Высокотехнологичные формы амоксициллина/ клавуланата при лечении внебольничной пневмонии

Гучев И.А., Юденич О.В., Мелехина Е.В.

Введение

Внебольничная пневмония (ВП) относится к распространенным заболеваниям нижних дыхательных путей в различных возрастных группах, преобладая у детей дошкольного возраста и лиц пожилого возраста. Ежегодно от 1 до 12‰‰ лиц молодого и среднего возраста и 25-51‰ - старшей возрастной групп получают лечение по поводу ВП [1], течение которой в 50% [2] - 80% [3] случаев является нетяжелым, не требующим госпитализации. При развитой системе здравоохранения, например, в странах Европы доля госпитализируемых пациентов с ВП составляет 22-42% [4-5] (в Италии - 8,5% [6] от обратившихся к врачам общей практики). Аналогичный показатель в США достигает 6-38% [7-8].

Существенны экономические потери, которые влечет за собой заболеваемость ВП. Ежегодные расходы, связанные с лечением ВП, в США составляют $8,4-10 млрд. [9]. Из них 92% приходится на стационары, где лечение 1 пациента (как правило, с тяжелой сопутствующей патологией) обходится в $2430-8970. Для сравнения: ведение амбулаторного пациента обходится бюджету всего в $300 [10-13].

Анализ приведенных цифр приводит к закономерному вопросу о возможности оптимизации бюджета здравоохранения. Подобная цель достигается как за счет ограничения показаний к госпитализации, так и путем стимулирования ранней выписки из стационара с продолжением антибактериальной терапии в домашних условиях. Очевидно, что для реализации этих целей необходимо обеспечение качественными, в том числе с фармакокинетической точки зрения, препаратами, подтвердившими преимущества в клинической практике.

Согласно современным руководствам к таким препаратам относятся ингибиторозащищенные аминопенициллины (ИЗА), в частности, амоксициллин/клавуланат (АМК). Относительный недостаток препарата, заключающийся в вариабельности всасывания клавулановой кислоты при пероральном приеме и нежелательными реакциями (НР) со стороны желудочно-кишечного тракта, недавно удалось устранить созданием диспергируемой формы Солютаб. Последняя характеризуется не только лучшими фармакокинетическими показателями и переносимостью, но и обеспечивает дополнительные удобства при применении.

Этиология ВП

При современном уровне развития диагностической базы, как в России, так и в развитых зарубежных странах, в большинстве случаев антибактериальная терапия (АТ) строится на эмпирической основе в соответствии с предполагаемой этиологией заболевания.

Известно, что большинство случаев ВП связано с 4 микроорганизмами, 2 из которых относятся к "типичным" грамположительным (Streptococcus pneumoniae) или грамотрицательным (Haemophilus influenzae) бактериям. Два других возбудителя ("атипичные") являются паразитами, лишенными некоторых факторов автономной жизнедеятельности, что обусловливает их внутриклеточное расположение (Chlamydophila pneumoniae) или тесную связь с клеточной мембраной с мимикрией под ее антигенный состав (Mycoplasma pneumoniae). В ряде исследований признаки "атипичной" инфекции выявлены примерно у трети-половины амбулаторных больных [14-15] и у каждого 5-го госпитализированного [16] пациента.

Определенное влияние на этиологию заболевания и чувствительность микроорганизмов оказывают такие факторы, как возраст, тяжесть состояния, наличие сопутствующей патологии и предшествующая АТ. При тяжелом течении ВП преобладают S. pneumoniae, нередко демонстрирующие сниженную чувствительность к макролидам, H. influenzae, а также ассоциации S. pneumoniae с C. pneumoniae. Реже выделяются энтеробактерии, синтезирующие, как и H. influenzae, β-лактамазы, блокируемые ингибиторами. В России устойчивость пневмококка к пенициллину находится на низком уровне. Менее 2% выделенных штаммов имеют МПК ≥2 мг/л [17]. Как правило, устойчивые возбудители выделяются у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией и лиц, принимавших в течение последних 2-3 мес антибактериальные препараты.

