Сравнительный анализ некоторых подходов к исследованию и методов оценки мукоцилиарного клиренса (аналитический обзор)

Кобылянский В.И.

Одним из ведущих и ранних защитных механизмов органов дыхания является функция мукоцилиарной системы (МЦС), которая направлена на их очищение или мукоцилиарный клиренс (МЦК) от всевозможных экзогенных и эндогенных патогенных веществ. Нарушения МЦК играют немалую роль (а часто и ведущую) в патогенезе многих болезней органов дыхания. Поэтому оценка состояния МЦК и различных влияний на него, включая и лечебные, является очень важной.

Имеется большое количество методов и подходов, позволяющих в определенной мере судить о МЦК и составляющих его звеньев, часть из которых предлагают для использования в клинической медицине. В связи с этим для практического врача весьма необходимым являются адекватное понимание возможностей этих методов, их выбор в соответствии с целями и задачами, стоящими перед врачом и медицинским учреждением.

Подробно останавливаться не будем на всех методах исследования, так как в большинстве своем они подробно описаны в ряде публикаций [1,2]. Оста­новимся лишь на недавно предложенном группой дальневосточных ученых новом методе оценки МЦК [3-6], использование которого они видят в качестве скринингового и альтернативного прямому и неинвазивному радиоаэрозольному методу (РАМ) in vivo [2], и проведем сравнительный анализ этих методов.

Прежде чем перейти к анализу, дадим краткое описание нового метода. Он заключается в проведении дискриминантного анализа путем решения дискриминантного уравнения интегрально или в отдельности по ряду параметров, характеризующих частоту биения ресничек мерцательного эпителия, морфологическую оценку слизистой оболочки бронхов, активность эндобронхита, вязкоэластические свойства бронхиального секрета, функциональное состояние бронхиальной проходимости. Это требует использования целого комплекса емких методов: бронхофиброскопии (БФС) с взятием биоптата, морфологического исследования последнего, исследования двигательной активности цилиарного эпителия с помощью микроскопа и телевизионной камеры, сопряженной с приборами регистрации движения биологических объектов и компьютером, определения вязкоэластических свойств бронхиального секрета методом утончающейся нити с помощью специального прибора. В отличие от нового метода РАМ прост и предусматривает естественный ингаляционный путь введения индикатора, по прямой регистрации выведения в условиях in vivo с помощью радиодиагностической аппаратуры (пациент после 2-минутной ингаляции лежит и мед. персонал активно не задействован). При этом лучевая нагрузка, как показал проведенный автором анализ литературы, включая данные Международного комитета по радиационной защите (МКРЗ) и ленинградского НИИ радиационной гигиены (ЛНИИРГ), мизерная и во много раз меньше (в 10 и более), чем при других методах лучевой диагностики [7-10].

Новый метод в отличие от РАМ является инвазивным, что само по себе значительно ограничивает перспективу его использования. К тому же процедура БФС обусловливает повреждение цилиарного звена МЦС и нарушение МЦК [11,12] и связана в новом методе с другим травмирующим фактором - взятием биоптата. Этого достаточно, чтобы свести на нет возможности его применения, тем более с учетом того, что одним из противопоказаний к БФС в клинической практике является бронхиальная астма в фазе обострения [13-15]. Высокая чувствительность МЦС к различного рода воздействиям усиливает эту отрицательную сторону нового метода. Кроме того, следует помнить о негативном индивидуальном влиянии на МЦК фармакологических препаратов, необходимых для подготовки к БФС (атропин, анестетики и др.), а также противокашлевых средств центрального действия, назначаемых для исключения кашля [11,16].

К тому же необходимо учитывать, что новый метод предусматривает исследование звеньев МЦС в условиях in vitro, которые сопряжены с целым рядом характерных для них погрешностей, рассмотренных детально в вышеуказанных работах [1,2]. При этом интегральность оценки МЦК по состоянию звеньев МЦС и проходимости бронхов с помощью этого метода, предусматривающего проведение ряда различных исследований и решение на их основе дискриминантного уравнения, не позволяет ни дополнить, ни уточнить данные по механизму нарушений МЦК в случае их выявления, полученные с помощью РАМ.

Следует подчеркнуть, что использование нового метода в период обострения бронхиальной астмы, что делалось его создателями [4], а тем более повторное его применение (необходимое для динамического наблюдения за МЦК под действием лекарственных средств или патогенных факторов) в практической медицине невозможно, учитывая не только противопоказания к БФС при этом заболевании, но и значительные ограничения к ее проведению при других воспалительных заболеваний легких. В период ремиссии осуществление БФС с этой целью не только не имеет смысла, но и вообще исключено с этических позиций.

