Внебольничная пневмония и макролиды

Белобородов В.Б.

Введение

Успехи лечения тяжелых инфекций связаны с разработкой и внедрением в клиническую практику антибактериальных препаратов. Расширение использования антибиотиков стимулирует рост резистентности флоры, особенно внутрибольничной, или нозокомиальной. В последние десятилетия существенно замедлился процесс разработки и внедрения новых антибактериальных препаратов, что приводит к необходимости рационального использования в клинической практике уже имеющихся. Проведение сравнительных клинических исследований, разработка фармакодинамических подходов к прогнозированию эффекта антибактериальных препаратов позволяют с новой точки зрения оценить их эффективность и место в клинической практике.

Внебольничная пневмония (ВП) остается важнейшей медицинской проблемой ввиду своей распространенности и высокой летальности. Streptococcus pneumoniae является наиболее частым возбудителем ВП. Наряду с этим значительную роль играют атипичные возбудители пневмонии (Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp., Chlamydia pneumonia), которые вместе ответственны за возникновение примерно 40% случаев ВП, в качестве основных или ко-патогенов, при этом летальность может увеличиваться и достигать 25%. Лабораторные методы выявления атипичной флоры нельзя назвать рутинными и общедоступными, возбудители не выявляются при окраске по Граму, культивирование этих микробов обычными микробиологическими методами - затруднительно [1,2]. Отсутствуют достоверные различия клинических и рентгенографических проявлений инфекций, вызванных типичной и атипичной флорой. Поэтому эмпирическая терапия ВП должна быть выбрана с учетом необходимости подавления и типичной, и атипичной флоры.

Атипичная флора и наиболее частые возбудители внебольничной пневмонии

Микоплазмы (Mycoplasma pneumonia) являются мелкими микроорганизмами, лишенными клеточной стенки (т.е. не могут быть окрашены по Граму), но отграниченными от окружающей среды 3-слойной мембраной. Хламидии (Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae) являются возбудителями пситтакоза, который также известен, как заболевание или лихорадка, возникающие после контакта с различными видами птиц (например, попугаями). Легионеллы (Legionella species) являются грамотрицательными бактериями, которые могут обитать в открытой воде и развиваться в системах водоснабжения. Поэтому одним из источников вспышек заболевания может быть водопроводная вода. Легионеллы являются причиной легионеллеза, который проявляется различной степенью нарушения сознания и диареей, деструкцией легких, легочными кровотечениями, гипонатриемией. Coxiella burnetii является возбудителем лихорадки Q - зооноза, которым человек заболевает после контакта с животным (кошки, овцы, крупный рогатый скот) и очень редко - от другого человека. Bordetella pertussis является причиной продолжительного кашля у взрослых и коклюша у детей, у которых приступы изнурительного кашля могут заканчиваться рвотой.

Этиология внебольничной пневмонии в порядке убывания [2]:

• Амбулаторные пациенты:
  • S. pneumoniae;
  • M. pneumoniae;
  • H. influenzae;
  • C. pneumoniae;
  • Респираторные вирусы.
• Госпитализированные пациенты, вне ОРИТ:
  • S. pneumoniae;
  • M. pneumoniae;
  • C. pneumoniae;
  • H. influenzae;
  • Legionella species;
  • аспирационная;
  • Респираторные вирусы.
• Госпитализированные в ОРИТ:
  • S. pneumoniae;
  • S. aureus;
  • Legionella species;
  • Грамотрицательная флора.

Предрасполагающие условия

Анамнестические указания на следующие факты могут указывать на предполагаемую этиологию бактериальной пневмонии: нахождение в помещении с кондиционированным воздухом (контаминация системы кондиционера) или влажным воздухом (фонтаны, увлажнители воздуха, джакузи, спа) - Legionella species; тесные помещения или высокая скученность лиц (казармы, тюрьмы, ночлежки для бездомных) - S. pneumoniae, Mycobacteria, Mycoplasma, Chlamydophila; контакт с животными - кошки, крупный рогатый скот, козы, овцы - C. burnetii, B. anthracis (отсутствие ветеринарного контроля за крупным рогатым скотом); индюки, куры, утки и птицы - C. psittaci; кролики, грызуны - F. tularensis, Y. pestis.

