями ВОЗ (>80 стран), задачами которых являются, определение времени и места циркуляции вируса, анализ типовой принадлежности, степень активности и особенности течения инфекции, изучение антигенных вариантов вируса. На основании этих данных специальное подразделение ВОЗ (WHO Collaborating Center for Reference and Research on Influenza at CDC) дает рекомендации по профилактике, лечению и ограничению распространения гриппа в предстоящем сезоне и феврале каждого года ВОЗ рекомендует соответствующие штаммы вируса для включения в вакцину на следующий сезон в Северном полушарии. Так, на 2008-2009 гг. рекомендованы такие штаммы, как - A/Brisbane/59/2007 (H1N1); A/Brisbane/10/2007 (H3N2); B/Florida/4/2006 [9].

Клиническая картина гриппозной инфекции включает широкий спектр проявлений от бессимптомного течения до развития вторичной бактериальной или первичной вирусной пневмонии и иных полиорганных осложнений. Развитие осложнений и тяжесть течения заболевания зависит от возраста, иммунного статуса и наличия сопутствующей патологии [2,10,11]. Инкубационный период продолжается в среднем 2 дня, при птичьем гриппе (H5N1) может увеличиваться до 8 дней. Типичная гриппозная инфекция начинается обычно с резкого подъема температуры тела (38-40°С), которая сопровождается ознобом, головокружением, болями в мышцах, головной болью и общей слабостью. Температура достигает максимума к концу первых - началу вторых суток болезни. К этому времени все симптомы гриппа максимально выражены. Ринорея, как правило, не наблюдается, напротив, больные часто жалуются на чувство сухости в носу и глотке. В ряде случаев появляется сухой, напряженный кашель, сопровождающийся болью за грудиной. Длительность лихорадочного периода составляет в среднем 3-5 дней, общая продолжительность заболевания 7-10 дней. Снижение температуры тела сопровождается улучшением состояния пациента, однако явления постинфекционной астении могут сохраняться в течение 2-3 недель, что чаще всего наблюдается у пожилых больных. По степени тяжести выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую формы заболевания. Степень тяжести определяют выраженностью симптома общей интоксикации - показатели гипер-термии, наличие неврологических симптомов, геморрагического синдрома и др. В случае легкой формы гриппа, температура тела может оставаться нормальной или повышаться не выше 38°С, симптомы инфекционного токсикоза слабо выражены или отсутствуют; среднетяжелая степень характеризуется повышением температуры тела в пределах 38,5-39°С, умеренно выраженным инфекционным токсикозом, слабостью, головной болью. Для тяжелой степени характерно повышение температуры тела до 40-40,5°С, головокружение, бред, судороги, галлюцинации, рвота. Гипертоксическая форма, встречающаяся только при гриппе, сопровождается выраженным гипертермическим, менингоэнцефалитическим и геморрагическим синдромом.

Дифференциальная диагностика гриппа проводится с респираторными инфекциями, вызванными другими вирусами (риновирусы, коронаровирусы и др.), с учетом клинических данных и эпидемиологической обстановки в регионе.

К числу наиболее частых осложнений гриппа относят острый бронхит, пневмонию и бронхиолит. Также гриппозная инфекция приводит к обострению хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы и муковисцидоза. Наиболее высокий риск развития осложений наблюдается у пожилых пациентов и у лиц страдающих серьезной сопутствующей патологией (сахарный диабет, сердечная недостаточность, ХОБЛ). Пневмония развивается у 5-38% пациентов с гриппом А и у 10% с гриппом В [2], при этом принято различать первичную вирусную пневмонию (т.е. развившуюся в результате прямого вирусного поражения легких) и вторичную бактериальную пневмонию (бактериальная суперинфекция может осложнять течение первичной вирусной пневмонии, так и или быть самостоятельным поздним осложнением гриппа). Характерной чертой первичной вирусной пневмонии является развитие кашля, болей в грудной клетке, одышки на фоне типичной гриппозной инфекции, «апогеем» тяжелых случаев непосредственного вирусного поражения легких является острый респираторный дистресс-синдром, который может привести к летальному исходу спустя 4-5 дней от начала заболевания [2]. Однако чаще всего наблюдается вторичная бактериальная пневмония, в этиологии которой ведущее значение имеют Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, а также Haemophilus influenzae [12], проявляющаяся чаще всего появлением респираторной симптоматики в виде продуктивного кашля с мокротой, одышки и др. на фоне улучшения общего самочувствия через 4-5 дней от начала заболевания (иногда спустя 1-2 недели). При обследовании выявляются признаки уплотнения легочной ткани, влажные хрипы или крепитация. Рентгенологическая картина характеризуется наличием очагов пневмонической инфильтрации; в отдельных случаях обнаруживаются полости деструкции легочной ткани. Стоит заметить, что именно суперинфекция, вызванная S. aureus является одной из основных причин смерти пациентов с гриппом. К другим респираторным осложнениям гриппа относят [2,13]: острый средний отит; обострение фиброзирующего альвеолита; абсцесс легкого; эмпиему плевры; инвазивный легочный аспергиллез.

