Позиции левофлоксацина в антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии

Яковлев С.В.

К тяжелой внебольничной пневмонии обычно относят случаи заболевания, требующие лечения в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. Данное определение не совсем точно характеризует данное состояние, так как в разных странах обычно имеются различия в критериях госпитализации больных с бронхолегочными заболеваниями в ОРИТ. Нам представляется более точным следующее определение тяжелой внебольничной пневмонии:

Тяжелая внебольничная пневмония - это инфекционное заболевание различной этиологии, проявляющееся выраженной дыхательной недостаточностью и/или признаками тяжелого сепсиса или септического шока, характеризующееся плохим прогнозом и требующее проведения интенсивной терапии.

Внебольничная пневмония относится к наиболее частым бактериальным инфекциям человека и является самой частой причиной смерти среди инфекционных заболеваний. Летальность при внебольничной пневмонии различается в зависимости от тяжести заболевания и составляет от <1% у амбулаторных больных до 54% у пациентов, госпитализированных в ОРИТ [2]. Примерно 10% случаев внебольничной пневмонии можно отнести к тяжелым, которые требуют лечения в ОРИТ [3,4].

Выделение больных с тяжелой внебольничной пневмонией в отдельную группу представляется крайне важным, учитывая высокий уровень летальности, наличие у многих пациентов тяжелой фоновой патологии, особенности этиологии заболевания и особые требования к антибактериальной терапии. Примерно у 2/3 больных тяжелой внебольничной пневмонией заболевание развилось на фоне серьезной сопутствующей патологии [5].

В практическом плане наиболее важными аспектами тяжелой внебольничной пневмонии являются оценка тяжести пневмонии, особенности этиологии заболевания и подходы к антибактериальной терапии.

Критерии тяжелого течения внебольничной пневмонии

При внебольничной пневмонии крайне важным является проведение быстрой оценки тяжести состояния больных с целью выделения пациентов, требующих проведения неотложной интенсивной терапии. В настоящее время наибольшее признание у клиницистов получила балльная оценка тяжести пневмонии, разработанная группой экспертов (The Patient Pneumonia Outcomes Research Team - PORT), позволяющая быстро стратифицировать пациента по тяжести и прогнозу [7]. На основании этой классификации пациенты с внебольничной пневмонией могут быть отнесены к одному из 5 классов риска или тяжести. Выявлена тесная корреляция между классом риска пациента и летальностью при внебольничной пневмонии. На основании этой шкалы видно, что летальность существенно возрастает при переходе от IV к V классу риска. Таким образом, пациенты V класса риска могут определенно расцениваться, как больные с тяжелой пневмонией. Данная система балльной оценки тяжести PORT не лишена недостатков, так как необходимость использовать лабораторные показатели делает ее трудновыполнимой в некоторых ситуациях, например, в амбулаторной практике.

Другими авторами (American Thoracic Society и Ewig с соавт.) [1,8] предложены более доступные в практической работе критерии тяжести пневмонии. Британское торакальное общество к этим критериям тяжести добавило нарушенное сознание пациента и повышение мочевины в сыворотке >19,6 мг/дл [9].

В настоящее время широкое практическое применение получила также шкала CURB [10], которая тесно коррелирует с прогнозом заболевания: при количестве баллов 0 летальность составляет менее 1%, а при 1-2 и 3-4 баллах она увеличивается от 8 до 30%.

Этиология тяжелой пневмонии

Возбудителями внебольничной пневмонии является достаточно широкий круг типичных и атипичных микроорганизмов, однако в этиологической структуре тяжелой пневмонии преобладают лишь некоторые из них. Наиболее часто тяжелое течение внебольничной пневмонии вызывают Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila, грамотрицательные бактерии. Приводятся данные, что в 30% случаев внебольничной пневмонии тяжелого течения выделяется S. pneumoniae и в 15% - Legionella [11].

Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, на долю которых в этиологической структуре пневмонии приходится до 30% случаев, редко приводят к тяжелому течению заболевания [12].

Haemophilus influenzae является вторым по частоте этиологическим агентом внебольничной пневмонии и некоторые авторы отмечают этот патоген в этиологической структуре тяжелой пневмонии [12,13]. Однако гемофильная палочка - микроорганизм, колонизующий верхние дыхательные пути здорового человека и особенно часто встречающийся у курильщиков, преобладает в этиологии хронического бронхита. На модели инфекций ЛОР-органов ранее показано, что этот микроорганизм не вызывает тяжелые инфекции и его инвазия нередко заканчивается самопроизвольной эрадикацией без антибиотикотерапии. Кроме того, особых проблем в лечении этих инфекций обычно не возникает, так как этот микроорганизм характеризуется хорошей чувствительностью к b-лактамам, в том числе незащищенным ингибиторами. Таким образом, H. influenzae по всей видимости, не приводит к тяжелому течению пневмонии. Летальность при пневмонии, вызванной H. influenzae, скорее всего, обусловлена декомпенсацией тяжелой бронхолегочной патологии.