Всех этих недостатков лишен РАМ. Благодаря незначительной лучевой нагрузке (0.1 от рентгенограммы органов грудной клетки) и физиологичности введения в дыхательные пути маркера, по выведению которого судят о процессах клиренса, он позволяет многократно осуществлять прямое исследование МЦК, что обеспечивает возможность адекватной оценки лечебных или патогенных воздействий на органы дыхания [1,2].

Новый способ ограничен забором тканей и, следовательно, оценкой МЦК лишь в первых трех из 23 генераций бронхиального дерева, тогда как РАМ обеспечивает исследование клиренса на всем протяжении респираторного тракта, где имеется реснитчатый эпителий, включая периферические отделы, где и реализуется главным образом патологический процесс при заболеваниях бронхолегочной системы, включая бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких и другие.

При использовании предложенного дальневосточными учеными метода в отличие от РАМ исключается возможность исследования эффективности кашля или кашлевого клиренса, а также оценки непосредственного ("острого") воздействия лечебных средств или патогенных факторов на МЦК, без чего нельзя получить полноценную картину о процессах клиренса под их влиянием.

Налицо его значительная трудоемкость и обременительность для пациента и медицинского персонала, поскольку он предусматривает применение ряда методов исследования и различной аппаратуры и, соответственно, участия врачей разных специальностей (эндоскописта, функционалиста, морфолога, освоившего работу с электронно-оптической системой для определения частотных характеристик цилиарного аппарата бронхов), а также работающих в содружестве с ними представителей среднего персонала. Активное время, затрачиваемое пациентом на весь цикл, включая БФС, составляет 1,5-2,0 часа и более. При этом следует подчеркнуть, что электронно-оптическая система, предусмотренная новым методом и предназначенная только для его выполнения (что существенно увеличивает стоимость исследования) не является стандартной и отсутствует в медицинских учреждениях, и ее использование не подтверждено необходимой для этого документацией Минздрава, касающейся сертификации аппаратуры и лицензирования такой деятельности. Несложно представить себе те трудности, с которыми столкнется лечащий врач, чтобы обеспечить весь цикл исследований и применить целый набор решений дискриминантных уравнений. В отличие от этого РАМ требует одного радиодиагностического аппарата и ингалятора, участия одного врача-радиолога и одной медсестры, а активное время, затрачиваемое пациентом, составляет 2 мин, необходимые для выполнения ингаляции. Аппара­тура, используемая для РАМ, имеется во многих радиоизотопных отделениях стационаров и в медицинских центрах, является стандартной, сертифицированной, предназначенной для целого ряда исследований различных органов и систем, и в данном случае служит лишь частным дополнением к этому ряду, что существенно снижает стоимость исследования, а деятельность мед. персонала входит в список лицензированных.

Уместно напомнить, что далеко не всегда степень мукоцилиарной недостаточности коррелирует с показателями объем форсированного выдоха за 1-ю сек. (ОФВ1) [1], служащими одним из основных критериев при решении этих дискриминантных уравнений в новом методе и часто остающимися в пределах нормы при умеренной и даже выраженной степени мукоцилиарной недостаточности, что не позволит выявить ее с помощью данного способа, который, как вытекает из уравнения, работает только в условиях строгой корреляции показателей ОФВ1 и МЦК. Так, по данным зарубежных и отечественных авторов [1], первичная цилиарная дискинезия, характеризующаяся, как правило, выраженными нарушениями МЦК, может на начальных этапах сопровождаться незначительным снижением ОФВ1 или отсутствием его снижения, в результате чего мукоцилииарная недостаточность не будет диагностирована при использовании рассматриваемого метода. Подобную ситуацию можно отчетливо наблюдать на примере больных бронхиальной астмой, контингент которых и был исследован с помощью нового метода. Если по результатам РАМ нарушения МЦК в фазу обострения имели место у всех больных с данным диагнозом и носили выраженный характер, то по данным нового метода и его составляющих (включая морфологическое, эндоскопическое исследования и оценку двигательной активности мерцательного эпителия, а также реологических свойств бронхиального содержимого) они были констатированы лишь у 1/3-2/3 пациентов и оказались менее выраженными [1,4].

