Ингаляции сухих порошков - наиболее эффективный способ доставки лекарственных средств в терапии бронхообструктивных заболеваний легких

Цой А.Н.

Научно-технический прогресс привел к совершенствованию различных приспособлений для доставки лекарственных средств (ЛС) в легкие, увеличился арсенал препаратов и нозологические формы заболеваний, где успешно используется ингаляционный путь (ИП) их введения. К примеру, бронхолитические и противовоспалительные средства являются ЛС первой линии для лечения астмы; ацетилцистеин, гипертонические растворы NaCl и антисинегнойные антибиотики - для лечения муковисцидоза; небулизированные растворы адреналина и ГКС - для лечения крупа. Более того, ИП (т.е. местный путь) введения препаратов используется как ворота для доставки ЛС и для системной лекарственной терапии, как в случае применения вакцины против ветряной оспы, противовирусного препарата занамивира для лечения гриппа и инсулина - для лечения диабета и др.

Основные преимущества ингаляционной терапии (ИТ)

Главным преимуществом ИТ является возможность достижения высокой местной и низкой системной концентрации, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и нежелательных эффектов) ЛС и возможность их доставки непосредственно к органам-мишеням и рецепторам, от чего зависит быстрота наступления положительного эффекта и безопасность. При этом нежелательные эффекты не являются значимыми, так как в результате эффекта первого прохождения через печень в системный кровоток поступает только незначительная часть неизмененного препарата в случае применения иГКС (терапевтический индекс флютиказона пропионата, беклометазона дипропионата и будесонида составляет ≤1 в отличие от гидрокортизона) [1]. Для профилактики местного кандидоза можно варьировать выбором ГКС, типом ингалятора и полосканием ротовой полости после ингаляции. При применении бронхолитиков следует ориентироваться на такие свойства b2-агонистов, как селективность, сродство к b2-рецептору (полный или частичный агонист), быстроту наступления и длительность бронхолитического эффекта и т.д.

Чем должен руководствоваться врач при назначении ИТ?

Приспособления или средства для доставки ЛС в легкие (ингаляторы) должны отвечать следующим потребностям: для больных - наиболее значимыми факторами являются размеры ингаляторов, простота в использовании, раздражаемость, вкус, запах и другие свойства (например, стоимость), которые окажут влияние на комплаентность и в целом на эффективность; врач должен знать особенности строения бронхиального дерева (БД), аэродинамические свойства воздушного потока, где в перемешанном с воздухом виде содержатся частицы ЛС, о количествах препарата, достигающих определенных участков в легких при использовании разнообразных типов ингаляторов больными, в зависимости от возраста и клинического статуса; для регуляторных органов важно иметь in vitro результаты по воспроизводимости точного определения количества доставляемого препарата. Например, если для b2-агонистов можно допустить легкую погрешность в точности из-за "широты" терапевтического индекса препаратов, то для ГКС и инсулина, препаратов с "узким" терапевтическим индексом, точность в воспроизводимости количества доставляемого ЛС обязательна.

В настоящее время врач довольно легко принимает решение начать терапию астмы и ХОБЛ ингаляциями b2-агонистов, иГКС в соответствии с рекомендациями международных или национальных руководств, так как их эффективность и безопасность доказана с высоким уровнем доказательности (уровень А) [2,3]. Причем ингаляция сухих порошков является самым надежным и эффективным способом ИТ, что делает их средствами первой линии для терапии больных астмой и ХОБЛ, особенно на этапе поддерживающей терапии в условиях амбулаторной помощи.

Однако на практике врач испытывает значительные трудности в выборе групп и путей введения препаратов, равно как и в выборе типов ингаляторов, а также в простом и доступном разъяснении основных правил пользования тем или иным ингалятором, так как точное следование больными этим указаниям отражается на комплаентности и, в конечном счете, на эффективности терапии.

Анатомические и функциональные особенности строения бронхиального дерева

Для ингаляции сухих порошков требуется:

• приспособление для доставки ЛС в легкие, которое определяет аэродинамические и механические свойства воздушного потока;
• фармацевтический продукт с его специфическими, присущими ЛС, физико-химическими свойствами.