К тяжелым осложнениям гриппа относят синдром Рейе, проявляющийся острой энцефалопатией и жировой инфильтрацией внутренних органов, который развивается у детей и подростков от 2 до 18 лет. Клинически синдром Рейе характеризуется появлением неукротимой рвоты, сопровождающейся внезапным изменением психического статуса, чаще всего через 5-6 дней после начала вирусной инфекции и на фоне приема салицилатов (аспирин). Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы чаще всего не сопровождаются клиническими проявлениями и продолжаются короткое время (до 24 ч). Однако у пациентов с сердечной недостаточностью грипп вызывает ухудшение состояния. В особую группу стоит выделить больных сахарным диабетом 2 типа, которые умирают от гриппа и пневмонии в 1,7 раз чаще, чем в популяции [2]. К другим нереспираторным осложнениям гриппа относят: неврологические расстройства (фебрильные судороги, токсическая энцефалопатия, вирусный энцефалит, иммунный параинфекционный энцефалит); бактериальный менингит; цереброваскулярные заболевания; психические расстройства.

Методы этиологической диагностики гриппа многообразны: выделение вируса (с использованием куриных эмбрионов и культур клеток), определение его антигенов (метод прямой иммунофлюоресценции), определение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса (полимеразная цепная реакция - ПЦР) или специфических антител (реакция связывания комплемента, иммуноферментный анализ и др.). Материалами для исследования являются мазки, смывы, аспират из дыхательных путей (определение вируса и его антигенов) и пробы крови (специфические антитела). Современным уровнем этиологической диагностики гриппа является определение антигенов вируса в респираторных секретах с использованием прямой иммунофлюоресценции или различных иммунологических методов (ферментный, мембранный, флюороиммунный и пр.). Метод флюоресцирующих антител является экспресс-методом, позволяющим обнаружить антигены вируса через 2-3 ч от момента его взятия. ПЦР проводится для идентификации вирусного генома в клинических образцах или выращенной культуре вируса [2,14]. Метод позволяет получить результат уже через 24 ч и в ранние сроки начать специфическую терапию.

Стоит отметить, что проведение этиологической диагностики большинству пациентов в реальной клинической практике не представляется возможным, ввиду технических сложностей, трудоемкости и относительной дороговизны вирусологических и иммунологических методов исследования. Впрочем, во время эпидемий гриппа результативность клинической диагностики высокая и достигает 70%.

В настоящее время для лечения гриппа используются две группы противовирусных препаратов - блокаторы М2-каналов (амантадин, римантадин) и ингибиторы нейроаминидазы (занамивир, озельтамивир).

К блокаторам М2-каналов относят амантадин и римантадин. Оба препарата активны в отношении вируса гриппа типа А, и не активны в отношении типа B. Амантадин в России не применяется, но широко используется, созданный на его основе римантадин, который обладает большей активностью и менее токсичен. Противовирусный эффект реализуется за счет блокирования ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется стадия репликации вирусов [8]. Эффективность амантадина и римантадина была подтверждена у больных с неосложненным течением гриппа, а также у лиц с высоким риском развития осложнений. Данные исследований свидетельствовали о том, что назначение этих препаратов в течение первых 2 дней от начала заболевания приводит к сокращению продолжительности проявления симптомов инфекции [15]. Для предотвращения развития резистентности прием противовирусных препаратов следует прекращать спустя 3-5 дней или в течение ближайших 24-48 ч после исчезновения симптомов. Профилактическая эффективность амантадина и римантадина в периоды сезонных вспышек гриппа достигает 70-90%. Противовирусные препараты могут назначаться и иммунизированным лицам, особенно при наличии факторов риска развития осложнений. При вакцинации взрослых иммунитет развивается приблизительно через 2 недели, поэтому амантадин и римантадин рекомендуется применять до указанного временного отрезка. Кроме того, профилактический прием противовирусных препаратов (римантадин, озельтамивир) может быть рекомендован лицам, которым противопоказана вакцинация. Необходимо отметить, что химиопрофилактика вспышек гриппа в лечебных учреждениях и домах престарелых должна начинаться при возникновении первых же случаев гриппоподобного заболевания. Принимать препараты следует как пациентам, так и персоналу с целью предупреждения передачи вирусной инфекции.