Патогенез инфекций дыхательных путей и пенетрация антибиотиков

При пневмонии в воспалительный процесс вовлекаются слизистая дыхательных путей, альвеолы и более глубоко расположенные ткани легкого. Все эти структуры дыхательной системы имеют различное кровоснабжение, поэтому процесс пенетрации антибиотика в различные ткани дыхательной системы может быть различен [3]. На начальных этапах развития инфекций нижних дыхательных путей важнейшим условием эффективности антибактериальных препаратов является их высокая концентрация в жидкости, омывающей эпителиальные клетки, и тонком слое клеток, выстилающих альвеолы [3-5]. Этот слой клеток контактирует с эпителиальными клетками бронхов и отделен от крови эндотелием капилляров, который является барьером для пенетрации антибиотиков в жидкость, омывающую эпителий альвеол [4]. Антибиотики могут достигать эффективной концентрации во внеклеточном пространстве при лечении инфекций, вызванных бактериями, которые обычно располагаются внеклеточно (например, Streptococcus pneumoniae, Н. influenzae, М. саtarrhalis) [6]. Однако возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей могут быть Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp., Chlamydia pneumonia, которые локализуются внутриклеточно и могут выживать и размножаться внутри клеток миелоидного ряда. Аль-веолярные макрофаги являются важнейшим противоинфекционным барьером легких. Они ответственны за клиренс бактерий, попадающих в нижние дыхательные пути вместе с вдыхаемым воздухом [7]. Однако и сами эти клетки могут быть инфицированы возбудителями, способными к внутриклеточной персистенции или размножению [3,4,8]. Обычно антибиотики из крови пенетрируют в альвеолы, а затем диффундируют через клеточную мембрану, попадая во внутриклеточное пространство.

Азитромицин и другие макролиды

Антимикробное действие. Все макролидные антибиотики имеют один механизм антимикробного действия, заключающийся в ингибировании синтеза рибонуклеиновой кислоты на этапе элонгации чувствительных микроорганизмов. Они обратимо связываются с 505 субъединицей рибосом, что приводит к блокированию транспептидазной или транслокационной реакции. Кроме того, они способны ингибировать образование 50S субъединицы рибосом, подобно линкозамидам и стрептограмину В. Макролиды обладают широким спектром антимикробной активности, который включает грамположительные и грамотрицательные возбудители инфекций дыхательных путей, актиномицет, микобактерий, атипичных возбудителей пневмонии.

Фармакологические особенности. Азитромицин является 15-членным макролидом, относящимся по химической структуре к классу, который называется "азалиды" [6]. Продолжительность полувыведения препарата составляет 68 часов, т.е. концентрация, которая достигается после применения препарата, снижается в два раза через указанный промежуток времени. Этот показатель существенно превышает таковой эритромицина и кларитромицина [9]. Именно поэтому у взрослых пациентов с инфекциями дыхательных путей обычно применялся следующий курс азитромицина: в первый день 500 мг однократно внутрь, со 2 по 5-е сутки - по 250 мг однократно внутрь.

Внутрилегочная фармакокинетика азитромицина была изучена у добровольцев при 5-дневном режиме дозирования [10]. Сывороточная концентрация азитромицина оказалась очень низкой во все периоды наблюдения: на 5 и 10-е сутки лечения средняя сывороточная концентрация азитромицина составляла, соответственно, 0,054±0,008 и 0,015±0,005 мкг/мл. Концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, измерялась каждые 4 часа и к 5-м суткам лечения достигала максимума (3,12±0,93 мкг/мл). Точно так же максимум средней концентрации азитромицина (464±65 мкг/мл) в альвеолярных макрофагах был достигнут к 5-м суткам. Высокая концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, и в тканевых макрофагах обнаруживалась на 7 и 21-е сутки после начала лечения. Концентрация обоих макролидов (азитромицина и кларитромицина) в легочной ткани многократно превышала его концентрацию в плазме и сыворотке. Такая высокая тканевая концентрация и медленное выведение азитромицина позволяют сокращать продолжительность приема препарата при лечении инфекций дыхательных путей. Однако в отличие от кларитромицина максимальная внутриклеточная концентрация азитромицина не достигалась немедленно и требовала приема препарата в течение нескольких суток.