Streptococcus pneumoniae преобладает и в микробном пейзаже тяжелой ВП, требующей ведения в ОИТ. В данном случае увеличивается значение и других грамположительных возбудителей. В частности, в периоды эпидемий гриппа частота выделения синтезирующего чувствительные к ингибиторам β-лактамазы Staphylococcus aureus у пациентов ОИТ может достигать 67%.

В качестве этиологического фактора тяжелой ВП, сопровождающейся последовательной полиорганной недостаточностью, выступают грамотрицательные бактерии. По некоторым данным, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa могут выделяться у 11% пациентов с ВП, требующих стационарного лечения. Они же могут вызывать ВП у каждого четвертого пациента при необходимости проведения ИВЛ.

При рассмотрении этиологии заболевания нельзя не упомянуть о легионеллезной ВП. Распространенность возбудителя в России не определена. По-видимому, число таких случаев ограничено, а их появление имеет преимущественно "вспышечный" характер. Это подтверждается нашим собственным опытом (данные не опубликованы) и исследованиями, выполненными в аналогичных России климатогеографических зонах. В Японии частота L. pneumophila ВП у лиц, требующих госпитализации, составляет 1,5% [18-19].

Современные подходы к антибактериальной терапии ВП

Эмпирическая АТ планируется с учетом тяжести заболевания, локальной эпидемиологии и факторов риска "проблемных" возбудителей. При лечении нетяжелой ВП выбор антибактериального препарата (АП) не является критичным при отсутствии факторов риска проблемных возбудителей (грамотрицательные бактерии, легионелла, стафилококк) [20]. Представленные в современных рекомендациях препараты (аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколений, респираторные фторхинолоны (рФХ), макролиды и доксициклин) обеспечивают сопоставимую клиническую эффективность [21-23].

Более чем 20-летний опыт применения ИЗА позволяет рассматривать данную группу препаратов в качестве надежного средства терапии не только ВП, но и инфекций верхних дыхательных путей (риносинусит, средний отит), часто сопутствующих заболеванию [5,7,18,24]. Эффективность ИЗА обусловлена неизменно высокой активностью против внебольничных штаммов S. pneumoniae, S. aureus, Haemophilus spp, M. catarrhalis, Escherichia coli, других энтеробактерий и анаэробов, в том числе синтезирующих β-лактамазы. Преимущество АМК очевидно и с точки зрения эпидемиологической безопасности. Быстрый и выраженный бактерицидный эффект обеспечивает высокую степень эрадикации возбудителей и, следовательно, минимальное влияние на селекцию резистентных штаммов.

Повсеместное распространение устойчивых к пенициллину штаммов пневмококка в какое-то время поставило под сомнение целесообразность эмпирического применения пенициллинов при ВП. В контексте вопроса безопасности применения аминопенициллинов в регионах с высоким риском пенициллиноустойчивых пневмококков можно привести результаты ряда исследований, подтверждающих высокую эффективность данной группы препаратов. Во первых, следует учитывать, что амоксициллин - самый активный из всех пероральных пенициллинов и цефалоспоринов против S. pneumoniae, включая микроорганизмы с промежуточным уровнем устойчивости. Эрадикация чувствительных штаммов S. pneumoniae из легочной ткани достигается через 3 суток после начала АТ амоксициллином (1 г 3 р/сут.) [25]. Показано, что при трехкратном суточном применении в дозе 500/125 мг и двукратном применении в дозе 875/125 мг амоксициллин эффективен в отношении S. pneumoniae с МПК ≤2 мг/л [26-31]. Активность против штаммов с МПК 4 мг/л можно ожидать при применении амоксициллина в дозе 1 г 3 р/сут. [32]. Особенности фармакодинамики амоксициллина свидетельствуют, что с увеличением МПК возбудителя в пределах умеренной резистентности повышение сывороточной концентрации является параметром, обеспечивающим требуемый фармакодинамический показатель T>МПК [33-34]. Данный факт подтверждает важность устойчивой абсорбции препарата, минимизирующей риск межиндивидуальных колебаний концентрации препарата в сыворотке крови.