В ряду ограничений применения римантадина следует указать нарушения функции почек, которые требуют уменьшения дозы препарата (при снижении клиренса креатинина ≤10 мл/мин.). При тяжелых нарушениях функции печени необходимо снизить дневную дозу римантадина до 100 мг. Амантадин и римантадин могут вызвать нетяжелые нежелательные явления со стороны центральной нервной системы (головокружение, рассеянность, бессонница) и желудочно-кишечного тракта (тошнота, снижение аппетита) [16]. И, наконец, с осторожностью следует применять римантадин у лиц с судорожным синдромом в анамнезе.

Стоит отметить, что согласно результатам анализа выгодности затрат, выполненного американскими исследователями, проведение вакцинации против гриппа и назначение римантадина пациентам, у которых инфекция все-таки возникла, признано наиболее экономически выгодной стратегией борьбы с этим заболеванием среди здоровых работающих лиц. Среди всех вариантов противовирусной терапии назначение римантадина было признано наиболее экономически выгодным, хотя при его применении отмечается несколько большая частота развития нежелательных лекарственных реакций в сравнении с другими препаратами [17].

Существенным недостатком амантадина и римантадина является развивающаяся к ним резистентность вируса гриппа почти у трети пациентов уже через 5-7 дней терапии. При этом штаммы, резистентные к амантадину, становятся перекрестно устойчивыми и к римантадину. Кроме того, устойчивые штаммы могут быть выделены у лиц, не получавших амантадин или римантадин, но находящихся в лечебном учреждении, где эти препараты применяются для профилактики и лечения гриппа. По данным CDC США (Центр по контролю и профилактике болезней), глобальная резистентность к амантадину и римантадину возросла с 1,8% в 2001-2002 гг. до 12,3% в 2003-2004 гг. А среди 120 штаммов гриппа А (H3N2), протестированных с 01.10.2005 г. по 14.01.2006 г., резистентными оказались 109 изолятов (91%) [18]. Следует отметить, что штамм H5N1 - птичий грипп является полностью резистентным к амантадину и римантадину. В этой связи в сезоне 2006-2007 гг. эксперты CDC не рекомендовали применять амантадин и римантадин ни для профилактики, ни для лечения гриппа А в США. Впрочем, стоит отметить, что эти данные нельзя напрямую экстраполировать на Россию. Известно, что в период эпидемических сезонов 2002-2005 гг. в нашей стране отмечен рост числа штаммов вируса гриппа А (H3N2), резистентных к римантадину с 10 до 18% [19]. При этом доступных данных, актуальных для эпидемиологического сезона 2008 года не существует. Возможно, что в РФ проблема резистентности вируса гриппа к римантадину до настоящего времени не является ключевой, вследствие исходно низкого уровня потребления данного препарата для лечения и профилактики гриппа.

Нейроаминидаза (сиалидаза) - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В. При ингибировании нейроаминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, снижается их устойчивость к защитному действию секрета дыхательных путей и таким образом тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейроаминидазы способны уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, тем самым, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные проявления гриппа (лихорадка, миалгии и др.). К ингибиторам нейроаминидазы относят озельтамивир и занамивир.

Озельтамивир доступен в лекарственной форме для приема внутрь (капсулы по 75 мг) и применяется как для лечения, так и для профилактики гриппа. Согласно результатам клинических исследований препарат достоверно уменьшает продолжительность симптомов заболевания, тяжесть его течения, частоту осложнений. Результаты плацебо-контролируемых исследований показали, что применение осельтамивира существенно снижает частоту развития таких осложнений гриппа, как пневмония и бронхит [20]. Существуют данные о снижении смертности от гриппа (и его осложнений) у пациентов групп риска, принимавших осельтамивир [21].