Несмотря на кажущуюся простоту проведения ИТ, нужно учесть, что ингалируемый препарат в составе воздушного потока проходит очень сложный путь до места их отложения и проявления фармакологической активности, так как само строение бронхиального дерева и функциональные особенности очень различаются в направлении от центра к периферии.

По направлению к периферии не только уменьшается калибр дыхательных путей (ДП), но меняется и структура строения их стенки, исчезает гладкая мускулатура в зоне ацинуса, включающего респираторные бронхи 3-5 генерации и альвеолярные ходы, т.е. калибр и состояние последних не будут подвергаться влиянию дыхательного цикла. В этих областях отсутствуют слизистые железы, происходит активная абсорбция жидкости (соответственно и ЛС), продуцируется сурфактант, препятствующий спадению альвеол. При вдохе воздушный поток развивает большую скорость, встречая на своем пути преграду в виде бифуркации трахеи, движение потока замедляется и меняется его характер. Он становится турбулентным, а на самой периферии, в респираторных бронхиолах (ацинусе), где отсутствует гладкая мышца, молекулы газа в воздухе остаются во взвешенном состоянии и, сталкиваясь между собой, приобретают хаотичный характер. Таким образом, в процессе дыхания меняется характер движения воздушного потока: с ламинарного в трахее, он становится турбулентным (завихренным) в проксимальных и в терминальных отделах, а далее в респираторных бронхиолах (в ацинусе) - хаотичным (броуновское движение).

Вдыхаемые же частицы ЛС, подвергаясь действию механических и электрических сил, меняют траекторию своего движения, которая несколько отличается от линии воздушного потока. Они движутся к поверхности ДП, причем если все вдыхаемые частицы подвергаются действию механических сил, то только заряженные частицы - действию электрических сил.

Поэтому транспорт частиц ЛС в ДП, перемешанных с воздухом, происходит их механическим перемещением - инерционным, диффузионным и гравитационным и зависит от калибра путей.

Инерционный транспорт (инерционное перемещение, столкновение частиц).Вдыхаемый воздух меняет вязкость и направление движения по мере поступления в легкие. Для частичек с массой более 6 µm в диаметре вышеуказанные силы приводят к инерционному перемещению, которое нарастает с увеличением вязкости, диаметра и плотности частиц, поэтому инерционное отложение частиц будет наибольшим в зоне с максимальной вязкостью воздушного потока, т.е. в крупных ДП.

Диффузионный транспорт частиц (диффузионное перемещение). Величина вдыхаемых частиц ЛС сопоставима с молекулами газа (около 0,6 µm). При каждом их столкновении с молекулой газа в ДП изменяется кинетическая энергия и направление движения частичек. Их движение становится хаотичным и беспорядочным (броуновское движение или диффузия). Максимальное отложение их происходит на периферии, в ацинусе, в области, где время задержки частиц максимальное.

Гравитационный транспорт (гравитационное перемещение или осаждение частиц). Частички размером более 0,1 µm (до 3 µm) в диаметре больше подвергаются процессу гравитации, чем диффузии. Гравитационное перемещением увеличивается со временем, с увеличением размера и плотности частиц, большее их отложение происходит также на периферии и в зоне ацинуса.

ИТ и клетки-мишени

Понятно, что одним из условий оптимизации эффективности действия ингалируемых ЛС является доставка адекватной дозы препарата как можно ближе в те зоны, в которых располагаются клетки-мишени и/или рецепторы, гладкая мускулатура, "воспалительные" клетки, различающиеся у противоастматических групп ЛС.

Бронхолитики. b2-агонисты короткого и длительного действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол, сальметерол, формотерол) расслабляют гладкую мускулатуру бронхов посредством стимуляции b2-адренорецепторов (b2-АР), в то время как М-холиноблокаторы (М-ХБ) короткого и длительного действия (ипратропиум - и тиотропиум бромид) предупреждают сокращение гладкой мускулатуры посредством блокады М-холинорецепторов (М-ХР).