Эффект повышения активности амоксициллина в присутствии клавулановой кислоты, сыворотки и лейкоцитов был продемонстрирован в работе L. Alou и соавт. [35]. В данном случае в жидкие питательные среды добавлялась сыворотка и гранулоциты привитых против пневмококка добровольцев. В условиях ex vivo, комплемент-зависимая активация опсонизации и фагоцитоза обеспечила бактерицидный эффект амоксициллина/клавуланата 2000/125 в отношении штаммов пневмококка с МПК 4, 8 и 16 мг/л, несмотря на невозможность обеспечения требуемого показателя T>МПК. То, что предварительная иммунизация (стимулируется выработка опсонинов) обеспечивает эффективность терапии при фармакодинамических параметрах, далеких от идеальных, известно из других экспериментальных исследований [36].

Положительное влияние комбинации амоксициллина с клавуланатом, наблюдаемое в присутствии гранулоцитов сыворотки крови, позволяет сделать вывод о целесообразности раннего применения АМК при тяжелой ВП, где активизация иммунной системы организма может иметь важное значение [37]. Подобный вывод находит подтверждение в исследованиях, продемонстрировавших эффективность высоких доз АМК против S. pneumoniae с МПК амоксициллина 16 мг/л при добавлении в питательные среды гранулоцитов [36].

Преимущества АМК очевидны и с клинической точки зрения. Установлено [38,39], что "неадекватная", с точки зрения чувствительности in vitro, терапия пенициллином, цефтриаксоном или цефотаксимом (но не цефуроксимом) не влияет на летальность, время нормализации температуры и развитие гнойных осложнений. Аналогичные данные, свидетельствующие о высокой эффективности АМК, представлены в анализе 6 многоцентровых исследований, выполненном T. File и соавт. [40]. Клинический эффект при использовании АМК достигнут у 43/44 (97,7%) пациентов с ВП, вызванной устойчивыми штаммами S. pneumoniae, включая 7/7 пациентов с бактериемией. Данные о безопасности применения амоксициллина/клавуланата в условиях повышенного риска ВП, ассоциированной с резистентными пневмококками, приводят испанские исследователи [41]. В данном случае, клиническая эффективность пероральной терапии АМК превысила 85% и не зависела от группы риска летального исхода и наличия бактериемии.

Исходя из представленных предпосылок эксперты Японского респираторного общества относят АМК к средствам первой линии при лечении нетяжелой ВП [42-43]. Эта тактика поддерживается и в последних рекомендациях Британского торакального общества [44]. При лечении лиц старше 60 лет и лиц молодого возраста с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, аспления, алкоголизм, наркомания, дистрофия) в качестве препарата выбора позиционируют АМК (в сочетании с макролидом) Российские [1], азиатские [18,44], европейские [5,24] и североамериканские [7] эксперты. Более того, как показание к применению АМК экспертами Американского торакального общества рассматриваются случаи ранней нозокомиальной пневмонии [45].

Применение препарата оправдано при лечении госпитализированных пациентов, в том числе с тяжелой ВП. Однако в этом случае используется комбинация β-лактама с макролидом или доксициклином, спектр активности которой охватывает как пневмококка, так и Legionella pneumophila (и других внутриклеточных возбудителей). Аргументом в пользу дополнительного применения макролида служат результаты исследования [46], продемонстрировавшего увеличение 14-суточной летальности в группе пациентов с пневмококковой бактериемией, получавших монотерапию b-лактамами (55% vs. 23%. ОР 2,9; 95% ДИ 1,1-7,7). Хотя эти данные не подтверждаются в других исследованиях [47] и имеют низкий уровень доказательности, комбинированная эмпическая терапия показана при тяжелой ВП. Отметим, что в данном случае применение β-лактама в сочетании с рФХ может оказаться менее предпочтительным, так как возможно повышение риска неэффективности терапии [49-50]. В то же время, в современных рекомендациях комбинация современных фторхинолонов с b-лактамами рассматривается как адекватная.

Таким образом, сопоставляя данные литературы о зависимости эффективности b-лактамов от МПК и данные о распространенности резистентности, следует признать, что в России АМК является надежным средством лечения инфекций респираторного тракта, в том числе и ВП.