Предполагаемая клиническая эффективность. Большим количеством исследований антибиотиков подтверждена высокая корреляционная зависимость микробного киллинга, фармакокинетических, фармакодинамических показателей и клинической эффективности. Процесс микробного киллинга и фармакокинетический/ фармакодинамический профиль определяются на основании изучения концентрации препарата в плазме. Все антибактериальные препараты в отношении фармакокинетических/динамических параметров условно разделены на 2 группы: препараты с киллингом микробов зависимым (аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды) или не зависимым (b-лактамы) от концентрации препарата в плазме. Обычно макролиды относят к первой группе препаратов. Однако для эритромицина и кларитромицина важнейшим фармакодинамическим показателем, предсказывающим высокую клиническую эффективность, является показатель отношения периода превышения минимальной подавляющей концентрации антибиотика в плазме (Т>МПК) к периоду между введениями препарата (выраженному в %). С формальной точки зрения этот показатель относит эти препараты к группе антибиотиков, эффективность киллинга которых не зависит от концентрации, что противоречит сказанному ранее. В отличие от них клиническая эффективность азитромицина больше соответствует отношению площади под фармакокинетической кривой и минимальной подавляющей концентрации (AUC/МПК) [9,11]. По этому параметру азитромицин нужно отнести к группе препаратов с концентрационно-зависимым киллингом. Поэтому при применении экспериментальных моделей с целью прогнозирования клинической эффективности макролидов в лечении инфекций дыхательных путей возникают серьезные теоретические проблемы. Оба показателя Т>МПК и AUC /МПК получают в процессе экспериментальных исследований или на моделях животных с использованием концентрации препарата в "плазме". Однако, как было показано ранее, концентрация кларитромицина и азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, и в альвеолярных макрофагах в сотни раз выше, чем в плазме. При применении моделей, учитывающих только фармакокинетику в плазме, без учета тканевой концентрации, можно существенно снизить прогнозируемую клиническую эффективность макролидов. Однако до настоящего времени фармакодинамические модели, в которых применяются показатели тканевых кон-центраций в легких, не разработаны, что и представляет теоретическую проблему прогнозирования клинической эффективности на существующих моделях [12].

Резистентность к макролидам

Эпидемиологические исследования, проведенные в США, выявили тенденцию к росту резистентности возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам в 2001-2002 годах; наиболее высокая резистентность наблюдалась у S. pneumoniae (до 30%). Глобальный мониторинг резистентности (программа SENTRY) с 1997 года указывает на регионарную вариабельность резистентности пнев-мококков (10,4-38,6%) и низкую резистентность Н. influenzae и М. саtarrhalis (~1%) [13]. Резистентность грамположительных кокков к макролидам реализуется двумя основными механизмами. У 25% резистентных штаммов выявляется метилирование областей связывания антибиотика в бактериальных рибосомах в результате экспрессии генов эритромицин-резистентной метилазы [13-15]. Этот механизм обычно определяет высокий уровень резистентности с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 64 мкг/мл и выше [16]. Другим механизмом резистентности является их целенаправленный выброс (эффлюкс) из микробной клетки в результате экспрессии соответствующих генов. Этот механизм резистентности несет ответственность за эффективное удаление из микробной клетки 14- и 15-членных макролидов и приводит к резистентности низкого уровня (МПК 1-32 мкг/мл) [16-18].

Клиническое значение резистентности к макролидам до настоящего времени широко обсуждается. Неэффективность лечения макролидами, связанная с резистентностью, пока не очень высока [19-21]. В исследовании 41 госпитализированного пациента с пневмонией и бактериемией только у 3 (7%) - были выделены пневмококки, резистентные к макролидам (МПК 8-16 мкг/мл) [20]. Проведено сравнение результатов лечения больных пневмонией с бактериемией (S. pneumoniae) у 86 пациентов с резистентной или промежуточнорезистентной и 141 пациента с чувствительной флорой [21]. Было показано: массивная бактериемия чаще наблюдалась у пациентов с резистентной флорой; однако не было выявлено определенного механизма резистентности, который обязательно бы приводил к клинической неэффектив-ности лечения. Таким образом, до настоящего времени не получено убедительных данных того, что рост резистентности флоры приводит к снижению эффективности обычных режимов лечения макролидами, за исключением пациентов с массивной бактериемией, характерной для тяжелого течения инфекции и требующей других режимов антибактериальной терапии.