Локализация b2-АР и М-ХР. С помощью ауторадиографических исследований с использованием световой микроскопии P. Barnes с соавторами показали, что b-АР располагаются вблизи гладкой мускулатуры бронхов с увеличением их количества в мелких бронхах [5]. Они были найдены в большом количестве и в альвеолах. Этим фактом, по-видимому, можно обосновать эффективность небулайзерной терапии сальбутамолом (системная доставка сальбутамола) при острой тяжелой бронхообструкции.

Плотность М-ХР, в том числе и более специфичных М3-ХР, в легких очень высокая, преимущественно они располагаются в крупных ДП и меньше - в периферических. В большом количестве М3-ХР найдены и в железах подслизистого слоя.

Гладкая мускулатура. У здоровых лиц количество гладкой мускулатуры уменьшается в направлении от крупных ДП к периферии, в то время как у больных астмой на аутопсии было выявлено его увеличение во всех бронхах, а снижение к периферии было менее значимым. Кроме того, при наличии астмы были выявлены 2 типа их увеличения в бронхах: тип 1 - с их увеличением только в крупных ДП и тип 2 - с увеличением их и в крупных, и в мелких бронхах [6].

Противовоспалительные ЛС. При ИТ ГКС, динатрия кромогликатом, недокромилом натрия больных астмой основной клеткой-мишенью являются эозинофилы [2]. ГКС снижают количество циркулирующих эозинофилов и их накопление в легких, уменьшают их выживаемость и продукцию цитокинов, ответственных за привлечение эозинофилов в эти процессы. Кромоны тормозят способность эозинофилов вызывать экспрессию клеток воспаления (комплемента С3b и Fcγ-рецепторы). Недокромил ингибирует высвобождение белков из эозинофильных гранул и образование лейкотриенов (LTC4) эозинофилами.

Распределение эозинофилов. У больных астмой количество эозинофилов в ДП увеличено. На аутопсии, у умерших больных астмой, они также были увеличены. Причем без различий по тяжести астмы и длительности срока от начала тяжелого обострения - в течение 1 часа от начала приступа или на фоне тяжелых приступов, длящихся от нескольких часов до нескольких дней, больных с фатальной астмой по сравнению с умершими без астмы (контрольная группа). Обнаружено увеличение в проксимальных отделах бронхов эозинофилов - 62,7 против 1,0; активированных эозинофилов 35,7 против 0. Также были увеличены Т-лимфоциты - 72,8 против 27,9; лейкоциты - 96,9 против 41 соответственно. Таким образом, выявлена преимущественная клеточная инфильтрация, особенно эозинофилами, проксимальных отделов, что предполагает центральную локализацию воспалительного процесса [7].

ГКС - рецепторы (ГКС-Р). В легких ГКС-Р распространены повсеместно, хотя наибольшая их плотность обнаружена в стенках альвеол, на эндотелии сосудов, на клетках гладкой мускулатуры бронхиальных и легочных сосудов, причем без различий как у больных астмой, так и с отсутствием астмы у лиц в контрольной группе [8]. Небольшое количество ГКС-Р локализуется в эпителии ДП и гладкой мышце, также без разницы у больных астмой или с ее отсутствием.

Тучные клетки (ТК). Кромогликат и недокромил натрия ингибируют не только различные звенья экспрессии эозинофилов и секрецию цитокинов, но благодаря их способности стабилизировать мембраны ТК, они предотвращают их дегрануляцию и, следовательно, высвобождение медиаторов воспаления. В настоящее время открыты 2 типа ТК, отличающихся по секреторной активности: ТКтс-клетки содержат химазу, карбоксипептидазу, катепсин- G-подобную протеазу и триптазу. Эти клетки располагаются преимущественно на коже и в слизистой ЖКТ; ТМт-клетки содержат только одну триптазу, они локализуются преимущественно в альвеолах [9].

