Современные защищенные пенициллины в лечении острого и обострения хронического синусита

Гуров А.В., Изотова Г.Н., Мужичкова А.В.

Заболевания околоносовых пазух (ОНП) относятся к числу наиболее распространенных в оториноларингологии. В последние годы наблюдается увеличение удельного веса бактериального синусита в общей структуре болезней уха, горла и носа [1]. По многочисленным данным, частота заболеваемости синуситом составляет до 30% стационарной ЛОР-помощи [2-4] и занимает второе место в структуре заболеваний ЛОР-органов [5,6]. Считается, что около 5% населения Центральной Европы страдают синуситом. Кроме того, по сообщениям многих исследователей, в настоящее время наблюдается устойчивая тенденция к существенному росту заболеваемости, тенденция к хронизации воспалительного процесса и увеличению числа случаев рецидивирования как после проводимого консервативного, так и хирургического лечения [9,10].

Проблема осложняется тем, что из года в год все большему количеству больных требуется стационарное лечение. По мнению многих отечественных и зарубежных авторов, удельный вес больных, госпитализированных по поводу заболеваний слизистой оболочки носа и ОНП, увеличивается ежегодно на 1,5-2% [7].

Учащение случаев возникновения гнойного воспаления ОНП можно связать с увеличением необоснованного применения антибактериальных средств последнего поколения, что приводит к увеличению полирезистентных штаммов микроорганизмов, а также к значительному угнетению клеточных и гуморальных факторов резистентности организма. Следствием персистенции полирезистентных штаммов микроорганизмов является формирование стойких морфологических изменений слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи, которые приводят к хронизации острого процесса, затрудняют и часто мешают возможности лечить его консервативно. Поэтому правильный выбор антибактериального препарата является залогом благоприятного исхода острого гнойно-воспалительного процесса в верхнечелюстной пазухе.

Основной задачей антибактериальной терапии синусита является эррадикация возбудителя с поверхности слизистой оболочки ОНП. Такая возможность появляется только в том случае, если в очаге поражения создается постоянная бактерицидная концентрация препарата. Учитывая большое количество слизи, гнойного экссудата в полости ОНП и на поверхности слизистой оболочки, добиться создания постоянной бактерицидной концентрации в очаге поражения бывает достаточно сложно. Более того, использование антибактериальных препаратов в низких дозировках не обеспечивает необходимой бактерицидной концентрации и, следовательно, не приводит к эррадикации патогенов из очага поражения, что, в свою очередь, приводит к активации патологического процесса, а в конечном счете - к развитию гнойно-пролиферативных изменений в слизистой оболочке ОНП, требующих уже хирургической коррекции. Факт необходимости создания и поддержания постоянной бактерицидной концентрации действующего вещества лимитирует возможность применения некоторых групп антибактериальных препаратов и использование антибиотиков в малых терапевтических дозировках. Именно поэтому современная концепция антибактериальной терапии сводится к назначению высоких доз антибактериального препарата и увеличению продолжительности терапии бактериального синусита в условиях острого воспаления до 10 дней.

В оториноларингологической практике основными препаратами для коррекции острых гнойно-воспалительных заболеваний в амбулаторных условиях являются таблетированные β-лактамные антибиотики (β-лактамы) - наиболее широко представленная группа современных антибактериальных препаратов, включающая значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой каждого из которых является гетероциклическое β-лактамное кольцо. Мишенью β-лактамам служат так называемые пенициллинсвязывающие белки - транспептидазы прокариотических клеток, обусловливающие процесс поперечного сшивания гетерополимерных цепей пептидогликана, важнейшего структурного компонента клеточной стенки прокариот. Вследствие инактивации транспептидаз становится невозможной сборка полноценной клеточной стенки, и клетка лизируется под избыточным осмотическим давлением цитоплазмы [8,11].

Чувствительностью к β-лактамам обладает подавляющее большинство бактериальных видов. Исключения могут составлять L-формы микроорганизмов и облигатные внутриклеточные паразиты. В то же время нельзя не отметить, что приобретенная резистентность к β-лактамам распространяется на значительную долю штаммов микроорганизмов того или иного вида, оставляя клиницисту существенно ограниченную свободу терапевтического маневра.

Приобретенная резистентность к β-лактамам обеспечивается двумя механизмами - модификацией структуры мишени и инактивацией антибактериального препарата. В рамках первого механизма в состав клеточной стенки бактерии интегрируются атипичные дополнительные пенициллинсвязы;вающие белки (ПСБ) с низкой аффинностью к β-лактамам, не утратившие при этом транспептидазной активности. Второй механизм приобретенной резистентности предполагает наличие β-лактамаз различного типа -ферментов, обеспечивающих гидролиз β-лактамного кольца с последующей потерей им функциональной активности [8].

