Место левофлоксацина (Лефокцин®) при обострении ХОБЛ в амбулаторной и госпитальной практике

Бердникова Н.Г., Цыганко Д.В., Сафонова Е.В., Демидова Г.В., Елагин Р.И., Антоновский Ю.А.

На сегодняшний день в терапии обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) наряду с эффективностью антибактериальной терапии большое внимание уделяется продолжительности межрецидивного (безинфекционного) периода. Течение ХОБЛ носит волнообразный характер, при этом обострения являются проявлением естественного течения ХОБЛ. Частые обострения ХОБЛ приводят к более быстрому прогрессированию заболевания, снижению качества жизни [1-3], существенно повышают экономические расходы на лечение [4,5], а также увеличивают риск летального исхода [6,7]. При этом мета-анализ 6 исследований свидетельствует о повышении риска летального исхода не только при нахождении на стационарном лечении по поводу обострения ХОБЛ, но и после выписки пациентов, когда достигается клиническое разрешение обострения ХОБЛ [8,9]. Факторами, влияющими на выживаемость, являются не только тяжесть течения и обострения ХОБЛ, но и возраст, сопутствующие внелегочные заболевания и нахождение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Долговременный прогноз у пациентов с обострением ХОБЛ также выглядит неутешительно: госпитальная летальность колеблется от 4 до 10%, достигая 24% у пациентов ОРИТ. Еще более пессимистично оценивается прогноз у больных, госпитализированных по поводу тяжелого обострения ХОБЛ. Так, для 167 пациентов в возрасте 65 лет и старше смертность составила 30% на момент выписки из стационара, в течение 1/2½ года - 47% и в течение 1 года - 59% [10]. Исследование SUPPORT у 1016 пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ и PaCO2 50 мм рт.ст. и более, продемонстрировало, что 11% пациентов умерли во время пребывания в больнице, 20% умерли через 60 дней, 33% - через 180; летальность через 1 год наблюдалась у 43%, а через 2 года - у 49% [11]. Эти данные наглядно показывают необходимость сводить к минимуму риск развития обострения ХОБЛ и направлять все усилия на удлинение ремиссии.

На сегодняшний день показана совершенно четкая взаимосвязь между использованием антибиотиков и продолжительностью ремиссии. Увеличение микробной нагрузки и/или присоединение новых штаммов приводят к обострениям ХОБЛ, при этом частые обострения ХОБЛ являются критерием, отражающим выживаемость пациентов, что диктует необходимость использования антибактериальной терапии. Крайне важно при решении вопроса о применении антибиотиков при обострении ХОБЛ убедиться в том, что они действительно нужны.

Патоморфологические и функциональные изменения в бронхолегочной системе у пациентов с ХОБЛ создают условия для адгезии и колонизации микроорганизмов на поверхности эпителия бронхов. В связи с этим антибактериальная терапия наряду с элиминацией аэрополютантов (отказ от курения), а также использованием β2-агонистов и глюкокортикостероидов (ГКС) является ключевой терапией ХОБЛ. Общеизвестны и удобны для клинической практики критерии обострения, разработанные Anthonisen и соавт.: усиление одышки, увеличение количества и гнойности мокроты [12], при этом для проведения антибактериальной терапии достаточно двух из этих трех критериев, хотя, с другой стороны, увеличение таких признаков, как кашель и одышка, не всегда связаны с инфекцией. Наибольший эффект достигается при I типе обострения, т.е. при сочетании всех трех признаков. Напротив, отсутствие гнойной мокроты является надежным предиктором небактериальной этиологии обострения, что делает назначение антибиотиков нецелесообразным. В соответствии с мета-анализом M. Puhan и соавт. (2007 г.) показано, что антибиотикотерапия в случае обострения ХОБЛ I типа по Anthonisen снижает вероятность неблагоприятных результатов лечения на 63%, при этом существенно не влияет на прогноз при обострениях II и III типов, поэтому назначение антибактериальных препаратов оправдано у пациентов с I типом обострения ХОБЛ. Кроме того, показаниями к назначению антимикробной химиотерапии являются II тип обострения ХОБЛ (при наличии гнойной мокроты) и тяжелое обострение (т.е. сопровождаемое признаками острой дыхательной недостаточности). Однако только гнойный характер мокроты не может служить показанием к назначению АБ препаратов.