При профилактическом назначении эффективность озельтамивира составляет 75%. Наиболее часто (10-12%) при приеме препарата отмечаются тошнота и рвота, реже (1-2,5%) наблюдаются головные боли, головокружение, слабость, бессонница, боли в животе, диарея, заложенность носа, боли в горле, кашель. В большинстве случаев нежелательные реакции не требуют отмены препарата.

Озельтамивир назначается по 75-150 мг два раза в сутки в течение 5 дней. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. доза снижается в 2 раза. В конце сентября 2007 года Европейская комиссия одобрила капсулы осельтамивира в дозе 30 и 45 мг для лечения и профилактики гриппа типа А и В у детей в возрасте от 1 года.

Занамивир является структурным аналогом сиаловой кислоты - естественного субстрата нейроаминидазы вирусов гриппа и обладает способностью конкурировать с ней за связывание с активными центрами фермента. Из-за низкой биодоступности при приеме внутрь занамивир используется ингаляционно, в этом случае его биодоступность составляет около 20%. Занамивир рекомендуется для лечения неосложненного гриппа у лиц старше 7 лет при сроке появления клинических симптомов не более 36 часов. Препарат сокращает продолжительность заболевания, улучшает состояние больных, предупреждает развитие осложнений гриппа. Эффективность использования занамивира составляет 70-80%. В большинстве случаев занамивир хорошо переносится пациентами. Нежелательные реакции отмечаются только в 1,5% случаев. Наиболее характерными являются головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита, першение в горле, бронхоспазм. Занамивир применяют только для ингаляций через рот, с использованием устройства дискхалер. Рекомендуемая доза - 2 ингаляции по 5 мг/сут.; в первые сутки лечения интервал между ингаляциями должен быть не менее 2 ч; в последующие дни ингаляции проводят с интервалом 12 ч, обычно в одно и то же время. Продолжительность лечения - 5 дней.

Ранее считалось, что развитие резистентности вируса гриппа к ингибиторам нейраминидазы встречается редко и не является клинической проблемой. Частота резистентности клинических изолятов вируса гриппа А в 2001 году не превышала 1,5% (резистентность к осельтамивиру составляла 0,32% и 4,1% у взрослых и детей соответственно), а среди штаммов гриппа В резистентных к препаратам не было обнаружено [22]. Однако современные данные говорят о развитии резистентности к ингибиторам нейраминидазы от 0 до 64% изолятов вирусов гриппа в различных странах мира [23]. И, наконец, результаты лабораторной диагностики гриппа в базовых лабораториях Федерального центра государственного санитарно-эпидемиологического надзора РФ в период с 14.04.2008 по 20.04.2008 показали, что частота обнаружения резистентных к озельтамивиру вирусов гриппа (43 вируса) в Москве и Санкт-Петербурге составила 31,2 и 88,2%, соответственно [24].

Симптоматическое лечение при гриппе должно быть направлено на уменьшение лихорадки, болевого синдрома и дегидратации. С целью минимизации риска развития синдрома Рейе у лиц моложе 18 лет следует избегать назначения салицилатов как жаропонижающих средств. Приемлемой альтернативой в подобной клинической ситуации могут быть парацетамол или ибупрофен. Не стоит забывать о том, что нестероидные противовоспалительные препараты не стоит принимать при лихорадке менее чем 38°С и в течение длительного времени. Не следует также назначать противокашлевые препараты, ухудшающие эвакуацию респираторного секрета, особенно на ранних стадиях заболевания, когда угнетена функция реснитчатого эпителия дыхательных путей [2]. Также не стоит использовать глюкокортикоиды, так как их применение не сопровождается сколько-нибудь заметным эффектом. Более того, интраназальное применение глюкокортикоидов у детей с вирусной инфекций характеризуется повышением риска развития острого среднего отита.