M.J. Fine с соавт. проанализировали летальность при внебольничной пневмонии в зависимости от выделенного возбудителя [14].

Таким образом, наиболее высокий уровень летальности отмечен при внебольничной пневмонии, вызванной стафилококком и грамотрицательными бактериями, несколько меньший - при пневмококковой и легионеллезной пневмонии. Невысокой оказалась летальность при пневмонии, вызванной H. influenzae, M. pneumoniae, C. pneumoniae.

Сходные данные приводит J.G. Bartlett [15]: летальность при внебольничной пневмонии, вызванной S. pneumoniae, составила 12%, грамотрицательными бактериями - 35-60%, легионеллезной пневмонии - 15-25%, и только 7% при пневмонии, вызванной H. influenzae; при микоплазменной пневмонии летальность была менее 1%.

Интересные данные по этиологической структуре тяжелой внебольничной пневмонии, потребовавшей госпитализации пациентов в ОРИТ, приведены в Ка­надских рекомендациях по внебольничной пневмонии [16]. По приведенным данным именно S. pneumoniae чаще других возбудителей приводит к тяжелому течению пневмонии, далее следовали Legionella и аэробные грамотрицательные бактерии.

Таким образом, наиболее часто к тяжелому течению внебольничной пневмонии приводят S. pneumoniae, S. aureus, Enterobacteriaceae, Legionella pneumophila, в особых ситуациях (при осложненном фоне) - P. aeruginosa. Streptococcus pneumoniae. Пневмония, вызванная этим микроорганизмом, часто характеризуется лобарным поражением, иногда с вовлечением более одной доли. Характерны осложнения в виде плеврального выпота, реже наблюдаются менингит и перикардит. Современные проблемы лечения связаны с резистентностью пневмококков к различным антибиотикам. Частота устойчивых к пенициллину и макролидам пневмококков в нашей стране невысока (около 10%), в то же время реальна проблема резистентности к тетрациклинам и ко-тримоксазолу. Необходимо отметить низкую природную активность ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин), на фоне применения которых возможен неуспех лечения. Новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) проявляют высокую активность, и устойчивости к ним в настоящее время практически нет (<1%).

Staphylococcus aureus. Является редким возбудителем внебольничной пневмонии, однако его роль увеличивается у пожилых, лиц, злоупотребляющих алкоголем, в/в наркотиками. Стафилококковые пневмонии обычно протекают тяжело, часто с развитием деструкции легочной ткани и появлением экстрапульмональных очагов инфекции. По нашим данным, в 46% случаев стафилококковой пневмонии наблюдается тяжелое течения, 39% случаев сопровождаются развитием гипотензии, 16% - выраженной дыхательной недостаточностью, 25% - симптомами тяжелого сепсиса [17]. Штаммы S. aureus, вызывающие внебольничную пневмонию, обычно чувствительны к защищенным пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам, фторхинолонам, макролидам, линкозамидам. Однако не все антибиотики одинаково эффективны при лечении стафилококковой пневмонии. Наиболее надежный эффект прогнозируется при назначении оксациллина, цефазолина, карбапенемов, левофлоксацина и моксифлоксацина. Вследствие низкой природной антистафилококковой активности такие антибиотики, как цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим), ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин), макролиды, не обеспечивают надежной эрадикации S. aureus и не являются адекватными средствами лечения таких инфекций. Внебольничные стафилококки, устойчивые к оксациллину (MRSA), пока не получили широкого распространения в нашей стране.

Legionella pneumophila. Является нечастым возбудителем внебольничной пневмонии, но обычно приводит к тяжелому течению заболевания с развитием системной воспалительной реакции и экстрапульмональной симптоматикой. Частота легионеллезной пневмонии в нашей стране не известна. В отношении L. pneumophila высокую природную активность проявляют рифампицин, макролиды и фторхинолоны (ранние и новые). Анализ опубликованных исследований показывает, что фторхинолоны проявляют более высокую эффективность при легионеллезной пневмонии по сравнению с макролидными антибиотиками [18].

