О возможностях применения ацетилцистеина в терапевтической практике

Великова Э.Р.

Болезни органов дыхания являются одной из наиболее важных проблем в здравоохранении. Заболевания верхних и нижних дыхательных путей составляют 30% всех амбулаторных обращений к врачам-терапевтам. Воспаление органов дыхания сопровождается компенсаторным увеличением вязкости мокроты и избыточным образованием слизистого секрета, что способствует повышенной адгезии патогенных микроорганизмов и их размножению на слизистой респираторного тракта [1]. Одним из основных факторов патогенеза заболеваний органов дыхания является нарушение механизма мукоцилиарного транспорта, что снижает местную защиту дыхательных путей. В норме мукоцилиарный транспорт обеспечивает санацию дыхательных путей и выполняет барьерную, иммунную и очистительную функции. Очищение дыхательных путей от чужеродных частиц и микроорганизмов происходит благодаря оседанию их на слизистых оболочках и выведению вместе с трахеобронхиальным слизистым секретом, который в нормальных условиях обладает бактерицидным эффектом и содержит иммуноглобулины и неспецифические факторы защиты, такие как лизоцим. Застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно-респираторной функции легких, инфицированию и развитию эндоброхиального или бронхолегочного воспаления. Также это может привести к снижению местной иммунологической защиты дыхательных путей с высоким риском развития затяжного течения воспалительного процесса и способствовать его хронизации [1,2,3].

При воспалительных заболеваниях околоносовых пазух и среднего уха успех лечения в первую очередь зависит от адекватности эвакуации патологического секрета. Большое значение в лечении синуситов и отитов имеет место разжижение вязкого и густого секрета, что может способствовать нормализации состояния слизистой оболочки и усилению местного фагоцитоза [4,5].

Муколитические препараты в большинстве случаев являются оптимальными при лечении болезней органов дыхания и используются для лечения заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, сопровождающиеся нарушением отхождения мокроты, таких как трахеиты, бронхиты, пневмонии, хронический бронхит, бронхиальная астма, муковисцидоз, абсцесс легких. Также препараты данной группы применяются при различных ЛОР-заболеваниях (риниты, ларинготрахеиты, синуситы, отиты). Муколитические препараты воздействуют на бронхиальный секрет и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество.

В терапевтической практике достаточно широко распространены муколитики на основе ацетилцистеина (АЦ). Это обусловлено тем, что АЦ - высокоэффективный муколитик с антиоксидантными и антитоксическими свойствами с хорошим профилем безопасности, что определяет показания к назначению его больным с бронхолегочной патологией [6].

В структуре АЦ присутствуют сульфгидрильные группы, которые способствуют разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к уменьшению вязкости слизи. Это является основным механизмом действия препарата, к тому же препарат оказывает стимулирующее действие на мукозные клетки, секрет которых обладает способностью лизировать фибрин [7]. АЦ также способствует разжижению гноя и тем самым улучшает его эвакуацию из дыхательных путей. Таким образом, при бактериальных инфекциях АЦ может быть использован как препарат первого выбора. АЦ обладает способностью ингибировать адгезию бактерий на эпителии верхних дыхательных путей, достоверно уменьшая частоту инфекционных осложнений за счет уменьшения колонизации бактериями и вирусами слизистых оболочек. Таким образом, АЦ обладает тремя основными эффектами: муколитическим, антиоксидантным и антитоксическим. Антиоксидантное действие связано с наличием у ацетилцистеина нуклеофильной тиоловой SH-группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя окислительные радикалы. Препарат способствует синтезу глутатиона - главной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободно-радикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции [8]. Поддержание адекватной концентрации глутатиона в межклеточной жидкости необходимо для предотвращения повреждающего действия токсических агентов, а его синтез, происходящий в печени и легких, определяется доступностью цистеина. При уменьшении концентрации или возросшей потребности в глутатионе его уровень может быть увеличен за счет доставки цистеина из экзогенного АЦ. В результате уменьшается воспаление бронхов, выраженность клинических симптомов, повышается эффективность лечения воспалительных заболеваний бронхолегочной системы. С другой стороны, прямое антиоксидантное действие АЦ оказывает существенный защитный эффект в отношении агрессивных агентов, поступающих в организм с дыханием (табачного дыма, городского смога, токсических дымов и прочих загрязнителей воздуха). Антиоксидантные свойства АЦ обеспечивают дополнительную защиту органов дыхания от повреждающего воздействия свободных радикалов, эндо- и экзотоксинов, образующихся при воспалительных заболеваниях респираторного тракта.