Таким образом, частицы ЛС должны доставляться в зоны наибольшей плотности клеток-мишеней (гладкая мускулатура, эозинофилы) и рецепторов, т.е. к крупным и мелким бронхам, что вполне обеспечивается ингаляциями сухих порошков при стабильном состоянии и в период обострения астмы, так как воспалительный процесс преимущественно локализуется в проксимальных отделах.

Факторы, влияющие на эффективность ИТ сухими порошками

Типы порошковых ингаляторов (ПИ). Первым успешным ПИ для однодозовой ингаляции динатрия кромогликата был спинхалер (Fisons). В последующем появились ингаляторы с различным принципом дозирования: ротахалер (GlaxoSmithKline, UK) и циклохалер/айролайзер (ISF, Italy; Novartis, Switzeland), хандихалер и др. для однодозовой ингаляции капсулы. Дискхалер (GlaxoSmithKline, UK), который уже является многодозовым ингалятором, с применением диска, содержащего 4 или 8 доз, Дискус/Аккухалер (GlaxoSmithKline, UK) появился в середине 90-х гг. XX века, где использована та же система диска с полосками блистера из фольги, в котором заключена каждая из 60 доз препарата.

Турбухалер. Современный ингалятор Турбухалер (AstraZeneca, Sweden) является мультидозовым резервуарного типа ингалятором, содержащим многократные дозы, с дозирующим устройством для гарантированного измерения каждой дозы, независимо от количества препарата, остающегося в резервуаре. Заряжается ингалятор (т.е. замер одной дозы) простым поворотом зарядного устройства (нижняя часть ингалятора) сначала до упора в одну, затем в другую сторону - и ингалятор готов для использования. При вдыхании воздух проходит через участок дозирующего диска с отверстиями, где потоком захватывается отмеренная доза порошка и поступает в ингаляционный канал, затем в зону дезагрегации - к двум спиральным каналам в мундштуке, где аэродинамические свойства создают турбулентный поток воздуха (почему ингалятор и получил название "Турбухалер"). При интенсивном перемешивании по­рошка и воздуха происходит диспергизация порошка с образование мельчайших частичек ЛС диаметром <6 µm (инспирабельная часть). Случайное или преднамеренное превышение установленной дозы препарата исключается, так как избыток порошка автоматически возвращается в резервуар. Ингалятор снабжен счетчиком доз, и больной в контрольном окошке может узнать, сколько доз остается в ингаляторе. Простота и способность современного ПИ Турбухалер доставлять многократные дозы на длительный период времени вместе с индикатором/счетчиком оставшейся дозы дают им главные преимущества перед ДАИ. Помимо отсутствия необходимости в синхронизации вдоха с зарядкой ингалятора (нажатием на ингалятор) и возможности ингаляции из них при низких значениях инспираторного потока - от 30 л/мин. (до 60 л/мин.), что доступно и детям [10], и больным с выраженной степенью бронхоконстрикции [11].

Внутреннее сопротивление ингалятора, присущее всем ПИ, отличается у разных ПИ [12]. Чем оно выше, тем может быть ниже респираторный поток для эффективного отложения препарата в легких и потребуется меньше усилий для вдыхания. Это означает, что работа ПИ с низким сопротивлением более чувствительна к степени бронхообструкции больного, чем ПИ с высоким внутренним сопротивлением. Например, для Турбухалера, ПИ с присущим высоким внутренним сопротивлением, равном 0,100 см водного столба/л/мин., потребуется меньший инспираторный поток (около 30 л/мин.), в то время как для Ротахалера с внутренним сопротивлением 0,040 см водного столба/л/мин инспираторный поток должен составлять около 70 л/мин. Таким образом, больной с выраженной обструкцией бронхов способен эффективно пользоваться ПИ Турбухалером, но не ротахалером, и в этом - несомненное преимущество Турбухалера.

Инспираторный поток

Успех ИТ в большинстве случаев зависит от способности больного вызвать адекватный инспираторный поток, зависящие от возраста, ментальности и состояния больного. При глубоком медленном вдохе увеличивается отложение препаратов в периферических ДП, в то время как глубокий и быстрый вдох вызывает увеличение инерционного отложения частиц в верхних ДП и крупных бронхах и меньше - в периферические ДП. Частое и поверхностное дыхание увеличивает потерю препарата из-за увеличения мертвого пространства.

