Йоддефицитные заболевания при беременности. Основные аспекты проблемы

Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова

Йоддефицитные заболевания (ЙДЗ) являются серьезной проблемой здравоохранения во многих регионах мира. Согласно данным ВОЗ (1990 г.) 1570 млн. человек (30% населения мира) имеют риск развития ЙДЗ, в том числе более 500 млн людей проживает в регионах с тяжелым дефицитом йода и высокой распространенностью эндемического зоба. Около 20 млн человек имеют умственную отсталость вследствие дефицита йода. Спектр ЙДЗ весьма широк, тем не менее, наиболее тяжелые из них напрямую связаны с нарушениями репродуктивной функции или развиваются перинатально: врожденные аномалии, эндемический кретинизм, неонатальный зоб, гипотиреоз, снижение фертильности. По рекомендации ВОЗ суточная потребность взрослого составляет 150 мкг йода в день и 200 мкг йода в день для беременных. Практически на всей территории России реальное потребление йода составляет не более 40 - 80 мкг в день, что соответствует как минимум умеренному дефициту йода или средней тяжести йоддефицитных состояний. Умеренный дефицит йода наиболее четко охарактеризован как "скрытый голод". Действительно, распространенность клинически манифестного гипотиреоза, который является крайним проявлением йодной недостаточности, в регионах с умеренным йодным дефицитом может не превышать таковую в регионах с нормальным обеспечением йодом. Тем не менее, показатели умственного развития населения (IQ-индекс), проживающего в регионах йодной недостаточности достоверно (на 15-20%) ниже таковых в регионах без дефицита йода. Наиболее вероятной причиной этого является неблагоприятное воздействие даже умеренного йоддефицитного состояния в период формирования центральной нервной системы, в первую очередь, во время беременности и в перинатальном периоде. Беременность является наиболее мощным фактором, потенцирующим влияние дефицита йода как на организм матери, так и плода, или, по словам D. Glinoer, является пусковым фактором йодного "обкрадывания" и приводит к состоянию относительного дефицита йода.

Беременность сопровождается воздействием комплекса специфических для этого состояния факторов, которые в сумме приводят к значительной стимуляции щитовидной железы беременной. Такими специфическими факторами являются гиперпродукция хорионического гонадотропина, эстрогенов и тироксинсвязывающего глобулина, увеличение почечного клиренса йода и изменение метаболизма тиреоидных гормонов матери в связи с активным функционированием фетоплацентарного комплекса.

Первым фактором, воздействующим преимущественно в первом триместре беременности и приводящим к транзиторной стимуляции щитовидной железы, является хорионический гонадотропин (ХГ). ХГ по структуре подобен тиреотропному гормону (ТТГ): гормоны имеют одинаковую по структуре a-субъединицу и специфичные b-субъединицы. Повышение уровня ХГ на 10000 МЕ/л приводит к повышению уровня свободного Т4 на 0,6 пмоль/л и подавлению базального уровня ТТГ на 0,1мЕд/л. При пузырном заносе и хорионкарциноме, когда имеет место значительная гиперсекреция ХГ, часто развивается клинически выраженный и подтверждаемый лабораторно тиреотоксикоз, а после оперативного лечения этих заболеваний происходит быстрое восстановление эутиреоза.

При нормальной беременности в первом триместре (между 8 и 14 неделями) благодаря значительному и быстрому повышению уровня ХГ происходит небольшой, но достоверный подъем уровня свободного тироксина и транзиторное подавление тиреотропной активности аденогипофиза. Указанные взаимоотношения ХГ и ТТГ иллюстрирует рисунок 1. У 18% беременных женщин в первом триместре уровень ТТГ может снижаться ниже пределов нормальных значений, что свидетельствует о значительной гиперстимуляции щитовидной железы. На протяжении второго и третьего триместра уровень ТТГ возвращается к нормальному.

Эстрогены, уровень которых прогрессивно увеличивается уже начиная с первого триместра беременности, стимулируют синтез тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и содержание последнего на 16-20 неделе беременности удваивается. Кроме того, при беременности и приеме эстрогенов происходит увеличение фракции ТСГ, который содержит большее число остатков сиаловых кислот. Поскольку повышение содержания связанных с ТСГ сиаловых кислот подавляет обратный захват из плазмы этого белка специфическими асиалогликопротеидными рецепторами гепатоцитов, при беременности ТСГ имеет большее время полужизни в плазме. Таким образом, помимо стимулирующего эффекта эстрогенов на синтез ТСГ, важной причиной повышения уровня последнего является снижение его клиренса в связи с повышенным содержанием в ТСГ сиализированных протеинов.