Enterobacteriaceae. Среди энтеробактерий наиболее значимым возбудителем является Klebsiella pneumoniae, этиологическая роль которой повышается у алкоголиков, при тяжелом сахарном диабете. Пневмония часто осложняется формированием абсцесса. Летальность может достигать 50%. В настоящее время наиболее сложные механизмы резистентности K. pneumoniae связаны с продукцией b-лактамаз расширенного спектра, однако для внебольничных штаммов этого микроорганизма это не характерно. В отношении этого возбудителя мало активны аминопенициллины (ампициллин, амоксициклин), но достаточно надежны защищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, тикарциллин/клавуланат), цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны.

Pseudomonas aeruginosa. Среди всех микроорганизмов приводит к наиболее высокой летальности при внебольничной пневмонии, хотя его значение в этиологии заболевания невелико. В редких случаях он может вызывать пневмонию у больных с бронхоэктазами и иммуносупрессией (например, терапия системными глюкокортикоидами). Псевдомонадная пневмония характерна для больных с муковисцидозом. В отношении синегнойной палочки проявляют активность некоторые b-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефепим, имипенем, меропенем), аминогликозиды и некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин и левофлоксацин). Однако фенотип устойчивости P. aeruginosa непредсказуем, поэтому наиболее надежный выбор антибиотика возможен только с учетом данных о чувствительности in vitro.

Антибактериальная терапия

Антибактериальная терапия тяжелой внебольничной пневмонии должна быть строго программируемой, так как неадекватное лечение на первом этапе существенно ухудшает прогноз больных. Выбор режима антибактериальной терапии на первом этапе основан на эмпирическом подходе до уточнения этиологии заболевания, так как 8-часовая задержка с назначением антибиотиков уже приводит к достоверному увеличению летальности [19].

Режим антибактериальной терапии на первом этапе должен охватывать спектр наиболее частых возбудителей тяжелой внебольничной пневмонии - S. pneumoniae, S. aureus, Enterobacteriaceae (b-лактамы или фторхинолоны), а также Legionella pneumophila (макролиды или фторхинолоны).

Во всех зарубежных и отечественных рекомендациях начальный режим антибактериальной терапии подразумевает назначение парентерального цефало­спорина III поколения в сочетании с парентеральным макролидным антибиотиком, так как сравнительные клинические исследования и мета-анализы показывают преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией b-лактамами [1,3,9,16,19-21].

В настоящее время возможно проведение монотерапии: в контролируемых клинических исследованиях показано, что новые фторхинолоны с повышенной антипневмококковой активностью (левофлоксацин, моксифлоксацин) не уступают по эффективности стандартной комбинации b-лактама с макролидом при тяжелой внебольничной пневмонии [18]. В несравнительных и сравнительных контролируемых исследованиях показана высокая эффективность левофлоксацина при тяжелой внебольничной пневмонии.

У 108 пациентов с тяжелым течением пневмококковой внебольничной пневмонии и бактериемией клиническая эффективность левофлоксацина в монотерапии отмечена у 98 больных (90,7%), в том числе у 91,7% пациентов с пневмонией, вызванной S. pneumoniae, устойчивым к пенициллинам и/или макролидам [22].

В проспективном когортном исследовании внебольничной пневмонии, требующей госпитализации, 259 пациентов получали левофлоксацин 500 мг в сутки, 209 пациентов - комбинированную терапию цефтриаксоном 2 г в сутки и кларитромицином 1 г в сутки [23]. На фоне монотерапии левофлоксацином наблюдалась достоверная меньшая летальность по сравнению с комбинированной терапией - 6 и 12% (p=0,024).

Изучена сравнительная эффективность левофлоксацина и макролидов при документированной легионеллезной пневмонии [24]. 187 пациентов получали левофлоксацин в дозе 500 мг в сутки (из них 45 - в комбинации с рифампицином), 67 - парентеральный макролидный антибиотик (азитромицин или кларитромицин). Клиническая эффективность сравниваемых режимов терапии была одинаковой, в то же время осложнения пневмонии реже наблюдались при лечении левофлоксацином (3,4 и 27,2%, p=0,02); длительность госпитализации также была меньше на фоне левофлоксацина (5,5 дней и 11,3 дня, p=0,04). Добавление рифампицина к левофлоксацину не влияло на клиническую эффективность и течение заболевания.

В рандомизированном многоцентровом исследовании у больных тяжелой внебольничной пневмонией изучена сравнительная эффективность левофлоксацина (500 мг каждые 24 часа) в режиме монотерапии и комбинированной терапии цефтриаксоном (1-2 г каждые 24 часа) и кларитромицином (500 мг каждые 12 часов). Клиническая эффективность моно- и комбинированной терапии была примерно одинаковой (89,5 и 83,1%). Однако в подгруппе пациентов с наиболее тяжелым течением пневмонии, требующим проведения ИВЛ, эффективность левофлоксацина оказалась выше - соответственно 84,2 и 63,2% [25].