Родовой характеристикой интересующих нас S.Faureus, S.Fpпeuтoпiae, S.Fpyogeпes, Streptococcus spp.F- типичных грампозитивных бактерий, обладающих выраженным слоем пептидогликана, является чувствительность к β-лактамам. Фактически, лишь S.Fpyogeпes (БГСА) не демонстрирует способности к приобретению резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам, тогда как S.Faureus и S.Fpпeuтoпiae отличаются этим свойством в заметной степени.

В настоящее время приобретенной резистентностью к природным пенициллинам обладает в зависимости от региона до 90% штаммов S.Faureus, причем у части из них (PRSA) резистентность обусловлена детерминированной плазмидными генами способностью к продукции β-лактамаз, а у мети-циллино­резистентных стафилококков (MRSA) - наличием атипичного ПСБ. Большинство штаммов стафилококков (85-95%) в настоящее время вырабатывают β-лактамазы и устойчивы к действию природных пенициллинов. Активность β-лактамаз различного типа эффективно подавляется их ингибиторами - клавулановой кислотой, сульбактамом, тазобактамом, с успехом использующихся при конструировании так называемых ингибиторзащищенных β-лактамных антибактериальных препаратов. [11].

Наиболее распространенными препаратами для лечения острой гнойно-воспалительной оториноларингологической патологии являются аминопенициллины, которые были искусственно созданы путем модификации молекулы природных пенициллинов. Аминопенициллины занимают одно из первых мест среди всех антибактериальных препаратов по частоте применения как в оториноларингологической практике, так и в других отраслях медицины. Эти препараты активны в отношении стрептококков, пневмококков, грамотрицательных кокков (гонококк, менингококк), а также некоторых анаэробов; малоактивны - в отношении энтерококков. Аминопенициллины характеризуются широким спектром противомикробного действия. Активны в отношении тех микробов, на которые действуют природные пенициллины (более активны в отношении энтерококков, менее активны в отношении стрептококков и пневмококков), не активны в отношении стафилококков, продуцирующих b-лактамазы. Аминопенициллины также высокоактивны в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом кишечной группы: кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл, а также гемофильной палочки. Важным недостатком классических аминопенициллинов является отсутствие активности в отношении штаммов, продуцирующих b-лактамазы. Выраженной способностью к продукции b-лактамаз, в частности, обладают грамотрицательные H.Finflueпzae, M.Fcatarrhalis, P.Faerugiпosa, причем последняя зачастую ассоциируется с заболеваниями уха, горла, носа нозокомиального про-исхождения. Отдельным аспектом проблемы приобретенной резистентности к β-лактамным препаратам является способность штаммов семейства Enterobacteriaceae (E.Fcoli, К.Fрneumoniae и др.) госпитального происхождения к продукции β-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) [1,8].

Неуклонный рост приобретенной резистентности S.Fpпeuтoпiae к β-лактамам представляет собой серьезную проблему для многих стран мира, в том числе и России, но при этом отмечается абсолютная чувствительность S.Fpneumoniae к ингибиторзащищенным аминопенициллинам и цефалоспоринам.

Спектр и сила противомикробного действия ампициллина и амоксициллина примерно одинаковы. Однако в клинической практике амоксициллин имеет существенные преимущества перед ампициллином: более высокие концентрации в крови, моче, мокроте. Пища не влияет на всасывание амоксициллина, который лучше переносится и реже вызывает диарею.

В настоящее время амоксициллин считается оптимальным средством в амбулаторной практике при лечении инфекций ЛОР-органов. Комбинация ампициллина с оксациллином в настоящее время не должна применяться в клинической практике, так как является нерациональной.

При этом амоксициллин является наиболее активным препаратом против пневмококков и в 4 раза превосходит по этому параметру ампициллин. Вследствие этого данные о резистентности к пенициллину и ампициллину нельзя распространять на амоксициллин. Дополнительным его преимуществом является высокая усвояемость организмом и в 2 раза более высокая, чем у ампициллина, концентрация в крови, а также значительно меньшая частота нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Преодолеть β-лактамазную активность бактерий перечисленных видов способны ингибитор-защищенные β-лактамы.