Все существующие на сегодняшний день ингаляторы для вдыхания сухих порошков - ПИ управляются усилием вдоха больных для того, чтобы лекарство (смесь лактозы с микроионизированным препаратом) покинуло резервуар, дозирующий диск, блистер, капсулу и т.д. При этом различия в аэродинамических и механических свойствах ингаляторов оказывает большое влияние на легочное отложение частиц препарата и эффект терапии, а потому каждая комбинация ингалятор + фармацевтический продукт разрабатывается компанией только для собственного продукта.

Нельзя использовать, например, капсулу для ингалятора Айэролайзер в Ротахалере или наоборот. Поэтому понятно существование большого количества разнообразных типов ПИ, хотя принцип их действия приблизительно одинаков.

Для ПИ наиболее оптимальный уровень инспираторного потока колеблется в пределах 30-120 л/мин. Для Турбухалера он наименьший - от 30 до 60 л/мин., что делает его применимым у детей и даже при тяжелой бронхообструкции, например, при обострениях астмы, когда в большей степени снижается экспираторный поток (ОФВ1), а инспираторный поток составлял в среднем 60 л/мин., с колебаниями от 30 до 90 л/мин. [13].

Обычно легочное отложение препарата из ПИ уступает таковому из дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ). Это было показано в исследованиях с радиоизотопной меткой сальбутамола, ингалируемого из ПИ и ДАИ здоровыми добровольцами, где % отложения от номинальной дозы составлял 12,5% (ПИ) и 22% (ДАИ) и несколько меньше у больных астмой - 11,4% (ПИ) и 18,2% (ДАИ) соответственно [10]. В то же время альвеолярное отложение будесонида, определенное измерением системной биодоступности у здоровых добровольцев при ингаляции из ПИ Турбухалер, вдвое превышало этот показатель при ингаляции из ДАИ - 32% против 15% [11].

Эти данные могут свидетельствовать о том, что частички ЛС из Турбухалера в значительной мере подвергаются диффузионному перемещению в периферические отделы ДП, где происходит интенсивное их всасывание с высокой системной биодоступностью препарата. Подтверждением этого факта могут служить данные о быстроте наступления положительного эффекта будесонида (Пульмикорта суспензии) при его применении через небулайзер у больных при острой тяжелой астме по сравнению с назначением системных ГКС [14].

Размеры частиц

На эффективность ИТ ПИ оказывают влияние размеры частиц, частота дыхания и объем дыхания. Для частиц размером >3 µm механическое столкновение при высокой скорости может привести к потере ЛС в ротоглотке и трахее и увеличенное их отложение в проксимальных ДП, в трахее и в крупных бронхах. Поэтому медленный и глубокий вдох увеличивает отложение этих частиц на периферии. Для частиц, которые откладываются механическим осаждением, с размерами частиц >0,5 <3 µm, увеличение объема (глубины) дыхания приведет к увеличению отложения в дистальных отделах легких в результате увеличения времени соприкосновения.

Было показано, что инспирабельная доза, определяемая как доза препарата с частичками <5 µm, находится в прямой корреляции со степенью отложения препарата в легких для ПИ. Она различается в зависимости от группы ЛС и используемого ПИ. Например, при ингаляции беклометазона дипропионата из ПИ изихалер частички с диаметром < 6,4 µm составляли 19,9%, в то время как при ингаляции салбутамола она увеличивалась до 36% [15]. Больной также должен приложить усилие, необходимое для дезагрегации порошка, чтобы образовались мелкие частички, диаметром <5 µm (инспирабельная часть), которые будут эффективно доставлены в легкие.