К неинфекционным причинам (более 20% обострений) относят низкий комплайнс, воздействие аэрополютантов. Cопутствующие интеркуррентные заболевания - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), бронхоэктазы, иммуннокомпроментация (прием ГКС, цитостатиков, злоупотребление алкоголем), неконтролируемые сопутствующие заболевания (сахарный диабет, сердечная недостаточность) диктуют использование АБ препаратов, даже если обострение ХОБЛ имеет всего 2 признака из 3-х. Пациенты со среднетяжелой и тяжелой стадией ХОБЛ имеют модифицирующие факторы риска, которые способствуют развитию обострений. Так, EFRAM исследование показало, что 28% из 353 пациентов не получили вакцинацию против гриппа и антипневмококковую вакцину; большое число (86%) не посещают реабилитационные программы, 28% пациентов с РО2 <или = 55 мм рт.ст. не использовал длительную кислородную терапию; среди них 18% использовали его <15 часов в сутки, 43% имеют проблемы с использованием DAI, 26% продолжали курить, 21% подвергались воздействию пассивного курения, у 5% имелась текущая профессиональная вредность [13].

На долю инфекционных причин обострения ХОБЛ приходится от 50 до 80% случаев. Даже в межрецидивный период в нижних дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ персистируют патогены. В этиологической структуре причин обострения ХОБЛ лидерство сохраняется за S. pneumoniae и H. influenza (30-70%), немного уступает M. catarrhalis (8-13%), при тяжелой ХОБЛ - Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae, преимущественно E. coli и K. pneumonia - около 5% [14,15]. По мере того, как снижается объем форсированного выдоха (ОФВ1) и у больных отмечаются более частые обострения и сопутствующие заболевания, чаще присоединяется H. influenzae и M. catarrhalis, а при выраженном ограничении скорости воздушного потока возможна инфекция, вызванная P. aeruginosa. В связи с этим факторами риска синегнойной инфекции являются: выраженная бронхиальная обструкция (ОФВ1<35%); бронхоэктатическая болезнь; хроническое гнойное отделяемое; предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты; недавняя госпитализация (продолжительность 2 дня и более в течение прошлых 90 дней); частое применение антибиотиков (4 курса и более в течение года) (табл. 1).

Своевременно начатая антибактериальная терапия при обострении ХОБЛ способна значительно улучшить прогноз заболевания. Частота клинической неэффективности при лечении обострений ХОБЛ в амбулаторных условиях, по разным данным, составляет 13-25% [17]. Начальная антибактериальная терапия назначается эмпирическим путем, если нет данных о бактериологическом исследовании мокроты по результатам предшествующих обострений. Мета-анализ 11 исследований с участием 917 пациентов показывает, что при обострении ХОБЛ I/II типа антибиотики (независимо от выбора) способны уменьшить риск краткосрочной смертности на 77%, снижение риска неэффективности лечения на 53%. Хотя авторы интерпретируют эти результаты осторожно из-за различия в выборке пациентов, выборе антибиотика, в использовании системных кортикостероидов и кислородной поддержке [18].

В настоящее время существует целый ряд клинических рекомендаций различных респираторных обществ относительно выбора антибактериальных препаратов (АП), с учетом основных этиологически значимых возбудителей, их резистентности в данном регионе, результатов многоцентровых исследований эффективности и безопасности с позиций доказательной медицины. Для лечения больных с обострениями ХОБЛ используются главным образом три группы АП - b-лактамы, макролиды, респираторные фторхинолоны (РФ).

Имеются различия в выборе антибактериально препарата при обострениях ХОБЛ. Если при неосложненном обострении ХОБЛ чаще используют b-лактамы и макролиды, то поводом для назначения РФ в данной ситуации служат: предшествующее за последние 3 месяца проведение антибактериальной терапии, выявление Pseudomonas aeruginosa, неэффективность использования b-лактамов при лечении текущего обострения. Иначе выглядит ситуация при обострении ХОБЛ, сопровождающемся факторами риска, когда основным критерием эффективности АБ терапии служит длительность безинфекционного интервала. В данной ситуации РФ демонстрируют преимущества, связанные с эффективным воздействием на возбудителей обострения ХОБЛ, в том числе и Pseudomonas aeruginosa, созданием высоких концентраций в бронхиальном дереве, а также угнетением и деградацией биопленок.