Известно, что по мере перехода фазы обострения бронхиальной астмы в фазу ремиссии показатели ОФВ1 нормализуются, тогда как воспалительный процесс еще может сохраняться, что и определяет главным образом тактику лечения во время этого важного переходного периода патологического процесса. И в этом случае по мере улучшения ОФВ1, от чего зависит результат решения дискриминантного уравнения, информативность нового метода будет снижаться и сойдет на нет в фазу ремиссии заболевания, когда ОФВ1 нормализуется. Поэтому в этот период, наиболее важный в плане оценки эффективности лечения, восстановления МЦК и прогноза, использование данного метода не имеет смысла как с позиций этики, так и получаемой с его помощью информации. В отличие от этого РАМ позволяет выявлять мукоцилиарную недостаточность в фазе ремиссии бронхиальной астмы в 33% наблюдений там, где ОФВ1, равно как и другие показатели, находятся в пределах нормы [1].

Эти преимущества РАМ по сравнению со спирографическим исследованием, а также только что названными другими составляющими нового метода были ранее четко показаны нами и другими исследователями [3], что могло составить основу для принятия адекватного решения о целесообразности разработки рассматриваемого нового метода.

Заслуживает внимания и еще один аспект. Состоит он в том, что при использовании рассматриваемого метода, основанного на математическом моделировании путем решения дискриминантных уравнений, диагностика нарушений МЦК, как справедливо отмечают его разработчики, носит "условный качественный характер", отвечая лишь на вопрос по дискретному принципу, и, как было показано выше, далеко не всегда: имеются или не имеются нарушения, что, по определению, не может устраивать ни ученого, ни тем более практического врача. В отличие от этого оценка МЦК с помощью РАМ является прямой и количественной, что, позволяя более детально и полноценно оценить МЦК во всех регионах легких, делает ее пригодной для суждения о влиянии на МЦК различных факторов, включая лечебные, а также для прогнозирования эффективности коррекции мукоцилиарной недостаточности.

Немаловажной является сравнительная оценка этих двух методов с экономических позиций, свидетельствующая о том, что новый метод намного более затратный, чем РАМ.

Необходимо подчеркнуть, что разработка рассматриваемого способа проводились на основании использования РАМ в варианте его применения, сопряженном с целым рядом погрешностей, обусловленных режимом ингаляции радиофармпрепарата и регистрации его выведения, подробно освещенных в литературе [1]. Так, известно, что эффективность работы ресничек цилиарного аппарата влияет на скорость транспорта слизи, которая снижается от проксимальных отделов дыхательных путей к дистальным [17]. При этом следует подчеркнуть, что скорость продвижения слизи, являющаяся результатом взаимодействия реснитчатого аппарата и слизистого покрытия цилиарного эпителия, в каком-либо отделе сказывается на ее транспорте в любом другом, более дистальном или проксимальном регионе. Одновременное измерение линейной скорости перемещения слизи, проведенное в трахее и главных бронхах и в тех частях легкого, где доминируют более мелкие бронхи, показывает хорошую корреляцию, что свидетельствует о взаимозависимости мукоцилиарного транспорта (МЦТ) в этих генерациях [8,19]. Естественно, что МЦК всего легкого или какого-либо его отдела является результирующей взаимодействия МЦК на всем протяжении дыхательных путей, а эффективность МЦК зависит от локальных скоростей МЦТ в их регионах и координации между транспортной функцией в них [20]. Нами представлено несколько основных, на взгляд автора, вариантов, отражающих зависимость МЦК и МЦТ от особенностей продвижения слизи в различных регионах бронхиального дерева. В реальности эта связь, без сомнения, более многообразна и сложна. Как видно, без оценки исходного положения "бегунов", которое может значительно варьировать под влиянием различных факторов, только по "финишу", как это обычно делается отечественными исследователями при изучении МЦК, нельзя судить о скорости прохождения "бегунами" дистанции, тем более разных ее участков, т.е. о региональной скорости, в нашем случае МЦК.

Сравним 2-й и 3-й примеры где имеется идентичное снижение общего клиренса, но во 2-м варианте оно обусловлено нарушениями транспорта слизи в периферических отделах дыхательных путей, а в 3-м - в центральных. В 4-м примере "бегун", казалось бы, уложился в положенные сроки (т.е. клиренс, вроде бы, не нарушен). Тем не менее здесь все же присутствуют расстройства транспортной функции бронхиального эпителия в периферических регионах легких, компенсируемые за счет усиленной "работы" центральной зоны. В результате этого общий показатель МЦК находится в нормальных пределах, но на самом деле имеются отклонения от нормы, требующие, как и в двух предыдущих вариантах, коррекции.