Помимо клинической и микробиологической эффективности, ключевыми характеристиками современного АП при нетяжелых инфекциях являются благоприятный профиль безопасности, а также удобство приема, так как от этих параметров во многом зависит комплаентность к проводимой терапии [50-51]. Высокая приверженность к назначенному режиму АТ - это не только залог высокой эффективности, но и важное условие снижения риска селекции резистентных возбудителей. Частота НР при применении классических форм АМК у взрослых варьирует от 13 до 56% [52-56], а связанная с НР отмена препарата производится в 4-6% случаев, главным образом из-за диареи и болей в животе [41,52-54,57,58].

Одним из возможных путей повышения переносимости АМК может быть применение лекарственных форм (ЛФ), обеспечивающих более полное и стабильное, в минимальной степени зависящее от особенностей пациента, всасывание активных ингредиентов. Единственной, доступной на настоящей момент твердой лекарственной формой препарата, удовлетворяющей данному условию, является ЛФ Солютаб. Показано, что при приеме диспергируемых таблеток АМК отмечалась меньшая, по сравнению с традиционной используемой ЛФ в виде таблеток, покрытых оболочкой, вариабельность абсорбции амоксициллина и клавулановой кислоты [61]. Вероятно, именно особенности фармакокинетики АМК в диспергируемой ЛФ коррелируют с вероятностью развития НР у наиболее "чувствительных" категорий пациентов, к которым относятся лица пожилого возраста и лица с сопутствующей хронической патологией кишечника.

Лучшая переносимость АМК в форме Солютаб по сравнению с оригинальным препаратом у детей и взрослых была продемонстрирована в ряде отечественных исследований [60-61]. В частности, в сравнительном исследовании, посвященном переносимости диспергируемой и оригинальной ЛФ АМК и включившем 200 пациентов, показано, что, как минимум, 1 НР наблюдалась у 15 и 31% (p=0,01) пациентов соответствующих групп. Как и ожидалось, преобладали НР, ассоциированные с органами пищеварения: 26% vs. 53% (ОШ=0,49; 95% ДИ 0,34-0,72; p<0,001). Лучшая переносимость диспергируемой ЛФ АМК (Флемоклав Солютаб) выявлена при анализе частоты таких НР, как диарея - 6% vs. 17% (p=0,027). Но наиболее отчетливое преимущество отмечено у пациентов старше 40 лет [61-62].

Таким образом, АМК, в том числе диспергируемая ЛФ, принимаемая в дозе 625 или 1000 мг 2-3 раза в сутки, рассматривается в качестве препарата выбора при лечении ВП, особенно у лиц пожилого возраста и пациентов, страдающих хронической сопутствующей патологией. Пациенты пожилого возраста, представляющие основную массу госпитализируемых больных, чаще склонны к развитию нежелательных, преимущественно гастроинтестинальных реакций на ИЗА и другие антибактериальные препараты. В этом случае наиболее полно абсорбируемая диспергируемая форма в меньшей степени влияет на микробиоту кишечника, с меньшей вероятностью вызывая клинически значимые НР. В итоге достигается один из наиболее важных моментов в отношениях врач - пациент, заключающийся в росте приверженности врачебным рекомендациям и взаимному доверию.