Поскольку при гриппе наблюдается разнообразная клиническая симптоматика, это требует применения нескольких лекарственных препаратов - противовирусные средства, анальгетики-антипиретики, противокашлевые средства, препараты, устраняющие заложенность носа и риноррею - деконгестанты (местные либо системные) и пр. В этой связи чрезвычайно популярны так называемые комбинированные препараты, позволяющие воздействовать на многие симптомы заболевания и, соответственно, являющиеся привлекательными для пациента. Кроме этого, рецептура комбинированных препаратов позволяет минимизировать риск развития нежелательных реакций, повысить комплаентность терапии, а также сократить экономическую составляющую лечения (чаще всего, комбинированные средства обладают более низкой стоимостью, чем набор различных препаратов). Наиболее часто в комбинированный препарат входят нестероидные противовоспалительные препараты (парацетамол, ибупрофен), системный деконгестант (фенилэфрин), антигистаминные препараты, аскорбиновая кислота и пр. Стоит заметить, что на фармацевтическом рынке РФ в настоящее время присутствует только один комбинированный препарат, рецептура которого содержит противовирусный компонент - Антигриппин-Максимум [26], что позволяет ему оказывать не только симптоматическое и патогенетическое действие, но и этиотропное. Другим безусловным плюсом является наличие в структуре препарата самого безопасного анальгетика-антипи-ретика - парацетамола.

Литература
1. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. Пер. с англ. М.: Бином; 2000; 192.
2. Nicholson K.G. Managing influenza in primary care. Blackwell Science, 1999; 106 p.
3. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2002 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003. 221 с. http://www.fcgsen.ru/
4. http://www.fcgsen.ru/DOC/infec_jan-june_2008.xls
5. http://www.gripp.ru/info.aspx?id=69
6. Neuzil K.M., Reed G.W., Mitchel E.F., Griffin M.R. Influenza-associated morbidity and mortality in young and middle-aged women. JAMA. 1999; 281: 901-907.
7. Murphy B.R., Webster R.G. Orthomyxoviruses. In: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, et al. eds. Fields virology, third edition. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven Publishers, 1996; 1397-445.
8. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 2000; 49 (No RR03).
9. Available at: http://www.who.int/csr/disease/influenza/recommendations2008_9north/en/index.html
10. Nicholson K.G. Human influenza. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ, editors. Textbook of influenza. Oxford: Black-well Science, 1998: 219-64.
11. Cate T.R. Clinical manifestations and consequences of influenza. Am. J. Med. 1987; 82: 15-9.
12. Yuen K.Y., Chan P.K., Peiris M. et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet. 1998; 351: 467-471.
13. Cox N.J., Subbarao K. Influenza. Lancet. 1999; 354: 1277-1282.
14. Chomel J.J., Thouvenot D. On-no M. et al. Rapid diagnosis of influenza infection of NP antigen using an immunocapture ELISA test. J. Virol. Methods. 1989; 25: 81-91.
15. Nicholson K. G. Use of antivirals in influenza in the elderly: prophylaxis and therapy // Gerontology. 1996; 42: 280-289.
16. Dolin R. Reichman R.C., Madore H. P. et al. A controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection. N. Engl. J. Med. 1982; 307: 580-584.
17. Lee P.Y., Matchar D.B., Clemens D.A., Huber J., Hamilton J.D., et al. Economic analysis of influenza vaccination and antiviral treatment for healthy working adults. Annals of Internal Medicine 2002; 137: 225-231.
18. Available at: http://www.cdc.gov/search/
19. Бурцева Е.И., Шевченко Е.С., Ленева И.А. с соавт. Чувствительность к римантадину и арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 гг. Available at: http://www.pasteur-nii.spb.ru/news/global_news/2007/05/14/events32749/
20. Calfee D.P., Hayden F.G. New approaches to influenza chemotherapy: neuraminidase inhibitors. Drugs. 1998; 56: 537-553.
21. McGeer A., Siddiqi N., Green K., Low D. Outcomes of influenza requiring hospitaladmission in Ontario, Canada. ICAAC, San Francisco, 2006.
22. Whitley, R.J., Hayden, F.G., Reisinger, K.S. et al. (2001). Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatric Infectious Disease Journal 20, 127-33.
23. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2008-2009 influenza season. Available at: http://www.who.int/csr/disease/influenza/-recommended-compositionFeb08FullReport.pdf
24. Результаты лабораторной диагностики гриппа и других ОРВИ в базовых лабораториях ФЦГ и ЦЭЭГ за неделю 14.04.2008 - 20.04.2008 Available at: http://www.influenza.spb.ru/index.php?newsid=1206986693
25. А.И. Синопальников, Ю.Г. Белоцерковская в книге Внебольничные инфекции дыхательных путей: диагностика и лечение. М.: М-Вести 2008; 166-194.
26. Available at: http://www.vidal.ru/ и http://www.antigrippin.ru/