Таким образом, при использовании методик, позволяющих исследовать только общий МЦК без учета особенностей регионального клиренса, его нарушения могут остаться не диагностированными, и даже в случае их выявления пациент не получит целенаправленной, необходимой ему терапии, которая позволила бы купировать патологический процесс (особенно на ранних этапах патологии) или предупредить его прогрессирование. Такую возможность предоставляет радиоаэрозольный метод, дающий более полную и качественную информацию о состоянии разных отделов респираторной системы и позволяющий глубже раскрыть механизмы саногенеза и патогенеза болезней органов дыхания.

Следует признать, что методики, основанные на определении в отделяемой больными мокроте вещества-маркера в зависимости от времени его откашливания, предусматривают оценку не МЦК и тем более не МЦТ, как это полагают [21-24], а кашлевого клиренса, являющегося совсем иным механизмом очищения дыхательных путей. При этом незнание распределения ингалянта не позволяет судить и о кашлевом клиренсе, так как время выведения ингалированного вещества-маркера зависит от глубины его проникновения в дыхательные пути, которая значительно варьирует под действием различных обстоятельств (обструктивные нарушения вентиляции, отсутствие стандартизации условий ингаляции и др.) [19,25]. По этой же причине исключена возможность определения и регионарного кашлевого клиренса.

Продолжим аналогию с "бегунами" и вообразим себе ситуацию, когда к финишу стремятся черепаха и спортсмен, но точки старта у них находятся на разном от него расстоянии. Таким путем мы хотим наглядно продемонстрировать зависимость клиренса от места отложения ингалянта. При низкой скорости перемещения черепаха первой достигнет финиша, так как ее путь значительно короче. Поэтому по одной только регистрации финиша (у нас это количество радиофармпрепарата (РФП), выведенного в единицу времени), не зная, откуда происходит старт (т.е. без информации об исходном отложении РФП и стандартизации его отложения), нельзя судить о скорости передвижения объекта (в нашем случае - о скорости МЦТ и МЦК и эффективности кашля). Тем не менее в научной и клинической практике продолжают применяться диагностические методы, не позволяющие оценить, не говоря уже о том, чтобы хоть как-то стандартизировать, исходное отложение ингалянта.

Все это, учитывая к тому же присущую интегральность оценки нового подхода с помощью решения дискриминантного уравнения, нивелирует его возможности.

Как уже говорилось в начале данной статьи, разработчики заявляют о своем методе, как о скрининговом. Согласно общепринятым представлениям скрининг предусматривает использование безопасных, относительно простых, недорогих и информативных исследований больших групп населения при отсутствии каких-либо клинических признаков болезни [26]. Все это отсутствует в новом методе, но в значительной мере присуще РАМ, в результате чего последний и рассматривался в таком качестве в некоторых зарубежных публикациях [1].

Остается непонятным, зачем в фазе обострения бронхиальной астмы (БА) оценивать МЦК инвазивным косвенным методом, если с помощью неивазивного прямого и намного более точного радиоаэрозольного способа установлено еще в 80-90-е годы прошлого столетия, что МЦК в данный период выраженно нарушен, причем однотипно как при астме, так и при других заболеваниях моногенной и мультифакториальной природы и что лишь оценка его в динамике и в фазу ремиссии заболевания позволяет определять особенности МЦК, в том числе в зависимости от вида заболевания, характера патологического процесса и др. [1]. При этом были установлены также корреляционные особенности между состоянием МЦК в различных регионах легких и активностью эндоскопической картины воспаления. К тому же новый метод не принимает в расчет значительную динамичность в состоянии многих звеньев МЦС, включая реснички и бронхиальную слизь, обусловливающую многочисленные варианты их сочетаний, особенно под влиянием инвазивных факторов. Это приводит к статистическим ошибкам первого и в определенной мере второго рода и нивелирует смысл скрининговости и прогнозирования как таковых.

Приведенные аргументы свидетельствуют о том, что рекомендуемый его разработчиками метод оценки МЦК не является альтернативным радиоаэрозольному способу и не может использоваться в качестве скринингового метода для диагностики мукоцилиарной недостаточности, а также для оценки (тем более экспертной) влияния того или иного воздействия in vivo, включая фармакологическое.