Приведенные клинические данные свидетельствуют, что монотерапия левофлоксацином тяжелой внебольничной пневмонии эффективна и, по крайней мере, не уступает стандартным комбинированным режимам антибактериальной терапии на основании цефалоспорина и макролида, а в некоторых клинических ситуациях (например, у пациентов, которым требуется проведение ИВЛ, при легионеллезной пневмонии) может их превосходить. Следует отметить, что во всех проведенных рандомизированных исследованиях, показавших высокую эффективность левофлоксацина при тяжелой внебольничной пневмонии, был изучен препарат Таваник, в связи с чем эти рекомендации не могут быть однозначно применимы и к другим препаратам левофлоксацина.

Литература
1. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al. American Thoracic Society: guidelines for the management of adults with community-acquired pneumoniae: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 1730-54.
2. Read RC, Pennington JE. Respiratory tract infection. Health Press Limited, Oxford, UK, 1998.
3. Donowitz GR, Mandell GL. Acute pneumoniae. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edition. Ed. By GL Mandell, JE Bennett, R Dolin. Churchill Livingstone, Philadelphia, US, 2000. - pp. 717-43.
4. Leroy O, Santre C, Beuscart C. A 5-year study of severe community-acquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an ICU. Intens Care Med 1995; 21: 24-31.
5. Roson B, Carratala J, Dorca J, et al. Etiology, reasons for hospitalization, risk classes, and outcomes of community-acquired pneumonia in patients hospitalized on the basis of conventional admission criteria. Clin Infect Dis 2001, 33: 158-65.
6. Restrepo MI, Jorgensen JH, Mortensen EM, Anzueto A. Severe community-acquired pneumoniae: current outcomes, epidemiology, etiology and therapy. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 703-9.
7. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patient with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336: 243-50.
8. Ewig S, Schafer H, Torres A. Severity assessment of community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2000; 16: 1193-201.
9. The British Thoracic Society. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults admitted to the hospital. Br J Hosp Med 1993; 49: 346-50.
10. Lim WS, Macfarlane JT, Boswell TC, et al. Study of CAP etiology (SCAPA) in adults admitted to hospital: implications for management guidelines. Thorax 2001;56:296-301.
11. Baldwin DR, Macfarlane JT. Community-acquired pneumoniae. In: Infectious Diseases, ed. By D.Armstrong, J,Cohen. Mosby, Harcourt Publishers Ltd, London, UK, 1999. - chapter 27, pp. 27.1-27.10.
12. Luna CM, Famiglietti A, Absi R, et al. Community-acquired pneumonia: etiology, epidemiology, and outcome in teaching hospital in Argentina. Chest 2000; 118: 1344-54.
13. El-Solh AA, Sikka P, Ramadan F, et al. Etiology of severe pneumonia in the very elderly. Am J respir crit Care Med 2001; 163: 645-51.
14. Fine MT, Smith MA, Carson CA, et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. JAMA 1996; 275: 134-42.
15. Bartlett JG. Management of respiratory tract infections. 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, USA, 2001.
16. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RE, et al. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2000; 31: 383-421.
17. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В., Каминский В.В. Внебольничные стафилококковые пневмонии. Инфекции и антимикробная терапия 2001; 3 (2): 44-7.
18. Pedro-Botet L, Yu VL. Legionella: macrolides or quinolones? Clin Microbiol Infect 2006;12(Suppl 3):25-30.
19. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000; 31: 347-82.
20. Martinez F. Monotherapy versus dual therapy for CAP in hospitalized patients. Clon Infect Dis 2004;38(Suppl 4):328-40.
21. Weiss K, Tillotson G. The controversy of combination vs monotherapyin the treatment of hospitalized community-acquired pneumonia. Chest 2005;128:940-6.
22. Kahn J, Bahal N, Wiesinger B, et al. Cumulative clinical trial experience with levofloxacin for patients community-acquired pneumonia - associated pneumococcal bacteremia. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 1):34-42.
23. Querol-Ribelles JM, Tenias JM, Querol-Borras JM, et al. Levofloxacin versus ceftriaxone plus macrolides in patients with severe CAP requiring hospitalization. Int J Antimicrob Ag 2005;25(1):75-83.
24. Garrido R, Parra F, Frances L, et al. Antimicrobial chemotherapy for Legionaires disease: levofloxacin versus macrolides. Clin Infect Dis 2005;40:800-6.
25. Fogarty C, Siami G, Kohler R, et al. Multicenter, open-label, randomized study to compare the efficacy and safety of levofloxacin versus ceftriaxone and erythromycin in the treatment od serious community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 1):16-23.