Место Супракса в лечении заболеваний верхних дыхательных путей в амбулаторных условиях. Главное - целесообразность

Садовникова И.И.

В лечении заболеваний верхних дыхательных путей на определенном этапе возникает вопрос о целесообразности применения антибактериальной терапии. Дилемма заключена в этиологических аспектах данной патологии. Такие формы заболеваний, как фарингиты, трахеиты, бронхиты, поражения ЛОР-органов являются, как правило, не первичным самостоятельным заболеванием, а в подавляющем большинстве случаев осложнением перенесенной или протекающей острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ).

Статистика утверждает, что ежегодно каждый третий житель в мире заболевает ОРВИ. В России этот показатель составляет 30 млн. человек (в Москве 2 млн). Характерной особенностью последних лет является преобладание в этиологической структуре ОРВИ вирусных инфекций негриппозной этиологии - 90% всех случаев. Ежегодно экономические затраты на терапию вирусных инфекций, вызванных не вирусом гриппа составляют около 40 млрд долларов США.

Основными вирусными возбудителями респираторных заболеваний являются риновирусы (от 25 до 40% всех вирусов), коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Реже встречаются респираторно-синтициальные вирусы, аденовирус, энтеровирус, реовирус и пиковирус. В 10-15% случаев во время эпидемии гриппа фиксируется смешанная гриппозно-аденовирусная инфекция. В межэпидемический период сочетание парагриппа и аденовирусов снижается до 2,5-4%. Присоединение бактериальной инфекции и формирование вирусо-бактериального симбиоза провоцирует возникновение бактериальных осложнений.

Вирусная инфекция (грипп, парагрипп 1 и 3-го типа, РС-вирус, аденовирус, риносинтициальный вирус), проникая в организм человека, снижает иммунологическую резистентность (нарушение работы цитокинов, поражение хелперско-супрессорного звена клеточного иммунитета), провоцируя тем самым изменение вирулентности сапрофитной флоры и формирование бактериальных осложнений. Чаще всего в группе риска оказываются дети, пожилые лица с наличием тяжелых соматических заболеваний, курильщики. Осложнения протекают прежде всего в виде поражений дыхательной системы (верхних дыхательных путей). Разнятся данные о возбудителях острого и обострений хронического бронхита. В некоторых странах Европы лидирует пневмококк, в США до 50% составляет H. influenza. Обострение хронического бронхита связывают с нетитруемыми штаммами H. Influenzae (30-40%), Streptococcus pneumoniae (20-30%) и Moraxella catarrhalis (10-20%). Отмечен также высокий уровень (до 25-35%) всех обострений хронического бронхита за счет Haemophilius parainfluenzae. Наиболее частым бактериальным возбудителем остается пневмококк. Отмечено, что в последние годы резко увеличилось количество пенициллинорезистентных штаммов S. pneumonia, что значительно затрудняет подбор адекватной антибактериальной терапии. Другой патогенный агент - Moraxella (B) catarrhalis является сапрофитной флорой, но способен к переходу к вирулентности, вызывая адгезию на орофариенгеальных клетках в возрастной группе более 65 лет. Факторами риска в данной ситуации, помимо возраста, являются хронические обструктивные заболевания легких и выраженная загрязненность воздуха (мегаполисы, а также центры угольной и металлургической промышленности).

Проникая в воздухоносные пути, вирусная инфекция вызывает различный характер повреждений слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Парагрипп, грипп, цитомегаловирусная инфекция приводят к дистрофии и деструкции эпителия с отторжением целых слоев. Для риносинтициальной вирусной инфекции типична гиперплазия эпителия мелких бронхов и бронхиол с нарушением бронхиальной проводимости. Аденовирусная инфекция создает условия для образования выраженной экссудации слизистых наложений, разрыхлений и отторжений эпителия, что в дальнейшем может сопровождаться образованием ателектазов и обструкции дыхательных путей. Многообразие патогенных механизмов формирует и неоднотипность клинической картины поражений верхних дыхательных путей.