Препарат не вызывает синдрома "заболачивания легких" - застоя в легких большого количества мокроты, поскольку не увеличивает объем бронхиального секрета, а делает его менее вязким, тем самым улучшая эвакуацию. Исключение составляют лишь дети первых месяцев жизни: при ингаляционном введении препарата достаточно редко, но может наблюдаться увеличение объема мокроты. Не рекомендуется его применение в сочетании с лекарствами, угнетающими кашлевой рефлекс (кодеин, окселадин, преноксдиазин и другие). Особенно внимательно препарат надо применять у детей первого года жизни, имеющих несовершенный кашлевой рефлекс и склонных к быстрому ухудшению мукоцилиарного клиренса. Следует отметить, что "заболачивание легких" при применении муколитиков является крайне редким явлением.

АЦ чаще назначают внутрь, так как он хорошо всасывается и эффективные концентрации препарата быстро попадают в легкие. В хирургической и эндоскопической практике АЦ используют и эндотрахеально, путем медленных инстиляций, и при необходимости парентерально - внутримышечно и внутривенно. Действие препарата начинается через 30-60 минут и продолжается до 4 часов.

Эффективность применения АЦ у больных с различной патологией бронхолегочной системы была доказана во многих исследованиях. Так, по результатам рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования pONCUS проведенного в 2003 г., пациенты с ХОБЛ принимали AЦ в течение 3 лет. Было выявлено замедление падения ОФВ1 и ЖЕЛ, особенно у больных с тяжелым течением заболевания [9]. В другом исследовании по изучению перорального АЦ, проведенном Шведским обществом легочных заболеваний, было показано, что препарат способен снижать количество обострений у больных ХОБЛ [10]. В другой работе оценивалась частота госпитализаций по причине обострения ХОБЛ - при использовании АЦ пришлось госпитализировать 4 из 258 пациентов (1,6%) в течение 24-недельного периода исследования, а при применении плацебо - 9 из 268 (3,4%). При анализе эффективности лечения АЦ пациентами с ХОБЛ было показано, что на фоне использования препарата 61,4% пациентов сообщили об улучшении своего состояния, а при использовании плацебо только 34,6%; разница в пользу АЦ была статистически достоверна [11]. В другом исследовании выявлено отсутствие снижения ОФВ1 на фоне терапии АЦ, при этом балльная оценка пациентами своего самочувствия показывает достоверную положительную динамику [12].

Также положительные результаты были получены при использовании АЦ в составе комплексной терапии у больных с интерстициальными заболеваниями легких. Так, результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по эффективности применения АЦ у больных с идиопатическими интерстициальными пневмониями IFIGENIA продемонстрировали преимущества присоединения АЦ к стандартной терапии глюкокортикостероидами. В данном исследовании у 155 пациентов (80 - группа АЦ и 75 - группа плацебо) морфологически верифицирован идиопатический фиброзирующий альвеолит. Через 12 месяцев было отмечено замедление снижения жизненной емкости легких и диффузионной способности легких на фоне приема АЦ по сравнению с плацебо (9 и 24% соответственно). В группе АЦ смертность составила 9% против 11% в группе плацебо [13]. В другом сравнительном исследовании некоторых отхаркивающих и муколитических препаратов у детей, страдающих острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниям, было включено 259 пациентов, наблюдение продолжалось в течение 3 лет [3]. В исследование были включены дети с первых дней жизни до 15 лет. Были включены пациенты с острой и хронической бронхолегочной патологией, из них 92 ребенка получали ацетилцистеин-гранулят (торговое название АЦЦ-100, 200), 117 детей - амброксол в виде таблеток, сиропа, ингаляционно и инъекционно, 50 пациентов составили группу сравнения (из них 30 больным был назначен бромгексин, 20 - мукалтин). Оценивались сроки появления продуктивного кашля, уменьшение его интенсивности и сроки выздоровления. Кроме того, оценивалась вязкость мокроты. В результате проведенных наблюдений было установлено, что на 2-е сутки после назначения АЦ кашель несколько усиливался, но становился более продуктивным, на 3-й день лечения отмечалось ослабление кашля и его исчезновение на 4-5-й день применения препарата. Таким образом, в результате проведенного исследования было выявлено, что у детей с острым бронхитом наилучший клинический эффект был достигнут при использовании АЦ. При назначении бромгексина и амброксола также отмечался выраженный муколитический эффект, но в более поздние, чем у АЦ, сроки от начала лечения. Наименьшей клинической эффективностью обладал мукалтин.

Применение АЦ ограничивается не только бронхолегочной патологией и отоларингологией. Было показано положительное влияние АЦ у больных с нефропатией при введении контрастного вещества (в частности, при проведении коронароангиографии). Так, в группе АЦ вероятность повышения сывороточного креатинина (более чем на 25%) в течение 2 дней после введения контраста была ниже на 68%, чем в группе плацебо. Кроме того, при приеме препарата средние уровни креатинина сыворотки были достоверно ниже (р=0,006) [14].