В последнее время большинство клинических исследований посвящено сравнительной оценке клинической и бактериологической эффективности респираторных фторхинолонов, макролидов (азитромицин, кларитромицин) и b-лактамов (главным образом защищенные пенициллины). Практически все исследователи сходятся во мнении о сравнимой эффективности этих групп антибиотиков, однако по влиянию на дальнейший исход заболевания имеются некоторые различия. Мета-анализ 19 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) показал, что клиническая эффективность антимикробной терапии практически не различалась между группами пациентов, получавших макролиды и фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат и фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат и макролиды. Однако микробиологическая эффективность оказалась достоверно ниже у больных, принимавших макролиды, по сравнению с больными, получавшими фторхинолоны [(отношение шансов (ОШ) 0,47; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,31-0,69)]. Кроме того, у больных, принимавших фторхинолоны, по сравнению с пациентами, получавшими макролиды, реже наблюдались рецидивы обострения хронического бронхита в течение 26 недель после антибиотикотерапии. Более высокая частота развития побочных реакций была отмечена при использовании амоксициллина/клавуланата по сравнению с фторхинолонами (ОШ 1,36; 95% ДИ 1,01-1,85) [19]. Проспективное, открытое рандомизированное исследование (кларитромицин 500 мг дважды в сутки, левофлоксацин 500 мг один раз в сутки и цефуроксим аксетил 250 мг два раза в сутки в течение 10 дней у 283 пациентов с обострением хронического бронхита) оценивало не только эффективность терапии, но и последующую необходимость в госпитализации. Из 262 пациентов клиническое выздоровление или улучшение произошли в 87,9% случаев при приеме кларитромицина, 87,4% - левофлоксацина, и 79,8% - цефуроксим аксетила. Необходимые изменения в антимикробной терапии для достижения клинического излечения/улучшения между группами не были значимыми [20].

Задачей рандомизированного двойного слепого исследования было сравнение продолжительности времени без обострений, а также клинической и бактериологической эффективности при приеме левофлоксацина (500 мг в сутки в течение 7 дней) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней). В исследовании принимали участие 511 пациентов с обострением ХОБЛ, при этом возбудитель был выявлен в 50% случаев. Результаты исследования демонстрируют сравнимую клиническую эффективность: 82,8% в группе левофлоксацина и 79,8% в группе кларитромицина (р=0,428). Продолжительность безрецидивного периода была также сравнима в обеих группах: 300 дней на фоне левофлоксацина и 350 дней при приеме кларитромицина. Частота эррадикации возбудителя статистически значимо была больше в группе левофлоксацина (96,8%), чем в группе кларитромицина (83,1%) [21].

689 пациентов с обострением ХОБЛ приняли участие в 6-месячном сравнительном исследовании эффективности левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки и цефуроксима 250 мг 2 раза в сутки. Целью исследования также было изучить влияние этих антибиотиков на промежуток времени до следующего обострения. Результаты исследования продемонстрировали сходную клиническую эффективность этих антибиотиков: у пациентов, получавших левофлоксацин, она составила 94,6% против 93,8% для цефуроксима. Дальнейший наблюдательный период показал, что развитие обострения у 25% больных в группе левофлоксацина вероятен к 93-му дню, а в группе цефуроксима к 81-му дню наблюдения (р=0,75) [22]. Небольшое отечественное пилотное исследование у пациентов с обострением ХОБЛ, где сравнивалось лечение 29 больных, получающих кларитромицин СР и левофлоксацин, не продемонстрировало различий в клинической, бактериологической эффективности, и в количестве дней до следующего обострения [23].