Что касается рациональной тактики исследования МЦК, еще раз отметим [1,2], что ее надо начинать с прямой неинвазивной оценки функционального состояния МЦС с помощью РАМ, а затем в зависимости от его результатов изучать особенности звеньев МЦС. При наличии возможностей наиболее целесообразным алгоритмом и диагностическим комплексом, позволяющим оптимально оценивать состояние МЦС, включая и МЦК, является следующий:

• изучение МЦК нижних дыхательных путей или/и мукоцилиарного транспорта в области носа с помощью РАМ и сахаринового теста, соответственно;
• определение морфологического состояния цилиарного аппарата органов дыхания стандартными методами световой и электронной микроскопии;
• оценка физических свойств бронхиального содержимого.

Изложенным выше представлениям о роли РАМ в оценке состояния МЦС соответствует мнение подавляющего большинства зарубежных авторов, поэтому перспективу дальнейшего изучения МЦК следует искать в совершенствовании этого способа (порой рассматриваемого в качестве экспертного) и в его стандартизации, тем более, что доставка маркера в дыхательные пути в виде его ингаляции обеспечивает единственную возможность исследовать МЦК прямым неивазивным способом.

С учетом всего сказанного необходимо отметить, что в повседневной клинической практике нет простого и информативного метода, который можно было бы использовать в любой больнице и поликлинике. Правда, в этом нет и особой необходимости, поскольку МЦС, как и другие системы организма, имеет общие закономерности при ответе на то или иное патогенное или лечебное воздействие, которые подлежат целенаправленному изучению. Такое изучение (например, воздействия лекарственного средства) осуществляют ученые в высокотехнологичных специализированных центрах и на основании полученных результатов создают соответствующие инструкции, рекомендации и другие законодательные документы для их практического применения. В случаях затруднений в диагностике и дифференциальной диагностике заболевания, как это бывает при моногенной патологии (первичная цилиарная дискинезия), или в лечебном процессе очевидна целесообразность проведения оценки состояния МЦС в таких центрах. Определенным подспорьем в повседневных условиях может быть простой и доступный сахариновый тест, дающий возможность в отличие от обсуждаемого метода получить информацию о МЦК прямым путем in vivo. Однако при этом необходимо учитывать его недостатки и ограничения [1].

Можно предположить, что целью авторов метода являлась разработка более простого и доступного по сравнению с РАМ метода оценки МЦК для повседневной клинической практики. Однако необходимо подчеркнуть, что упрощение диагностического метода как такового оправдано лишь при сохранении уровня получаемой информации или, на худой конец, при его несущественном снижении. В противном случае это лишено смысла. Реальность достижения такой цели с учетом инвазивности метода и проведения оценки в условиях in vitro представляется весьма сомнительной, по крайней мере, по отношению к мукоцилиарной системе, учитывая ее особенности. Иными словами, в данном случае цель не оправдывает средства, а сами средства не ведут к достижению поставленной цели. С этих позиций несравненным преимуществом обладает прямой и неинвазивный РАМ оценки МЦК, являющийся к тому же более простым и доступным.

Нельзя согласиться с той критикой, которую разработчики нового метода дали РАМ, использованному ими в качестве прототипа. Наоборот, РАМ, как отчетливо вытекает из текста, обладает существенными преимуществами, что подтверждается многочисленными данными зарубежных и отечественных авторов, различными нормативными документами и др., которые подробно рассмотрены в обзорных статьях и монографиях, посвященных фундаментальным и прикладным аспектам МЦС, но не учтены разработчиками нового метода.

Завершая анализ, следует еще раз подчеркнуть инвазивный и косвенный характер нового метода, его сопряженность с условиями in vitro и целым рядом присущих ему негативных моментов, значительно нивелирующих информацию о состоянии МЦК и представляющих ее лишь в виде условной качественной характеристики. Факты, изложенные в данной статье, не позволяют рекомендовать его использование для суждения об МЦК.

Значительно более перспективным представляется применение и дальнейшее совершенствование неинвазивного прямого РАМ, позволяющего в условиях in vivo в режиме реального времени давать объективную количественную оценку характеру МЦК во всех регионах легких, состоянию МЦС и отражать степень ее нарушений при значительно меньших затратах и трудоемкости для медперсонала, а также обременительности и затратности для пациента. Достижения успехов в совершенствовании РАМ путем его оптимизации и стандартизации сможет обеспечить возможности использования данного метода в качестве "золотого стандарта", каким в настоящее время в силу наиболее высокой информативности условно он рассматривается при определенной технологии его исполнения.