Также АЦ обладает выраженной неспецифической антитоксической активностью - препарат эффективен при отравлении различными органическими и неорганическими соединениями, где используются его детоксикационные свойства. Так, АЦ - основной антидот при передозировке парацетамола. Своевременное использование АЦ при отравлениях парацетамолом необходимо для стимуляции образования глутатиона в печени, что предупреждает развитие некроза печени. АЦ эффек-тивен, если эта терапия начата не позднее 10-12 ч после приема препарата, но после 16-20 ч эффект сомнителен [15,16]. Также АЦ используется при отравлениях дихлорэтаном, который применяется в качестве органического растворителя для экстракции жиров, восков, парафинов, химической чистки и как исходный продукт при синтезе некоторых соединений [17].

Что касается профиля безопасности АЦ, было показано, что у пациентов с заболеваниями дыхательных путей частота побочных эффектов, требующих прекращения терапии, не превышает таковую при приеме плацебо [18]. Высокая безопасность АЦ связана с его составом - препарат является производным аминокислоты.

В длительной клинической практике как у взрослых, так и у детей хорошо зарекомендовал себя и широко применяется препарат ацетилцистеина - АЦЦ. АЦЦ выгодно отличается от других муколитиков не только свойствами, уменьшающими вязкость и улучшающим дренаж мокроты, но и антиоксидантными эффектами. АЦЦ можно применять у детей с 2-летнего возраста без рецепта врача. Препарат выпускается в гранулах и шипучих таблетках для приготовления напитка, в т.ч. горячего, в дозировках 100, 200 и 600 мг и применяется 2-3 раза/сут. АЦЦ в лекарственной форме - гранулы для приготовления сиропа (100 мг АЦЦ в расчете на 5 мл сиропа) может широко применяться в педиатрической практике. Данная лекарственная форма не содержит сахара и спирта, обладает приятными органолептическими свойствами и имеет возможность дозирования АЦЦ для детей менее 2 лет.

Длительность курса зависит от характера и течения заболевания и составляет при острых патологиях от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях - 2-3 недели. При необходимости курсы лечения могут быть повторены. Инъекционные формы АЦЦ могут быть использованы для внутривенного, внутримышечного, ингаляционного и эндобронхиального введения.

В заключение следует отметить, что применение АЦЦ в комплексной терапии болезней органов дыхания является рациональным подходом с позиций современной медицины. Препарат обладает выраженным муколитическим эффектом, хорошим профилем безопасности и удобным режимом дозирования.

Литература
1. Principi N., Zavattini G. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. // Int. J. Pharm.Res. - 1996. - VI. - №5. - Р. 369-372.
2. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания у детей. Руководство для врачей. Москва, 1996г., 176с.
3. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия. Пособие для врачей. Москва, 1999г., 36 с.
4. Пискунов С.З. Российская ринология. - 1993; 1: 19-39.
6. Рязанцев С.В. Новости оториноларингологии и логопатологии 1998; 4: 90-92.
5. Тарасов Д.И., Фёдорова О.К., Быкова В.П. Заболевания среднего уха М. -1988.
6. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Никитенко А.А. Ацетилцистеин в лечении кашля у детей. // Педиатрия. Приложение consilium medicum. - 2007. - № 2. - С. 43-47.
7. Зайцева О.В. Муколитики в лечении болезней органов дыхания у детей. Сonsilium provisorum. т. 3, №1, 2005.
8. Самсыгина Г.А. Противокашлевая терапия: рациональный выбор. В мире лекарств. №2, 1999.
9. Zuin R, Palamidese A, Negrin R, Catozzo L, Scarda A, Balbinot M High-dose N-acetylcysteine in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease Clin Drug Investig. 2005;25(6):401-8.
10. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Консервативная терапия обострения хронического обструктивного заболевания легких РМЖ, т.5, №17, 1997.
11. Вознесенский Н.А. по материалам: Dekhuijzen P.N.R. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. № 4. Р. 629. Антиоксидантные свойства и клиническая эффективность Флуимуцила (М-ацетилцистеина) при ХОБЛ. АтмосферА. Пульмонология и аллергология №3, 2004.
12. Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ. Лечащий врач. №2, 2001.
13. Ячник А. И., Моногарова Н. Е. Эффективность применения ацетилцистеина в комплексном лечении больных ХОЗЛ и идиопатическими интерстициальными пневмониями http://www.medicusamicus.com/3.
14. Шамхалова М.Ш., Зайцева Н.В., Курумова К.О., Шестакова М.В. контрастиндуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом Журнал «Трудный пациент» . Архив. №4, 2007.
15. Вennet P.N., Brown M.J. Clinical Pharmacology Tenth edition. 2008. P. 132
16. Sule AA, Tai DY, Tze CC, Deepa B, Leow MK.Potentially fatal paracetamol overdose and successful treatment with 3 days of intravenous N-acetylcysteine regime-a case report. Ann Acad Med Singapore. 2006 Feb;35(2):108-11.
17. Петренко Э.П. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. Учебное пособие.
18. Балясинская Г.Л., Богомильский М.Р., Люманова С.Р., Волков И.К. Применение Флуимуцила® (N-ацетилцистеина) при заболеваниях легких Педиатрия. 2005. № 6.