Что касается продолжительности приема антибактериальной терапии, то в рамках MEDLINE сравнивалась зависимость клинической эффективности и длительности приема: короткий курс (≤5 дней) фторхинолонов по сравнению со стандартной терапией (≥7 дней). Среди 177 исследований, указавших на использование фторхинолонов для лечения обострения хронического бронхита, 23 исследования продемонстрировали, что короткий курс режима столь же эффективен, как и стандартная терапия в 7 и более дней. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что короткий курс терапии обеспечивает разрешение симптомов более быстрыми темпами, меньше отмечается рецидивов, меньше госпитализаций и более длительное время между рецидивами [24]. Однако в этом исследовании рассматривалась терапия обострения хронического бронхита без бронхообструкции. Пациентам с обострением ХОБЛ и снижением значений ОФВ1 требуется более длительная терапия (7-10 дней), а в случаях выделения Pseudomonas aeruginosa и увеличение дозы АП с антисенегнойной активностью. Так, длительность терапии левофлоксацином в нерандомизированном проспективном исследования при обострении ХОБЛ (20 больных 63,1±8,6 года, стаж курения 36,2±14,3 пачко/лет, ОФВ1 с 40,5±14,7) составила 500 мг в сутки в течение 7 дней (18 пациентов), а у больных, из мокроты которых выделены штаммы P. aeruginosa - 1 000 мг в сутки в течение 14 дней (2 пациента). Клиническая эффективность по окончании терапии составила 95%, микробиологическая - 82% [25]. Другое отечественное исследование также продемонстрировало, что для достижения высокой клинической и бактериологической эффективности в терапии обострения ХОБЛ используют курс левофлоксацина 500 мг не менее 7 дней, а при обнаружении P. aeruginosa необходима доза 750 мг левофлоксацина на протяжении 10 дней [26]. 29 пациентов получали левофлоксацин внутрь в дозе 500 мг в сутки в течение 5 дней, 20 пациентов - кларитромицин внутрь в дозе 1 г в сутки в течение 7 дней. Клиническая эффективность лечения обострения ХОБЛ, оцененная через 30 дней, составила 96,6 и 90% на фоне левофлоксацина и кларитромицина, при этом эрадикация основного возбудителя - H. influenzae наблюдалась достоверно чаще на фоне левофлоксацина - в 100 и 30% соответственно. В течение последующих 12 месяцев наблюдения за пациентами новое обострение ХОБЛ отмечено у 53,6% больных, получавших левофлоксацин, и у 88,9% больных, получавших кларитромицин; при этом средняя длительность периода ремиссии была достоверно больше после лечения левофлоксацином (соответственно 289±90 и 165±112 дней) [27].

Результаты большинства исследований показали, что выраженная бактериологическая эффективность левофлоксацина сопровождается более длительной ремиссией у больных ХОБЛ, что является важным преимуществом перед другими антибактериальными препаратами, поскольку уменьшение риска обострения снижает скорость прогрессирования ХОБЛ и смертность.

Механизм действия фторхинолонов связан с влиянием на ДНК-гиразу - ключевого фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК микробов. Основная мишень действия всех хинолонов - ингибирование двух важных ферментов - ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. При этом в грамотрицательных бактериях первичной мишенью является ДНК-гираза, а в грамположительных - топоизомераза IV. Это дает возможность фторхинолонам демонстрировать высокую бактерицидную активность как на грамположительные, так и на грамотрицательные патогены. Что касается клинической практики, то резистентность к фторхинолонам развивается достаточно медленно.

Фторхинолоны хорошо всасываются и обладают высокой биодоступностью (левофлоксацин до 99%, моксифлоксацин до 92%). При этом создаются высокие концентрации препаратов в слизистой бронхов, альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, превышающие концентрации в сыворотке крови. Существенно, что особенности фармакокинетики препаратов позволяют применять их один раз в сутки.

Важно также, что фторхинолоны эффективны при инфекциях с локализацией возбудителя внутри клетки. В исследованиях in vitro была продемонстрирована способность фторхинолонов создавать концентрации в клетках большие, чем в окружающих тканях. Так, отмечено, что левофлоксацин создает в макрофагах концентрацию, в 5 раз превышающую внеклеточную, в лейкоцитах в 3 раз выше, чем в окружающих тканях, а в альвеолярных макрофагах в 4-10 раз превышает его концентрацию в сыворотке крови. Таким образом, создание локальных высоких бактерицидных концентраций препарата является весьма важным фактором [28].

Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин) обычно хорошо переносятся. Им в меньшей степени, чем другим фторхинолонам, свойственны гепато- и фототоксичность, удлинение QT-интервала. Переносимость и безопасность левофлоксацина оценивалась на 11146 больных с 1994-1995 гг. для лечения инфекций различной локализации. Зарегистрировано 178 побочных реакций, что составило 1,2%, этот показатель для офлоксацина составлял 2,6%. Характер побочных реакций совпадал с реакциями на офлоксацин [28].

В различных регионах существуют определенные различия антибактериальной резистентности. В связи с этим обязательно следует учитывать местную распространенность и устойчивость к антибиотикам. Во всем мире, в том числе и в России, наблюдается тенденция повышения доли респираторных патогенов (в первую очередь S. pneumoniae), резистентных к пенициллину и макролидам. Антибиотикорезистентность к новым фторхинолонам пока низка. По данным многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I, ПеГАС-II и ПеГАС-III, проведенных в России в 1999-2005 гг., все исследованные штаммы S. pneumoniae были чувствительны к левофлоксацину, независимо от их резистентности к другим антимикробным препаратам [29, 30].

В некоторых странах Европы и США уровень устойчивости S. pneumoniae к пенициллину и макролидам достигает 30-40%, в то же время устойчивость к лево­флоксацину находится на минимальном уровне (0,1-1%), причем она не нарастает на протяжении последних лет [31,32].

Результаты проспективного наблюдательного исследования распространенности бактериальных патогенов и их антимикробной восприимчивости у 447 пациентов с обострениями хронического бронхита в Индонезии, на Филиппинах, в Корее, Таиланде, Малайзии, на Тайване и в Гонконге (2006-2008 гг.) показали, что из 407 образцов были выделены: K. Pneumonia и связанные с ними виды (n=91±17), H. influenzae (n=71), Pseudomonas aeruginosa (n=63), S. pneumoniae (n=32), Acinetobacter baumannii (n=22) и Moraxella catarrhalis (n=21). Чувствительность была высокой к левофлоксацину и цефепиму и составила 85,7 и 90% соответственно. Меньшую чувствительность продемонстрировали имипенем, цефтазидим, цефтриаксон и амоксициллин/клавуланат [33].

В Японии имеются случаи резистентности пневмококка к левофлоксацину (у 13,6% из 59 пациентов пневмококк был нечувствителен к левофлоксацину) [34].

Исследование 495 грамотрицательных внутрибольничных штаммов для определения чувствительности к левофлоксацину, ципрофлоксацину, амоксицилли­ну/клавуланату, цефтриаксону, цефтазидиму, меропенему, азтреонаму и нетилмицину показало, что чувствительность представителей семейства Enterobacteriaceae к фторхинолонам была высокой (82-98%), причем левофлоксацин был несколько активнее ципрофлоксацина в отношении Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Morganella morganii и Proteus mirabilis. Амоксициллин/клавуланат показал слабую активность в отношении Citrobacter freundii, Enterobacter cloaceae, Escherichia coli и K. pneumoniae. K. pneumoniae продемонстрировала низкую чувствительность к цефтазидиму, цефтриаксону и азтреонаму (53-64%). Все микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae были чувствительны к меропенему. Левофлоксацин значительно превосходил все другие тестируемые антибиотики по активности в отношении Stenotrophomonas maltophilia (90,6%). Продукция бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) выявлена у 73 штаммов микроорганизмов. При этом минимальная подавляющая концентрация левофлоксацина в отношении 90% E. coli, K. pneumoniae и E. cloaceae, продуцирующих БЛРС, не превышала 0,5мг/л.

Полученные данные демонстрируют, что некоторые из антибиотиков (например, амоксициллин/клавуланат) обладают низкой активностью против нозокомиальных возбудителей и их не следует эмпирически назначать при внутрибольничных инфекциях. Цефалоспорины III поколения и азтреонам несколько более активны, но уступают меропенему и фторхинолонам. Активность левофлоксацина против грамотрицательных палочек, включая полирезистентные штаммы, равна или превышает таковую у ципрофлоксацина. В частности, чувствительность P.aeruginosa к левофлоксацину и ципрофлоксацину была одинаковой. Основываясь на полученных результатах, авторы пришли к выводу, что левофлоксацин может с успехом использоваться в лечении тяжелых нозокомиальных инфекций [35].