Особенностью многих штаммов вирусных и бактериальных патогенов является возрастающая резистентность к антибактериальной терапии. Устойчивость микроорганизмов объясняется способностью продуцировать ферменты b-лактамазы. Впервые об этом феномене стало известно в 1974 году, когда связали устойчивость возбудителя H. Influenzae к b-лактамным антибиотикам (пенициллин и ампициллин) с выработкой фермента ТЕМ-1, разрушавшего лекарственные препараты. Позднее аналогичный фермент ROB-1 был описан в США и во Франции. Условиями развития пенициллинорезистентности считают возраст до 7 лет и старше 60 лет, тяжелые соматические заболевания (сахарный диабет, сердечная недостаточность, заболевания печени и почек), длительная предшествующая антибактериальная терапия. Формирование устойчивости к лекарственным средствам может происходить в результате:

• изменения проницаемости клеточной стенки бактерий для препарата;
• изменения места действия лекарственного средства в микробной стенке;
• активного выведения антибиотика из микробной клетки;
• продуцирования фермента (b-лактамазы), который гидролизует антибиотик и тем самым инактивирует его.

По данным ученых, в Австрии и Германии среди H. influenzae частота b-лактамазопродуцирующих штаммов не превышает 2%, в Бельгии и во Франции - более 10%, в Испании свыше 30%. По отношению к вирусу Moraxella catarrhalis - примерно 95% штаммов М.(В) catarrhalis способны продуцировать b-лактамазы (pO-1 и pO-2).

Кроме повышенной пенициллинорезистентности микроорганизмов, параллельно отмечается другая тенденция - снижение чувствительности и к другим антибиотикам. В частности, к макролидам, цефалоспоринам, тетрациклинам и триметоприм/сульфометаксазолу.

Устойчивость бактериальной флоры к воздействию антибиотиков выражается в следующих цифрах: не более 2% St. pneumoniae устойчивы к пенициллину, однако появляются штаммы с устойчивостью до 10%. При этом - выраженное снижение эффективности цефалоспоринов I и II поколения. Настораживает повышение устойчивости к макролидам: в Европе до 35%, в России - до 12%. Крайне высока резистентность к тетрациклину и ко-тримоксазолу - более 50%. Существенное увеличение частоты резистентности к ранним фторхинолинам.

Подходы в лечении. Своевременное и адекватное назначение антибактериальной терапии в случаях острого хронического бронхитов - залог быстрого выздоровления пациента.

С целью оптимизации проведения курсов антибактериальной терапии Grossman в 1997 году выделил несколько групп пациентов, страдающих поражениями верхних дыхательных путей, основываясь на показателях возраста, частоты обострений в год, наличия сопутствующей патологии, признаков и выраженности бронхиальной обструкции.

Показатели функции внешнего дыхания (объем форсированного выдоха за 1 секунду) оказывают неоценимую помощь в подборе адекватной терапии, так как в зависимости от нарушений бронхиальной проводимости меняется состав патогенной флоры. При нарастании обструкции увеличивается количество Enteribacteriacae и Pseudomonas aeruginosa при сохраняющихся концентрациях H. influenzae и M. catarrhalis. При ОФВ1 более 50% (1 и 2 группы пациентов) наиболее частой причиной обострения является H. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumoniae. При ОФВ1 менее 50% (3 группа пациентов) к вышеуказанным возбудителям присоединяются грамотрицательная флора (Klebsiella pr. и др.), повышается резистентность к b-лактамным антибиотикам. При постоянной продукции гнойной мокроты возрастает вероятность участия в воспалительном процессе Enterobacteriae и Ps. aerogenosa.

Назначение антибактериальной терапии на амбулаторном этапе проводится все-таки эмпирически. Успешность лечения напрямую зависит от правильного выбора препарата с максимально подходящим спектром против возможного возбудителя.