Комплаентность и пути ее оптимизации

Влияние комплаентности и адекватной продолжительности лечения на резистентность флоры к антибиотикам является проблемой, которая до настоящего времени нуждается в уточнении. В мета-анализе 76 исследований (1987-2000 гг.), посвященных комплаентности, было показано, что ее уровень составляет около 71%, а своевременность приема препаратов - 59%. Снижение комплаентности наблюдалось при увеличением кратности приема в течение суток, а своевременность приема снижалась в еще большей степени [22]. При назначении препарата один раз в сутки комплаентность достигала 100%, что позволяло сократить продолжительность лечения (<7 суток) [23,24]. У пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей комплаентность обычно была высокой, что объясняется выра-женностью симптоматики и относительно высокой стоимостью препаратов. Причиной нарушения комплаентности может быть убеждение пациента в том, что несоблюдение правил приема препарата не сопровождается снижением его клинической эффективности.

Азитромицин является препаратом, который применяется для лечения внебольничной пневмонии короткими курсами, т.к. имеет очень продолжительный период полувыведения и постантибиотического эффекта. Доказана равная эффективность применения азитромицина курсом в 3 или 5 суток по сравнению с 10-дневным курсом кларитромицина [25,26]. Эти данные послужили основой для продолжения изучения еще более коротких курсов лечения макролидами. Необходимо отметить, что клиническая эффективность приема азитромицина в течение 3 суток (4 исследования) существенно не отличалась от эффективности терапии в течение 5 суток (2 исследования) . Тем не менее в большинстве клинических рекомендаций предлагается 5-суточный курс терапии, обоснованность которого не вытекает из результатов клинических исследований. По-видимому, короткий курс лечения и желание создать определенный "запас прочности" заставляет разработчиков рекомендаций на подсознательном уровне склоняться к более продолжительным режимам лечения.

Короткие курсы лечения амоксициллином были изучены у детей с внебольничной пневмонией и показали хорошие результаты [29]. Причем при сравнении 3 и 5-дневного курса лечения первый режим отличался более высокой комплаентностью (р<0,001). Снижение комплаентности при 5-дневном курсе приводило к достоверно большему количеству случаев неэффективности лечения (р<0,0001).

Клиническая эффективность лечения указывает на высокую чувствительность флоры к выбранному препарату и отсутствие внелегочных очагов, таких как менингит или эмпиема. Оценка результатов бактериологического исследования имеет в таких случаях не более чем формальный интерес.

Эмпирическая терапия внебольничной пневмонии у госпитализированых пациентов

Из-за высокой актуальности внебольничной пневмонии вопросы, связанные с антибактериальной терапией, являются предметом постоянного обсуждения. Несмотря на наличие международных и национальных рекомендаций по лечению этого заболевания, с каждым годом вносятся дополнения и уточнения. Так, в 2009 г. опубликована новая версия рекомендаций по лечению пневмонии у госпитализированных пациентов. В них еще раз обращается внимание на важность применения АБ в течение 6 часов после госпитализации пациентов и уточнение режимов антибактериальной терапии у различных групп пациентов [30].

Эмпирическая терапия внебольничной пневмонии у амбулаторных пациентов

При назначении антибиотиков в амбулаторных условиях необходимо учитывать отсутствие факторов риска неблагоприятного исхода инфекции, применение антибактериальных препаратов в недалеком прошлом, сопутствующую патологию и особенности резистентности локальной флоры. Если антибиотики не назначались в течение предшествующих 90 дней, то могут применяться макролиды или доксициклин. При наличии сопутствующих хронических заболеваний сердца, легких, почек, печени, сахарном диабете, хроническом алкоголизме, онкологической патологии, иммуносупрессии (связанной с лечением или заболеванием) или при лечении антибиотиками в предшествующие 90 дней, обычно применяются респираторные фторхинолоны или b-лактамы в сочетании с макролидами. При указании на применение антибиотиков в предшествующие 90 дней обычно назначаются антибиотики других классов.