Литература
1. Кобылянский В.И. Мукоцилиарная система. Фундаментальные и прикладные аспекты. М:Бином.2008. 416 с. 2-е , испр.изд.
2. Кобылянский В.И. Методы исследования мукоцилиарной системы: возможности и перспективы.Тер. Арх. 2001. С.73-76.
3. Луценко М.Т., Пирогов А.Б, Ошур Л.Ю. Колосов В.П. Способ диагностики мукоцилиарной недостаточностиПатент на изобретение № 2268645, 2006.
4. Одиреев А.Н., Колосов В.П., Луценко М.Т. Новый подход к диагностике мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой. Бюллетень СО РАМН. 2009.№2 (136). С.75-79.
5. Одиреев А.Н., Колосов В.П., Колосов А.В., Пирогов А.Б. Роль некоторых бронхоскопических симптомов в оценке мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой.. Дальневосточный медицинский журнал. 2008. №4.С.13-15.
6. Одиреев А.Н., Колосов В.П., Луценко М.Т. Диагностика мукоцилиарной недостаточности в клинической практике с использованием математического моделирования.ХХ национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. 2010. С. 54.
7. Книжников В.А. Предельно допустимые уровни облучения пациентов при радионуклидной диагностике// Радионуклидная диагностика. - М.: Медицина, 1983 — С.242-270.
8. Контроль и ограничения доз облучения пациентов при рентгенологических исследованиях. Метод, рекомендации. - Л.,1988.25с.
9. ICRP. Protection of the patient in nuclear medicine. ICRP publication 52. Oxford: Pergamon Press. Ann. ICRP. - 1987. - Vol.17, N4.
10. ICRP. Radiaction dose to patients from radiopharmaceuticals. ICRP publication 53. Oxford: Pergamon Press. Ann ICRP. - 1987. - Vol.18, N1-4.
11. Ruhle K.H. Mucociliary clerance 24 hours following fiber optic bronhoskopy under local anesthesia and atropine premidication // Prax.Klin.Pneumol.1985.Vol.39.P.99-100.
12. Sackner M.A., Landa J.F., Greeneltch N., et al. Pathogenesis and prevention of tracheobronchial damage with suctio
13. Показания и противопоказания к бронхоскопии и бронхофиброскопии http://www.plaintest.com/pulmonology/contraindications
14. Бронхоскопия (фибробронхосскопия), показания, противопоказания, осложнения. www.rosmedzdrav.ru/xpulmo/pulmo-0028.shtml
15. Бронхоскопия: рекомендации и противопоказания к ФБС. endostal.ru/fbs.html
16. Ruhle K.H., Kohler D., Kasper D., Matthys H. Der EinfluB von Atropin auf die mukoziliare clearance 24 stunden nach application //Prax. Klin. Pneumol. 1984. Vol.38. P.465-468.
17. Morgenroth M. Morphologie die bronchial clearance // Fortschr. der Med. - 1984. - Vol.102. - P.971-976.
18. Foster M.W., Langenback E.C., Bergofsky E.H. Measurement of tracheal and bronchial clearance// J. Appl. Physiol. - 1980. - Vol. 49. - P.965-971.
19. Yeates D.B., Pitt B.R., Spector D.M. et al. Coordination of mucociliary transport in human trachea and intrapulmonary airways// J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exercise Physiol. - 1981. - Vol.51. - P.1057-1064.
20. Yeates D.B., Gerrity Т., Garrard C. Characterisation of tracheobronchial deposition and clearance in man// Ann. Occup. Hyg. - 1982. -Vol.26. - P.245-257.
21. Солопов В.Н., Луничкина И.В. Мукоцилиарный клиренс при хроническом бронхите// Сов. мед. - 1987. - N10. - С.3-5.
22. Cолопов В.Н., Луничкина И.В., Плиско Л.Ф., Колганова Н.А. Влияние мукодина на показатели мукоцилиарного транспорта// Тер. архив. - 1988. - N12. - С.55-57.
23. Прицепов Ю.Л. Трахео-бронхиальный клиренс и эффективность лечения больных неспецифическими заболеваниями легких с использованием различных способов введения лекарственных средств. Автореферат дис. ... канд. мед. наук. - М., 1993. - 24с.
24. Козлов Б.И. Морфофункциональная характеристика мукоцилиарной системы у больных хронических бронхитом, коррекция нарушений. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Барнаул, 1995. -21с.
25. Pavia D., Thomson M., Shannon H. Aerosol Inhalation and Depth of Deposition in the Human Lung// Arch. Environ. Health. - 1977. -Vol.32. - P.131-137.
26. Скрининг ru.wikipedia.org/wiki/