Литература
1. Чучалин АГ, Синопальников АИ, Страчунский ЛС, Козлов РС, Рачина СА, Яковлев СВ. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2006;8:54-86.
2. Renaud B, Coma E, Labarere J, et al. Routine use of the Pneumonia Severity Index for guiding the site-of-treatment decision of patients with pneumonia in the emergency department: a multicenter, prospective, observational, controlled cohort study. Clin Infect Dis 2007;44:41-9.
3. Pomilla PV, Brown RB. Outpatient treatment of community-acquired pneumonia in adults. Archives of internal medicine 1994;154:1793-802.
4. BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults. Thorax 2001;56 Suppl 4:IV1-64.
5. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005;26:1138-80.
6. Sanguinetti CM, De Benedetto F, Donner CF. GP management of community-acquired pneumonia in Italy: the ISOCAP study. Monaldi archives for chest disease = Archivio Monaldi per le malattie del torace / Fondazione clinica del lavoro, IRCCS [and] Istituto di clinica tisiologica e malattie apparato respiratorio, Universita di Napoli, Secondo ateneo 2005;63:23-9.
7. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious diseases society of america/american thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007;44 Suppl 2:S27-72.
8. Yealy DM, Auble TE, Stone RA, et al. Effect of increasing the intensity of implementing pneumonia guidelines: a randomized, controlled trial. Annals of internal medicine 2005;143:881-94.
9. Niederman MS, McCombs JS, Unger AN, Kumar A, Popovian R. The cost of treating community-acquired pneumonia. Clinical therapeutics 1998;20:820-37.
10. Bauer TT, Welte T, Ernen C, et al. Cost analyses of community-acquired pneumonia from the hospital perspective. Chest 2005;128:2238-46.
11. Jacobs P, Marrie TJ, Calder P. Private costs of patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Can Respir J 2005;12:205-8.
12. Orrick JJ, Segal R, Johns TE, Russell W, Wang F, Yin DD. Resource use and cost of care for patients hospitalised with community acquired pneumonia: impact of adherence to infectious diseases society of america guidelines. PharmacoEconomics 2004;22:751-7.
13. Fine MJ, Pratt HM, Obrosky DS, et al. Relation between length of hospital stay and costs of care for patients with community-acquired pneumonia. The American journal of medicine 2000;109:378-85.
14. Marrie TJ, Poulin-Costello M, Beecroft MD, Herman-Gnjidic Z. Etiology of community-acquired pneumonia treated in an ambulatory setting. Respiratory medicine 2005;99:60-5.
15. Masia M, Gutierrez F, Padilla S, et al. Clinical characterisation of pneumonia caused by atypical pathogens combining classic and novel predictors. Clin Microbiol Infect 2007;13:153-61.
16. Arnold FW, Summersgill JT, Lajoie AS, et al. A worldwide perspective of atypical pathogens in community-acquired pneumonia. American journal of respiratory and critical care medicine 2007;175:1086-93.
17. Страчунский ЛС, Кречикова ОИ, Решедько ГК, et al. Чувствительность к антибиотикам Haemophilus influenzae, выделенных у здоровых детей из организованных коллективов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2002;4:33-41.
18. Miyashita N, Matsushima T, Oka M, Japanese Respiratory S. The JRS guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults: an update and new recommendations. Internal medicine (Tokyo, Japan) 2006;45:419-28.
19. Miyashita N, Fukano H, Mouri K, et al. Community-acquired pneumonia in Japan: a prospective ambulatory and hospitalized patient study. Journal of medical microbiology 2005;54:395-400.
20. Aspa J, Rajas O, Rodriguez de Castro F, et al. Impact of initial antibiotic choice on mortality from pneumococcal pneumonia. Eur Respir J 2006;27:1010-9.
21. van der Eerden MM, Vlaspolder F, de Graaff CS, et al. Comparison between pathogen directed antibiotic treatment and empirical broad spectrum antibiotic treatment in patients with community acquired pneumonia: a prospective randomised study. Thorax 2005;60:672-8.
22. Johnson D, Carriere KC, Jin Y, Marrie T. Appropriate antibiotic utilization in seniors prior to hospitalization for community-acquired pneumonia is associated with decreased in-hospital mortality. Journal of clinical pharmacy and therapeutics 2004;29:231-9.
23. Stahl JE, Barza M, DesJardin J, Martin R, Eckman MH. Effect of macrolides as part of initial empiric therapy on length of stay in patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Archives of internal medicine 1999;159:2576-80.