Интересны сведения об эффективности антибактериальной терапии в свете количественной гипотезы "падения и подъема". Суть ее заключается в следующем: существуют два вида бактериальной нагрузки - высокая и низкая (бактериальная нагрузка - число микроорганизмов, концентрация которых превышает определенный количественный порог). При достижении порогового количества микроорганизмов стартует воспалительный процесс с клиническими проявлениями в виде температурной реакции, изменений в сторону ухудшения параметров мокроты, кашель и т.д. У ранее здоровых лиц только высокий уровень бактериальной нагрузки может сопровождаться развитием клинической картины заболевания. При усугубляющих факторах (пожилой возраст, выраженная бронхиальная обструкция, тяжелая сопутствующая патология) количество патогенной флоры может быть на низком уровне (низкая биологическая нагрузка). Критический уровень патогенной флоры не достигается, и обострение заболевания обозначается, как слизистое. Характерной особенностью таких обострений является малая эффективность проводимой антибактериальной терапии.

На современном этапе препаратами 1-го ряда при лечении поражений верхних дыхательных путей являются аминопенициллины, в том числе в комбинации с ингибиторами b-лактамаз (клавулановой кислотой или сулбактамом), оральные цефалоспорины II и III поколения, макролиды (особенно при подозрении на атипичные патогенные микроорганизмы). Их распространение объясняется высокой бактерицидной активностью в отношении большинства возбудителей заболеваний, хорошим распределением в организме, низкой токсичностью, относительно низкой стоимостью.

Помимо спектра бактерицидной активности антибиотиков, огромное значение имеет способность проникновения препарата в очаги воспаления, слизистую бронха и мокроту. Соответственно, эффективность препарата напрямую коррелирует с его концентрацией в средах и тканях. Так, для H. influenziae концентрация в мокроте ампициллина ниже, чем минимальная предельная концентрация (МПК) для этого возбудителя, и она недостаточна для подавления роста и размножения возбудителя. При сочетании с ингибитором (клавулановой кислотой) достигаются субоптимальные концентрации для амоксциллин-резистентных штаммов. Для других групп антибиотиков концентрация в мокроте превышает МПК для данного возбудителя респираторной инфекции.

Аминопенициллины активны в отношении стрептококков, пневмококков, грамотрицательных кокков, а также анаэробов. Меньшая активность в отношении энтерококков. Большинство штаммов стафилококков (85-90%) в настоящее время вырабатывают b-лактамазы и устойчивы к действию природных пенициллинов. Классические аминопенициллины неактивны по отношению к штаммам, продуцирующим b-лактамазы, а именно такой способностью обладают H. influenzae, M. catarrhalis. Сейчас активно применяются защищенные аминопенициллины, блокирующие действие ферментов.

Макролиды. Особенностью данной группы является хорошее проникновение во многие органы, ткани и среды организма. Макролиды определяются в высоких концентрациях в миндалинах, паренхиме легких, в бронхиальном секрете, плевральной жидкости, придаточных пазухах носа, превышающих уровень препарата в сыворотке крови. Так называемая "тропность" макролидов к органам дыхания наряду с высокой активностью против основных пневмотропных возбудителей и определила распространение этой группы препаратов среди пациентов с легочной патологией. Высокая чувствительность к макролидам отмечается со стороны таких возбудителей, как пневмококки, стафилококки, микоплазма, хламидии, низкая - в отношении гемофильной палочки. Однако появляется все больше данных о повышении устойчивости пневмококка к макролидам во всех странах мира. С учетом этих данных, а также относительно низкого процента других возбудителей, чувствительных к этим препаратам, в формировании заболеваний верхних дыхательных путей, макролиды рассматриваются, как препараты выбора при подозрении в первую очередь на атипичные виды инфекций.

Цефалоспорины. Популярность использования этих препаратов объясняется наличием следующих характерных особенностей:

• бактерицидное действие,
• хорошие фармакокинетические показатели,
• устойчивость к b-лактамазам стафилококков у препаратов I и II поколения и грамотрицательных бактерий III и IV поколений,
• простота и удобство дозирования,
• возможность сочетания с другими антибактериальными средствами.

Цефалоспорины III поколения обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов; кроме того, некоторые препараты этой группы (цефатизим, цефоперазан) активны в отношении P. atrugenosa. Пероральные цефалоспорины практически лишены антистафилококковой активности (цефиксим, цефтибутен).