Поэтому при производстве порошков, они должны измельчаться для получения необходимых размеров, однако при их использовании в ингаляторе может возникнуть проблема с адгезией, связанной с Ван дер Ваальсовой и электростатической силами, и повторным образованием частиц больших размеров, которые будут осаждаться в крупных ДП. Проблема решается использованием вспомогательных веществ - лактозы или глюкозы, в качестве переносчика микроионизированного препарата, предохраняющих последний от аггломерации. Успешно применяется лактоза в перемешанном виде с микроионизированным лекарством, например, для Оксиса (формотерол и лактоза) и Симбикорта (будесонид, формотерол и лактоза) Турбухалер. В ДП путях ингалированный препарат освобождается от лактозы, в виде кристаллов откладывается на слизистой ДП и в дальнейшем подвергается диффузионному или гравитационному перемещению в ее слизистой. Для предотвращения адгезии поверхности лактозы придают шаровидную или неправильную с выступами формы. Было показано, что шаровидная форма лактозы способна перенести на себе большее количество инспирабельных частиц ЛС, особенно это касается применения больших доз препаратов. Например, в Дискусе с содержанием 500 мкг флютиказона переносится 120 мкг препарата, что составляет примерно 24% от номинальной дозы, в виде инспирабельных частиц по сравнению 7 мкг (14% от номинальной дозы) в случае применения дозы 50 мкг флютиказона Дискус. Другой путь решения проблемы с адгезией состоит в превращении в большие сфероидные образования мельчайших частичек самих лекарств диаметром 2-4 мкм в фармацевтическом продукте, т.е. применяется чистое лекарство без переносчика, как сделано в случае Пульмикорта (будесонид) Турбухалер.

Отложение частиц в легких

Следует отметить, что отложение частиц в легких отличается у разных ПИ, при этом наблюдаются весьма значимые колебания, в пределах 5-30% от измеренной дозы. Поэтому результаты, полученные при исследовании одного ПИ, нельзя экстраполировать на другой ПИ. Для дискхалера, дискуса и ротахалера, где использован аналогичный фармацевтический принцип, легочное отложение ЛС небольшое и составляет 10-12% (дискхалер и дискус), еще меньше - 5% у ротахалера [16]. Легочное отложение для Турбухалера колеблется от 16,8 до 20-30% и более (25-40%) на обычном для ингалятора инспираторном потоке - около 60 л/мин. (30-60 л/мин.) как у взрослых добровольцев, так и у больных астмой [17,18]. При сравнении двух наиболее употребляемых ПИ Турбухалера и Дискуса были выявлены различия не только в количестве легочного отложения, но еще в большей степени в его вариабельности (как у детей, так и у взрослых). При сравнении легочного отложения и его вариабельности при ингаляции будесонида из Турбухалера и флютиказона через Дискус у детей был показан больший процент отложения будесонида при ингаляции из Турбухалерла - 30,8% по сравнению с 8% при ингаляции флютиказона из Дискуса, а вариабельность из Турбухалера составила 24,3% против 61,2% из Дискуса [19]. Подобные результаты были получены и у взрослых: у добровольцев легочное отложение будесонида и его вариабельность при ингаляции из Турбухалера составляли 36 и 21%, и у больных астмой - 38 и 9% соответственно, в то время как эти же показатели при ингаляции флютиказона через Дискус составили соответственно 13 и 40% у добровольцев и 14 и 37% у больных астмой [20].

Как указывалось выше, имеется прямая зависимость между отложением частиц инспирабельной дозы от их размера и глубины инспираторного потока. У больных и у здоровых отложение частиц с диаметром 1-3 µm может также колебаться в зависимости от задержки дыхания, отношения ОФВ1/ЖЕЛ, вдоха, величины остаточного объема. Отложение частиц различалось при диаметре 1-2 µm и отсутствовало при диаметре 3 µm (при скорости потока = 250 мл/с без задержки дыхания). Причем отложение частиц с диаметром 1 было обратно пропорционально отношению ОФВ1/ЖЕЛ, вдоху и величине МЕF 50. Эти корреляции отсутствовали при больших диаметрах частиц. При повторном исследовании уже с задержкой дыхания на 6 сек исчезали различия в отложении частиц с диаметром 1 и 2 µm, возможно, из-за увеличения времени соприкосновения частиц [21].