24. Macfarlane J, Boswell TC, Douglas G, et al. BTS Guidelines for the management of community cquired pneumonia in adults - 2004 update. Available at: http://wwwbritthoracicorguk/guidelines 2004.
25. Abgueguen P, Azoulay-Dupuis E, Noel V, et al. Amoxicillin Is Effective against Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae Strains in a Mouse Pneumonia Model Simulating Human Pharmacokinetics. Antimicrobial agents and chemotherapy 2007;51:208-14.
26. Craig WA, Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. The Pediatric infectious disease journal 1996;15:255-9.
27. Drusano GL, Craig WA. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. Journal of chemotherapy (Florence, Italy) 1997;9 Suppl 3:38-44.
28. Jacobs MR. How can we predict bacterial eradication? Int J Infect Dis 2003;7 Suppl 1:S13-20.
29. Jacobs MR. Building in efficacy: developing solutions to combat drug-resistant S. pneumoniae. Clin Microbiol Infect 2004;10 Suppl 2:18-27.
30. Kaye CM, Allen A, Perry S, et al. The clinical pharmacokinetics of a new pharmacokinetically enhanced formulation of amoxicillin/clavulanate. Clinical therapeutics 2001;23:578-84.
31. Reed MD. Clinical pharmacokinetics of amoxicillin and clavulanate. The Pediatric infectious disease journal 1996;15:949-54.
32. Piroth L, Martin L, Coulon A, et al. Development of a new experimental model of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae pneumonia and amoxicillin treatment by reproducing human pharmacokinetics. Antimicrobial agents and chemotherapy 1999;43:2484-92.
33. Грудинина СА, Сидоренко СВ, Федорчук ВВ. Динамика распространения антибиотикорезистентности среди Streptococcus pneumoniae в Москве в период с 1998 по 2003 гг. Антибиотики и химиотерапия 2004;49:25-34.
34. Gustafsson I, Lowdin E, Odenholt I, Cars O. Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters for antimicrobial effects of cefotaxime and amoxicillin in an in vitro kinetic model. Antimicrobial agents and chemotherapy 2001;45:2436-40.
35. Alou L, Aguilar L, Sevillano D, et al. Effect of opsonophagocytosis mediated by specific antibodies on the co-amoxiclav serum bactericidal activity against Streptococcus pneumoniae after administration of a single oral dose of pharmacokinetically enhanced 2000/125 mg co-amoxiclav to healthy volunteers. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2005;55:742-7.
36. Amores R, Alou L, Gimenez MJ, et al. In vitro combined effect of co-amoxiclav concentrations achievable in serum after a 2000/125 mg oral dose, and polymorphonuclear neutrophils against strains of Streptococcus pneumoniae exhibiting decreased susceptibility to amoxicillin. International journal of antimicrobial agents 2004;24:79-82.
37. Martin M, Gomez-Lus ML, Aguilar L, Martinez P, Gimenez MJ, Prieto J. Effect of clavulanic acid and/or polymorphonuclear neutrophils on amoxicillin bactericidal activity against Streptococcus pneumoniae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:512-6.
38. Yu VL, Chiou CC, Feldman C, et al. An international prospective study of pneumococcal bacteremia: correlation with in vitro resistance, antibiotics administered, and clinical outcome. Clin Infect Dis 2003;37:230-7.
39. Mufson MA, Chan G, Stanek RJ. Penicillin resistance not a factor in outcome from invasive Streptococcus pneumoniae community-acquired pneumonia in adults when appropriate empiric therapy is started. Am J Med Sci 2007;333:161-7.
40. File TM, Garau J, Jacobs MR, Wynne B, Twynholm M, Berkowitz E. Efficacy of a new pharmacokinetically enhanced formulation of amoxicillin/clavulanate (2000/125 mg) in adults with community-acquired pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae, including penicillin-resistant strains. International journal of antimicrobial agents 2005;25:110-9.
41. Siquier B, Sanchez-Alvarez J, Garcia-Mendez E, et al. Efficacy and safety of twice-daily pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate (2000/125 mg) in the treatment of adults with community-acquired pneumonia in a country with a high prevalence of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2006;57:536-45.
42. Matsushima T. [The Japanese Respiratory Society guidelines for management of community-acquired pneumonia in adults]. Nippon rinsho 2003;61 Suppl 2:677-81.
43. Yanagihara K, Kohno S, Matsusima T. Japanese guidelines for the management of community-acquired pneumonia. International journal of antimicrobial agents 2001;18 Suppl 1:S45-8.