При сравнении антибактериальной активности в группе b-лактамов, оральные цефалоспорины превосходят аминопенициллины в отношении пневмококка, пиогенного стрептококка, гемофильной палочки и максиеллы. Против атипичных возбудителей респираторной инфекции (хламидии, микоплазмы, легионелла) b-лактамы, в том числе и оральные цефалоспорины, действуют плохо. Однако надо уточнить, что этот спектр в случаях возникновения поражения верхних дыхательных путей встречается редко и более характерен для возникновения пневмоний.

Супракс, являясь пероральным лекарственным средством, по своим бактерицидным свойствам не уступает парентеральным цефалоспоринам III поколения. Создание эффективной концентрации препарата в таких средах, как мокрота (0,016-0,04), в легочной ткани (0,04-0,22) , а также кровь и другие очаги воспаления, выделяют его из ряда антибактериальных препаратов. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) цефиксима составляет в отношении Streptococcus pneumoniae - 0,01-0,25, H. influenzae - 0,06-0,25, M. catarrhalis - 0,01-0,8 (3,6), что создает выгодные условия для проявления бактерицидной активности, так как в большинстве случаев совпадает с минимальной бактерицидной концентрацией (МБК). Биодоступность Супракса при приеме внутрь составляет 50% независимо от приема пищи, максимальная концентрация при таком приеме достигается через 4 часа. При приеме с пищей наступление максимальной концентрации происходит быстрее на 0,8 часа. Около 50% дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. Однократный прием препарата в день независимо от приема пищи создает благоприятные условия для лечения и приверженности пациентов к проведению полного курса терапии и формирует возможность при необходимости проводить ступенчатую терапию в пульмонологической и урологической практике с целью достижения максимального положительного эффекта.

Суммируя вышесказанное, можно говорить о том, что эмпирический подход к назначению антибактериального лечения основывается на оценке клинического состояния больного, анализе эпидемиологической обстановки, анамнестических данных и целесообразности. В медицинских стандартах врачам рекомендован именно такой подход к выбору терапии.

Литература
1. Гуров А.В. Супракс в лечении острой гнойной патологии ЛОР-органов. РМЖ, том 15, №18, 2007 г.
2. Дворецкий Л.И. Место антибактериальной терапии в лечении хронического бронхита Фармацевтический вестник.
3. Егорова О.А. Использование антимикробной терапии ЛОР-инфекции у детей // Фарматека. 2008 г., №4.
4. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В., Полонский В.О. Возможная ли национальная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? // Инфекции и антимикробная терапия. Том 5, №6, 2003.
5. Карпов О.И. Макролиды при обострении хронического обструктивного бронхита: есть ли перспективы. Cons/ Med/ 2005 г. т. 7, №4.
6. Колобухина Л.В. и соавт. Комплексное лечение ОРВИ, осложненное ангиной // Лечащий врач. 2002.
7. Лопатин А.С. Эмпирическая антимикробная химиотерапия при инфекциях ЛОР-органов. Cons/ Med. 2005 г. т.№10.
8. Ноников В.Е., Константинова Т.Д. Макролиды в лечении бронхолегочных заболеваний. РМЖ.
9. Рациональная антимикробная фармакотерапия для практикующих врачей / Под редакцией В.П. Яковлева, С.В. Яковлева.
10. Самсыгина Г.А. Антибиотики в лечении острых бронхитов у детей.
11. Сидоренко С.В. Антибактериальная терапия: кризис жанра или свет в конце тоннеля? // РМЖ. Т.11, №18, 2003.
12. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких (взрослое население) 2009.
13. Страчунский Л.С., Богданович Т.М. Состояние антибиотикорезистентности в России. В книге: антибактериальная терапия. Практическое руководство. М., 2000.
14. Яковлев С.В. Рациональная антибактериальная терапия инфекций верхних дыхательных путей: значение системных и местных антибиотиков. Cons. Med. 2007 г, т. 9, №3.
15. Akalin H.E. The place of antibiotic therapy in the management of chronic acute exacerbations of chronic bronchitis. ||Int. J. Antimicrobial Agents, 18, 4955.
16. Soley CA, Arguedas A. Single-dose azitromycin for treatment of children with acute otitic media. Expert Rev. Anti Infect Ther 2005, 3(5). 707-717.