Резюме

Назначение макролидов один раз в сутки короткими курсами является стандартом лечения внебольничной пневмонии, а также обострения хронического бронхита и острого бактериального синусита. При этих инфекциях пациенты нуждаются в применении режимов антибактериальной терапии, которые будут приводить к быстрой ликвидации клинических проявлений и возвращению к обычной жизни. При этом необходимо помнить о том, что повышение комплаентности не менее важно, чем адекватный выбор антибактериальной терапии, особенно при лечении инфекций в амбулаторных условиях. Сочетание однократного применения антибиотика в течение суток и короткого курса антибактериальной терапии обеспечивает высокую комплаентность лечения. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности современных макролидов и фторхинолоны определяют соответствие этим принципам.

В отличие от b-лактамных антибиотиков и фторхинолонов азитромицин (Хемомицин и др.) имеет существенно большую продолжительность полувыведения и постбиотического эффекта, которая позволяет применять его с высокой эффективностью в режиме коротких курсов. Азитромицин создает высокую концентрацию в клетках различных тканей, в лейкоцитах и макрофагах. Высокая тканевая концентрация препарата в области инфекции достигается целенаправленным переносом его лейкоцитами. Пенетрация препарата внутрь клеток не ограничена, повторное введение препарата в процессе лечения приводит к увеличению захвата лейкоцитами и доставки в область инфекционного воспаления, то есть именно туда, где количество микробов самое высокое и где возникает необходимость высокой тканевой концентрации препарата. Из-за высокой концентрации азитромицина в области инфекции его фармакодинамические характеристики отличаются от других препаратов, для которых отношение плазменной концентрации и минимальной ингибирующей концентрации антибиотика влияет на величину киллинга возбудителей. Плазменная концентрация важна для лечения инфекций, сопровождающихся бактериемией, но не для инфекций с низкой вероятностью бактериемии.

Во всем мире отмечается медленное нарастание резистентности пневмококков к макролидам. Причем наиболее изучена популяция пневмококков, выделенных от пациентов с тяжелым течением пневмонии, которым потребовалась госпитализация. Помимо особенностей пневмококков, тяжесть состояния таких пациентов могут определять сопутствующие заболевания, особенно те, которые требуют повторного применения антибактериальных препаратов и сами по себе являются факторами риска инфекций, вызванных резистентной флорой. Кроме того, имеются различия между резистентностью к макролидам и частотой выделения клинических значимых штаммов резистентных пневмококков - возбудителей инфекций верхних дыхательных путей [31]. Например, в недавних исследованиях, проведенных у пациентов с обострением хронического бронхита, внебольничной пневмонией и острым бактериальным отитом, S. pneumoniae оказался возбудителем инфекции примерно в 11% (от 2 до 17%) случаев [32,33]. Определенные данные по иммуномодулирующему эффекту азитромицина и других макролидов, получен-ные первоначально in vitro и в экспериментальных условиях, дополнены клиническими данными при исследовании пациентов с муковисцидозом и бронхоэктазами. Еще одно направление повышения фармакологических свойств азитромицина - применение формы, содержащей более высокие дозы препарата, что позволяет применять его всего один раз при сохранении высокой эффективности лечения инфекций верхних дыхательных путей. Отрадно, что это направление уже интенсивно изучается и получены обнадеживающие клинические результаты.