Выбор АП для эмпирической терапии обострения ХОБЛ должен отвечать следующим критериям:

• препарат должен быть активным в отношении основных возбудителей,
• хорошо проникать в ткани бронхов,
• обладать хорошей переносимостью,
• иметь хорошее соотношение стоимость/эффект.

Всегда ли можно поставить знак равенства между оригинальным препаратам и дженериком? Дженерик должен быть эквивалентен оригиналу по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам, обеспечивая при этом более низкую стоимость, что делает его доступным для большего числа пациентов с хроническим инвалидизирующим заболеванием. Сравнительное исследование клинической и бактериологической эффективности, а также переносимости препарата-дженерика левофлоксацина (Лефокцин®, Shreya Life Sciences) и оригинального препарата левофлоксацина при лечении внебольничной пневмонии и обострений ХОБЛ у больных, госпитализированных в стационар, показало, что дженерический препарат левофлоксацин по своей клинической и бактериологической эффективности сравним с оригинальным препаратом левофлоксацина. Дженерический препарат левофлоксацин хорошо переносился больными, не было отмечено развития серьезных побочных реакций, требующих его отмены [36].

Лефокцин® выпускается в таблетках 250 мг № 5 и 500 мг № 5. Препарат принимают внутрь перед или между приемами пищи. Доза и продолжительность курса лечения определяются в зависимости от характера и тяжести инфекции, а также чувствительности предполагаемого возбудителя.

В ведении пациентов с ХОБЛ актуальным является достижение максимально длительной ремиссии, снижающей скорость прогрессирования заболевания и смертность, для чего должен применяться оптимальный спектр фармакологических препаратов и немедикаментозные способы реабилитации. В терапии обострений ХОБЛ важно назначать антибактериальные препараты, обеспечивающие наиболее продолжительный период ремиссии. Респираторные фторхинолоны являются препаратом выбора для лечения обострений ХОБЛ, так как профиль их безопасности, возможность перорального приема при сохранении высокой эффективности, удобный режим дозирования (однократно в сутки), обеспечивающий адекватный комплайнс, позволяют успешно проводить терапию обострения ХОБЛ в амбулаторных условиях, что в свою очередь уменьшает риск контаминации пациента нозокомиальными штаммами, снижает экономические затраты от стационарного лечения, не причиняет пациенту и его родственникам неудобств, связанных с госпитализацией. Актуальны респираторные фторхинолоны и в условиях стационара, так как резистентность подавляющего большинства причинных патогенов к данной группе препаратов в настоящее время и скорость ее развития низки, что обусловливает высокий уровень клинического и бактериологического эффекта. Кроме того, респираторные фторхинолоны обеспечивают возможность реализации ступенчатой терапии, снижая себестоимость лечения и уменьшая риск осложнений от парентеральных манипуляций.