Эти данные, по-видимому, являются обоснованием для рекомендации глубокого вдоха, длительностью 6 сек, при спирометрических исследованиях у больных астмой.

У здоровых и больных с различной степенью бронхообструкции сравнивали отложение частиц ингалированных аэрозолей диаметром 1,2 µm с радиометкой ТС с определением индекса пенетрации частиц в легкие, при этом допускали, что высокий индекс означает большее отложение. Было найдено, что этот индекс высоко коррелировал с ОФВ1 должной величины (r=0,91, p<0,001) и то же самое было с величиной остаточного объема, но с отрицательным значением (r=-0,88, p<0,001). Подобные результаты были получены и при вдыхании сухой пудры с размерами частиц 1 и 3,6 µm [22,23].

Комплаентность

Как указывалось выше, ошибки в технике ингаляции снижают доставляемую дозу к рецепторам и клеткам-мишеням, и это может изменить эффективность терапии. Поэтому для успеха терапии очень важно, чтобы больной понимал сущность принимаемой терапии, умел правильно пользоваться ПИ и следовал предписанию врача.

Так, комплаентность, оцененная при помощи самоконтроля и измерения веса контейнеров с ЛС (т.е. ингаляторов) в LHS, изучалась в двухлетнем клиническом исследовании ипратропиума бромида у больных ХОБЛ, и было выявлено, что только 70% больных следовали предписанию врача [24]. В других клинических исследованиях, проведенных с использованием системы электронного мониторинга, было показано, что 40% больных "недопринимали" ЛС, а 20% - принимали больше предписанного, причем ретроспективные данные из Новой Зеландии показывают, что для иГКС ежедневная доза из ПИ была выше, чем доза из ДАИ [25].

О необходимости постоянного обучения технике ингаляции и контроля по использованию ингаляторов больными свидетельствуют данные о том, что 88% больных астмой и ХОБЛ, использовавшие ДАИ или ПИ, демонстрировали, по крайней мере, 1 ошибку. Через 2 недели после инструктирования у больных снова возникали проблемы по применению, поэтому обучение и контроль необходимо повторять периодически. Было показано, что пациенты, неспособные управлять одним типом ингаляторов, при переводе на другой тип, успешно справлялись с ними. Поэтому нужно выработать тактику для рациональной стратегии, беря во внимание различные факторы, такие как возраст, способность обучаться правильному использованию и принимать во внимание предпочтение больных [26].

Комплаентность может быть улучшена не только регулярным инструктированием и образованием больных, но и путем снижения частоты приема дневной дозы или использования одного ингалятора для поддерживающей и спасательной терапии, как, например, при применении комбинированного препарата Симбикорт Турбухалер в режиме SMART у больных бронхиальной астмой.

Заключение

На современном этапе ингаляции сухих порошков - бронхолитиков, стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, являются средствами первой линии для поддерживающей терапии больных астмой и ХОБЛ в амбулаторных условиях. Для успешного лечения и оптимизации эффективности терапии врач должен осознанно выбирать тип ингалятора с учетом анатомического и функционального строения бронхиального дерева, аэродинамических свойств ингалятора, количества и вариабельности доставляемого препарата к клеткам-мишеням и рецепторам в зависимости от клинического состояния и способности больного создать оптимальный инспираторный поток. Турбухалер может иметь преимущество, легочное отложение частиц ЛС из которого составляет 20-40% от номинальной дозы и сопровождается меньшими колебаниями в количестве доставляемого препарата. Ингаляции осуществляются при низких значениях инспираторного потока, который может генерировать и взрослый больной с различной степенью бронхообструкции, и дети. Необходимо обучать больных технике ингаляции и осуществлять контроль за использованием ингаляторов.