В связи с широким распространением резистентных к антибактериальным препаратам микробов, вызванных продукцией ими β-лактамаз, были созданы вещества, получившие название «ингибиторы β-лактамаз». Как и другие β-лактамные антибиотики, они содержат в своей структуре β-лактамное кольцо, но обладают слабыми антибактериальными свойствами. Однако они имеют свойство необратимо инактивировать широкий спектр b-лактамаз, продуцируемых различными микроорганизмами (стафилококками, энтерококками, кишечной палочкой, протеем, клебсиеллой, гемофильной палочкой и др.). Это клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

В связи с этим данные вещества применяются в комбинации с пенициллинами широкого спектра действия, которые связывают эти ферменты и защищают содержащиеся в составе этих препаратов пенициллины от действия b-лактамаз. В результате резистентные к ампициллину и амоксициллину штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации этих препаратов с ингибиторами b-лактамаз.

Эти комбинированные препараты применяют для лечения инфекций ЛОР-органов, включая осложненные и внутрибольничные, особенно при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих b-лактамазы, а также при выраженной иммуносупрессиии организма.

Так как пенициллины относятся к антибиотикам с времязависимым типом действия, возможности преодоления резистентности S. pneumoniae связаны с повышением разовой дозы, уменьшением интервала дозирования (более частое введение) или увеличением продолжительности внутривенной инфузии суточной дозы антибиотика. Увеличение дозы амоксициллина по отношению к клавуланату удлиняет период времени, в течение которого поддерживается активность препарата в отношении чувствительных микроорганизмов. В этой связи для преодоления резистентности пневмококка благодаря новым инновационным технологиям в фармакологической индустрии удалось получить принципиально новые формы пероральных защищенных пенициллинов, названных пролонгированными формами.

При этом была создана новая оральная форма амоксициллина/клавуланата с повышенным содержанием амоксициллина - Аугментин СР®. Указанная форма содержит 1000 мг амоксициллина с пролонгированным его высвобождением, что улучшает фармакокинетические параметры препарата, и 62,5 мг клавулановой кислоты. Увеличение дозы амоксициллина по отношению к клавуланату удлиняет период времени, в течение которого поддерживается активность препарата в отношении чувствительных микроорганизмов.

Рекомендованный режим дозирования для лечения острого и обострения хронического гайморита - 4000 мг амоксициллина и 250 мг клавуланата в сутки, разделенный на два приема, позволяет воздействовать не только на умеренно резистентные, но и на резистентные штаммы. Помимо этого, высокодозная эффективная терапия минимизирует селекцию антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Следует отметить, что уменьшение доли клавулановой кислоты позволило улучшить переносимость указанной формы препарата у пациентов. При этом интересно, что активность бактерий, продуцирующих β-лактамазы, подавляется даже при очень низких концентрациях клавуланата.

Таким образом, учитывая благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические параметры высокодозного Аугметина СР, представляется крайне важным и целесообразным его использование в терапии бактериального синусита.

Литература

1. Барлет Д.Д. Инфекции дыхательных путей // Практическое руководство по диагностике и лечению. М., Бином, 2000 г., с. 142-159.
2. Николаев М.П.//Современные методы медикаментозного и хирургического лечения ринита и полипозного риносинусита ( методические рекомендации). -М. 2000.С. 12.
3. Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Кислова Н.М./ Экстренная патология носа и околоносовых пазух /Вестн оторинолар. 1998.№3.С.4-12.
4. Пальчун В.Т., Устьянов Ю.А. , Дмитриев Н.Д,// Параназальные синуситы.-М.: Медицина. 1982. С. 150
5. Пальчун В.Т. ,Лучихин Л.А., Магомедов М.М. // Оториноларингология.- М.: Медицина. 2002. С. 298
6. Плужников М.С., Лопотко А.И./Низкоэнергетическое лазерное излучение в ринологии/ Рос. ринол. 1995.№ 3. С.42-47.
7. Пискунов Г.З., Пскунов С.З.// Клиническая ринология.- М.: МИА. 2006. С. 259
8. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. β-лактамные антибиотики // Русский медицинский журнал. - 1997. - № 21. - С. 1363-1381.
9. Brook I. //Bacteriology of chronic maxillary sinusitis in adults// Ann. Otol.Rhinol.Laryngol.1989. №6 -P.426-428.
10. Bolger W. //Gram negative sinusitis: an emerging clinical entity // Am. J. Rhinol..1994. №3 P.279-284.
11. Petri W.A. Jr., Mandell G.L. Beta-lactam antibiotics // Infections diseases and antimicrobial therapy of the ears, nose and throat. Ed. By Johnson J.T., Yu V.L. 1 st ed. - 1997. - P. 59-71.