44. [The JRS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults]. Nihon Kokyuki Gakkai zasshi = the journal of the Japanese Respiratory Society 2007;Suppl:2-85.
45. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. American journal of respiratory and critical care medicine 2005;171:388-416.
46. Baddour LM, Yu VL, Klugman KP, et al. Combination antibiotic therapy lowers mortality among severely ill patients with pneumococcal bacteremia. American journal of respiratory and critical care medicine 2004;170:440-4.
47. Dwyer R, Ortqvist A, Aufwerber E, et al. Addition of a macrolide to a ss-lactam in bacteremic pneumococcal pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25:518-21.
48. Lodise TP, Kwa A, Cosler L, Gupta R, Smith RP. Comparison of {beta}-lactam and Macrolide Combination Therapy vs. Fluoroquinolone Monotherapy in Hospitalized Veteran Affairs' Patients with Community-Acquired Pneumonia. Antimicrobial agents and chemotherapy 2007.
49. Mortensen EM, Restrepo MI, Anzueto A, Pugh J. The impact of empiric antimicrobial therapy with a beta-lactam and fluoroquinolone on mortality for patients hospitalized with severe pneumonia. Critical care (London, England) 2005;10:R8.
50. Kardas P. Non-compliance--some myths, some facts. Casopis lekaru ceskych 2004;143:556-9; discussion 60.
51. Kardas P. [Patient non-compliance as a cause of treatment failure]. Pol Merkur Lekarski 2000;9:732-5.
52. Garau J, Twynholm M, Garcia-Mendez E, Siquier B, Rivero A. Oral pharmacokinetically enhanced co-amoxiclav 2000/125 mg, twice daily, compared with co-amoxiclav 875/125 mg, three times daily, in the treatment of community-acquired pneumonia in European adults. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2003;52:826-36.
53. Henry DC, Riffer E, Sokol WN, Chaudry NI, Swanson RN. Randomized double-blind study comparing 3- and 6-day regimens of azithromycin with a 10-day amoxicillin-clavulanate regimen for treatment of acute bacterial sinusitis. Antimicrobial agents and chemotherapy 2003;47:2770-4.
54. Leophonte P, File T, Feldman C. Gemifloxacin once daily for 7 days compared to amoxicillin/clavulanic acid thrice daily for 10 days for the treatment of community-acquired pneumonia of suspected pneumococcal origin. Respiratory medicine 2004;98:708-20.
55. Arrieta JR, Galgano AS, Sakano E, et al. Moxifloxacin vs amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute sinusitis. American journal of otolaryngology 2007;28:78-82.
56. Poirier R, Chardon H, Beraud A, et al. [Efficacy and tolerability of pristinamycin vs amoxicillin-clavulanic acid combination in the treatment of acute community-acquired pneumonia in hospitalized adults]. Revue de pneumologie clinique 1997;53:325-31.
57. File TM, Jr., Lode H, Kurz H, Kozak R, Xie H, Berkowitz E. Double-blind, randomized study of the efficacy and safety of oral pharmacokinetically enhanced amoxicillin-clavulanate (2,000/125 milligrams) versus those of amoxicillin-clavulanate (875/125 milligrams), both given twice daily for 7 days, in treatment of bacterial community-acquired pneumonia in adults. Antimicrobial agents and chemotherapy 2004;48:3323-31.
58. Neu HC, Wilson AP, Gruneberg RN. Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients from 1979 to 1992. Journal of chemotherapy (Florence, Italy) 1993;5:67-93.
59. Calver AD, Walsh NS, Quinn PF, et al. Dosing of amoxicillin/clavulanate given every 12 hours is as effective as dosing every 8 hours for treatment of lower respiratory tract infection. Lower Respiratory Tract Infection Collaborative Study Group. Clin Infect Dis 1997;24:570-4.
60. Sourgeons H, Steinbrede H, Verschoor JS, Bertola MA, Rayer B. Bioequivalence study of a novel Solutab tablet formulation of amoxicillinclavulanic acid versus the originator film-coated tablet. International journal of clinical pharmacology and theraupetics 2001;39:57-60
61. Guchev IA, Ratchina SA, Kozlov RS. Efficacy and safety of novel amoxicillin/clavulanic acid formulation versus originator film-coated tablets in adult patients with lower respiratory tract infections. In: 18th European Congress of Clinial Microbiology and Infectious Diseases; 2008 19-22, Apr; Barcelona, Spain; 2008.
62. Гучев ИА, Козлов РС. Безопасность и эффективность различных форм амоксициллина/клавулановой кислоты при инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых: открытое, проспективное, рандомизированное исследование. Пульмонология 2008;2:73-80.