Литература
1. (Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2007.www.goldcopd.org;
2. Miravitlles M, Guerrero T, Mayordomo C, et al. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis. The EOLO Study Group. Respiration. 2000;67(5):495-501.
3. Респираторная медицина руководство. Под редакцией академика РАМН А.Г. Чучалина, том 1.
4. Donaldson G.C., Paul E.A., et al Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998: 151:1418-22
5. Donaldson GS, Wedzicha JA. COPD exacerbation epidemiology. Thorax 2006, 61: 164-8
6. Ziellinski J., MacNee W., Wedzicha JA et al., Cause of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Argh. Chest Dis 1997: 52: 43-7
7. Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP, et al. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA. 1995 Dec 20;274(23):1852-7
8. Hoogendoorn M., Hoogenveen R.T., Rutten-van Molken M.P.,et all Case fatality of COPD exacerbations: a meta-analysis and statistical modelling approach. Eur Respir J 2011; 37: 508-515
9. Quint J.K., Donaldson G.C., Hurst J.R. et all.,. Predictive accuracy of patient-reported exacerbation frequency in COPD Eur Respir J 2011; 37: 501-507
10. Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP,et al. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA. 1995 Dec 20;274(23):1852-7
11. Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas C et all., Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments) Am J Respir Crit Care Med. 1996 Oct;154(4 Pt 1):959-67
12. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W. et al. Antibiotic therapy in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern. Med 1987: 106:196-204
13. Garcia-Aymerich J, Barreiro E, Farrero E. Patients hospitalized for COPD have a high prevalence of modifiable risk factors for exacerbation (EFRAM study). Eur Respir J. 2000 Dec;16(6):1037-42
14. Авдеев С.Н., Байманова Г.Е., Гайдар Е.Н. и соавт., Эффективность и безопасность гемифлоксацина при инфекционном обострении ХОБЛ: открытое проспективное мультицентровое исследование Пульмонология. 2008. №6, стр 39-47.
15. Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2007.www.goldcopd.org;
16. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Huchon G et al., Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26: 1138-80
17. Miravitlles M, Torres A Antibiotics in exacerbations of COPD: lessons from the past. Eur Respir J. 2004 Dec;24(6):896-7
18. Ram FS, Rodriguez-Roisin R, Granados-Navarrete A Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD004403.
19. Siempos I.I., Dimopoulos G., Korbila I.P. et al. Macrolides, quinolones, and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis // Eur Respir J. 2007; 29: 1127-1137
20. Weiss LR. Open-label, randomized comparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin, levofloxacin, and cefuroxime axetil in the treatment of adults with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Ther. 2002 Sep; 24 (9):1414-25
21. Lode H., Eller J., Linhoff A. еt all. Evalution of Therapy -free interval in COPD patients study group. Levofloxacin versus claritromycin in COPD exacerbation: focus on exacerbation -free interval. Eur. Respire J. 2004: 24(6):947-53
22. Petipretz P., Chone C., Treemolieres F. Investigator study group. Levofloxacin 500mg once daily versus cefuroxime 250mg twaice daily in patients with acute exacerbation of chronic obstructive bronchitis: clinical efficacy and exacerbation-free interval. Int J Antimicrob Agents/ 2007, May 17
23. Romanovskikh А., Sinopalnikov А., Ratchina S. Open-label, randomized, comparative trial of the efficacy of levofloxacin versus clarithromycin SR therapy in complicated infectious exacerbation of COPD. ERS 2010
24. Gotfried MH, Grossman RF. Short-course fluoroquinolones in acute exacerbations of chronic bronchitis. Expert Rev Respir Med. 2010 Oct;4(5):661-72
25. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Нуралиева Г.С. Открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности левофлоксацина при обострении ХОБЛ Пульмонология. Выпуск 6, 2007 http://www.pulmonology.ru/index.php
26. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Царева Н.А. и соавт. Исследование терапевтической эквивалентности дженерического препарата левофлоксацина при инфекционных заболеваниях нижних дыхательных путей Пульмонология: научно-практический журнал . 2008. N 1, стр. 93-100
27. Яковлев С.В. Значение левофлоксацина (Таваника) при респираторных инфекциях. www.rmj.ru
28. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. Москва «Логата» 1998
29. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // Клин Микробиол Антимикр Химиотер. 2006; 8: 1: 33-47
30. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей.-Смоленск. МАКМАХ 2010
31. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Левофлоксацин - новый антимикробный препарат группы фторхинолонов. М.: Дипак. 2006. 240 с.
32. Blasi F. Therapeutic experience with levofloxacin in pneumonia and COPD. Infez Med. 2009 Dec;17 Suppl 5:23-8
33. Hui DS, Ip M, Ling T, Chang SC et all A Multicentre Surveillance Study on the Characteristics, Bacterial Aetiologies and In-vitro Antibiotic Susceptibilities in Patients With Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis. Respirology. 2011 Feb 8. doi: 10.1111/j.1440-1843.2011
34. Sakamoto A, Onoe Y., Mutoh, T. Et all. Levofloxacin non-susceptible streptococcus pneumoniae in community-acquired respiratory infection; prevalence and risk factors. ERS 2010
35. Lanzafame A, Bonfiglio G, Santini L, Mattina R. In vitro activity of levofloxacin against recent Gram-negative nosocomial pathogens. Chemotherapy 2005; 51(1): 44-50
36. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Царева Н.А. и соавт. Исследование терапевтической эквивалентности дженерического препарата левофлоксацина при инфекционных заболеваниях нижних дыхательных путей Пульмонология: научно-практический журнал . 2008. N 1, стр. 93-100.