Литература
1. Forgie S, Marrie TJ. Healthcare-associated atypical pneumonia. Semin Respir Crit Care Med. Feb 2009;30(1):67-85.
2. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. Mar 1 2007;44 Suppl 2:S27-72.
3. Honeybourne D, Baldwin DR. The site concentrations of antimicrobial agents in the lung. J Antimicrob Chemother. 1992;30:249-260.
4. Baldwin DR, Honeybourne D, Wise R. Pulmonary disposition of antimicrobial agents: methodological considerations. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:1171 -1175.
5. Nix DE. Intrapulmonary concentrations of antimicrobial agents. Infect Dis Clin North Am. 1998:12:631-646.
6. Carbon C. Pharmacodynamics of macrolides, azalides, and streptogramins: effect on extracellular pathogens. Clin Infect Dis. 1998:27:28-32.
7. Nelson S, Summer WR. Innate immunity, cytokines, and pulmonary host defense. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:555-567.
8. Baldwin DR, Honeybourne D, Wise R. Pulmonary disposition of antimicrobial agents: in vivo observations and clinical relevance. Antimicrob Agents Chemother. 1992:36:1176-1180.
9. Craig WA. Postantibiotic effects and the dosing of macrolides, azalides and streptogramins. In: Zinner SH, Young LS, Acar JF, Neu HC, eds. Expanding Indications for the New Macrolides, Azalides and Streptogramins. New York: Marcel Dekker Inc; 1997:27-38.
10. Olsen KM, San Pedro GS, Gann LP, et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2582-2585.
11. Drusano GL, Craig WA. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. J Chemother. 1997:9(suppl 3):38-44.
12. Bearden DT, Rodvold KA.Practical Pharmacology - Penetration of Macrolides Into Pulmonary Sites of Infection. Infect Med 16(7):480-484A, 1999.
13. Hoban DJ, Doern GV, Fluit AC, Roussel-Delvallez M, Jones RN. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001; 32(Suppl 2):S81 -S93.
14. Doern GV, Brown SD. Antimicrobial susceptibility among community-acquired respiratory tract pathogens in the USA: data from PROTECT US 2000-01. J Infect 2004;48:56 - 65.
15. Leclercq R, Courvalin P. Bacterial resistance to macrolide, lincosamide, and streptogramin antibiotics by target modification. Antimicrob Agents Chemother 1991 ;35:1267- 72.
16. Nuermberger E, Bishai WR. The clinical significance of macrolideresistant Streptococcus pneumoniae: it’s all relative. Clin Infect Dis 2004;38:99 - 103.
17. Sutcliffe J, Tait-Kamradt A, Wondrack L. Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes resistant to macrolides but sensitive to clindamycin: a common resistance pattern mediated by an efflux system. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1817- 24.
18. Descheemaeker P, Chapelle S, Lammens C, et al. Macrolide resistance and erythromycin resistance determinants among Belgian Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae isolates. J Antimicrob Chemother 2000;45:167 - 73.
19. Lynch III JP, Martinez FJ. Clinical relevance of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae for community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2002:34(Suppl 1 ):S27 - S46.
20. Kelley MA, Weber DJ, Gilligan P, Cohen MS. Breakthrough pneumococcal bacteremia in patients being treated with azithromycin and clarithromycin. Clin Infect Dis 2000:31:1008-11.
21. Lonks JR, Garau J, Gomez L, et al. Failure of macrolide antibiotic treatment in patients with bacteremia due to erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 2002;35:556 - 64.
22. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001:23:12960 10.
23. Kardas R Patient compliance with antibiotic treatment for respiratory tract infections J Antimicrob Chemother 2002;49:897 903.
24. File Jr TM. Clinical efficacy of newer agents in short-duration therapy for community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 3):S 159-64.
25. Socan M. Treatment of atypical pneumonia with azithromycin: comparison of a 5-day and a 3-day course. J Chemother 1998:10:64-8.
26. 0’ Doherty B, Muller 0. Randomized, multicentre study of the efficacy and tolerance of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of adults with mild to moderate community-acquired pneumonia. Azithromycin Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998:17:828-33.
27. Socan M. Treatment of atypical pneumonia with azithromycin: comparison of a 5-day and a 3-day course. J Chemother 1998; 10:64-8.
28. Schonwald S, Kuzman I, Oreskovic K, et al. Azithromycin: single 1.5 g dose in the treatment of patients with atypical pneumonia syndrome a randomized study. Infection 1999;27:198 202.
29. Pakistan Multicentre Amoxicillin Short Course Therapy (MASCOT) pneumonia study group. Clinical efficacy of 3 days versus 5 days of oral amoxicillin for treatment of childhood pneumonia: a multicentre double-blind trial. Lancet 2002;360:835M1. Erratum: Lancet 2003; 361:788.
30. The Joint Commission and the Centers for Medicare and Medical Services. Specifications Manual for National Hospital Quality Measures. Version 2.6b. April 2009: http://www.medscape.com/ medline/abstract/17278083
31. Hoban D, Baquero F, Reed V, et al. Demographic analysis of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae: worldwide results from PROTECT 1999 2000. Int J Infect Dis 2005:9:262-73.
32. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, et al. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the Drug-Resistant Streptococcuspneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000; 160:1399408.
33. Pfaller MA, Ehrhardt AF, Jones RN. Frequency of pathogen occurrence and antimicrobial susceptibility among communityacquired respiratory tract infections in the respiratory surveillance program study: microbiology from the medical office practice environment. Am J Med 2001 ;11 l(Suppl. 9A):4S-12S.