Литература
1. Phillips JE, Natielli M, Kelly G et al. Allergic rat ashma model to asses the therapeutic index of inhaled corticoseroids. AJRCCM 2008; Abstracts issue: v 177: A 218
2, Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Workshop report,2007. /www.ginasthma.com/
3. Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHBI/WHO workshop report. Last updated 2007/ www.gold.org/.
4.Grapo JD et al. Cell characteristics of the normal lung. Am Rev Respir Dis 1982; 125: 740-745
5. Barnes PJ et al. Autoradiographic localization of autonomic receptors in airway smooth muscle.Am Rev Respir Dis 1983; 127: 758-762
6. Ebina S, Yaegashi H et al. Hyperactive site in the airways tree of asthmatic patirntss revealed by thickening of bronchial musclrs. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 1327-1332
7. Faul JL, Tormey VJ, Leonard C et al. Lung immunopathology in cases of sadden death. Eur Respir J 1997; 10: 301-307
8. Adcock IM, Gilbey T et al. Glucocorticoid receptor locazation in normal and asthmatic lung. AJRCCM 1996; 154: 771-782
9. Schwartz L, Huff T. Biology of mast cells and basophils. In: Middleton E Jr et , es. Allergy principles and practice. v 1 Baltimore: Mosby, 1993: 140-141
10. Newman S et al. Terbutaline sulphate : effect of inhaled flow rate on drug deposition and efficacy. Int J Pharmacol 1991; 74: 209-213
11. Engel T et al. Effects, side effects and plasma concentrations of terbualine in adult asthmatics after inhaling from powder inhaler devise at different flows and volumes. Br J Clini Pharmacol 1992; 33: 439-444
12. Clark AR, Hollingworh AM. The relationship between powder inhaler resistance and peak inspiratory conditions in healthy volunteers-implications for in vitro testing. J Aerosol Med 1993; 6: 99-110
13. Brown P et al. Peak inspitatory flow through Turbuhaler in acute asthma. Eur Respir J 1995; 8: 1940-1941
14. Rodrigo G, Rodrigo S Corticoseroids in the emeency department therapy of acute adult asthma. Chest; 1999: 116, p 285-295
15. Steckel H, Muller BW. In vitro evalution of dry powder inhalers: 1. Drug deposition of commonly used devices. Int Pharm 1997; 154: 19-29
16. Pedersen S et al. Influence of inspiratory flow rate upon the effect of a Turbuhaler. Arch Dis Child 1990; 55: 308-310
17. Thorsson L et al. Lung deposition of budesonide in asthmatics : comparison of different formulation. Int J Pharm 1998; 168: 119-127
18. Selroos O Borgstrom L, Ingelf J. Perfomance of Turbuhaler (R) in patients with acute airway obstruction and COPD, and children with asthma: Understanding the clinical impotance of adequate peak inspiratory flow, high lung deposition, and low in vivo dose variability. Treatments in Respir Med 2006; 5(5): 305-315
19. Aergotoft L, Pedersen S. Lung deposition and systemic availability of fluticasone Diskus and buesonide Turbuhaler in children. AJRCCM 2003; 168 (7): 779-782
20. Thorsson L, Edsbacker S. Less variability in lung deposition of budesonide via Turbuhaler ® than of fluticasone via Discus ®/Accuhaler ® and pMDI in adults. AJRCCM 2003; 167 (7 Suppl): A 896
21. Shiller-Scotland et al. Deposition of inspired aerosol particles within respiratory tract of patients with obstructive lung disease. Toxicol lett 1996; 88: 255-261
22. Kim CS, Kang TC. Comparative meassurement of lung deposition of inhaled fine particles in normal subject and patient with obstructive lung disease. AJRCCM 1997; 115: 899-905
23. Svartengren M, Anderson M et al. Regional deposition of 3.6 µm particles and function in asthmatic subjects. J Appl Physiol 1991; 71: 2238-2243
24. Rand CS, Nides M et al. Long-term metered - dose inhaler adherence in a clinical tril. The Lung Healh Study research group. AJRCCM 1995; 152: 580-588
25. Frost GD et al/ Asthma-related prescribing patterns with four different corticosteroid devices. Respir Med 1998; 92: 1352-1358
26. van Bereendonk I et al. Assesment of the inhalation technique in outpatients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease using a metered-dose inhaler or dry powder devise. J Asthma 1998; 35: 273-279