Повышение уровня ТСГ, вместе с повышением объема циркулирующей плазмы, которое происходит на протяжении всей беременности вплоть до родов, приводит к некоторому увеличению уровня общего Т4 и снижению уровня свободного, биологически активного гормона. Снижение уровня свободного Т4, в свою очередь, сопровождается увеличением уровня ТТГ и дополнительной стимуляцией щитовидной железы. При достаточном количестве основного субстрата для синтеза тиреоидных гормонов, то есть йода, эти изменения легко компенсируются и уровень свободного Т4 остается неизменным. Общепринятым является факт, что в норме продукция Т4 во время беременности возрастает примерно на 30 - 50%. У женщин, проживающих в йоддефицитной местности, во время беременности уровень свободного тироксина остается сниженным на 10 - 15% от такового вне беременности. Одним из компенсаторных механизмов относительной гипотироксинемии является увеличение синтеза биологически более активного трийодтиронина (Т3) и, таким образом, повышение соотношения Т3/Т4.

Еще одним фактором, усугубляющим йоддефицитное состояние при беременности, является увеличение объема почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, что приводит к увеличению почечного клиренса йода.

Поступающий в организм матери йод, кроме того, используется на синтез тиреоидных гормонов у плода, которые абсолютно необходимы для адекватного формирования центральной нервной системы, скелета, а фактически для обеспечения синтеза белка практически в любой клетке. Закладка щитовидной железы у плода происходит на 4 - 5-й неделе внутриутробного развития, на 10-12-й неделе она приобретает способность накапливать йод и синтезировать йодтиронины, а к 16-17-й неделе щитовидная железа плода полностью дифференцирована и активно функционирует.

Во второй половине беременности принципиальным дополнительным фактором гиперстимуляции щитовидной железы является изменение метаболизма тиреоидных гормонов, обусловленное формированием и функционированием фетоплацентарного комплекса. Благодаря исследованиям последних десятилетий, длительное время принятый факт о непроницаемости плаценты млекопитающих для тиреоидных гормонов признан несостоятельным. По современным представлениям плацента частично проницаема для тиреоидных гормонов, и тироксин определяется в амниотической жидкости еще до того, как начинает функционировать щитовидная железа плода (рис. 3). Через плаценту не проникает ТТГ, легко проникают йод, тиролиберин (ТРГ), тиреостатики (мерказолил, пропилтиоурацил) и антитела. Веским аргументом в пользу частичной проницаемости плаценты для тиреоидных гормонов является нередко нормальный и завершенный органогенез у плода при врожденном гипотиреозе, обусловленном дефицитом тиреоидной пероксидазы, при котором невозможен адекватный синтез тиреодных гормонов у плода. Кроме того, тиреоидные гормоны определяются в тканях плода уже к 12-й неделе внутриутробного развития, когда фетальная щитовидная железа еще не способна в полной мере обеспечить плод тиреоидными гормонами. Тем не менее, напрямую через плаценту проникает лишь ограниченные количества Т4 и Т3, а принципиальное значение в обмене йодтиронинов и йода между матерью и плодом имеет функционирование плацентарных дейодиназ. В организме человека функционирует как минимум три типа ферментов, которые обеспечивают дейодирование тиреоидных гормонов. Активность дейодиназы 1-го типа на протяжении беременности не изменяется. Дейодиназа 2-го типа экспрессирована в плаценте и осуществляет превращение Т4 в Т3, обеспечивая локальное компенсаторное повышение уровня Т3 при снижении уровня Т4 в крови беременной. Кроме того, плацента содержит большие количества дейодиназы 3-го типа, которая осуществляет трансформацию Т4 в реверсивный Т3 (rT3), а также Т3 в Т2 (дийодтирозин), то есть превращает тиреоидные гормоны в биологически неактивные метаболиты. Принципиальной функцией дейодиназы 3-го типа является снижение концентрации Т3 и Т4 в крови у плода (уровень последнего на момент родов составляет у плода около 50% от уровня такового у матери), а также обеспечение плода дополнительным количеством йода за счет дейодирования йодтиронинов матери. В условиях дефицита йода дейодирование тиреоидных гормонов матери за счет значительного возрастания активности плацентарной дейодиназы 3-го типа может стать важным подспорьем в обеспечении йодом плода. С этой целью фетоплацентарным комплексом будут использоваться дополнительные количества тиреоидных гормонов матери, что приведет к увеличению потребности в них и к дополнительной стимуляции щитовидной железы беременной. Следует отметить, что если активность плацентарной дейодиназы 2-го типа сохраняется постоянной, то активность дейодиназы 3-го типа прогрессивно увеличивается на протяжении всей беременности.

Все перечисленные механизмы носят физиологический характер, обеспечивая адаптацию эндокринной системы женщины к беременности, и, при наличии адекватных количеств основного субстрата синтеза тиреоидных гормонов - йода, не будут иметь каких-либо неблагоприятных последствий. Сниженное поступление йода во время беременности (и даже непосредственно перед ней) приводит к хронической стимуляции щитовидной железы, относительной гипотироксинемии и формированию зоба как у матери, так и у плода.

По данным D. Glinoer, в регионе с умеренным дефицитом йода объем щитовидной железы у женщин к концу беременности превысил таковой в начале беременности на 30%, при этом у 20% всех беременных объем щитовидной железы составил 23 - 35 мл (зоб у женщины диагностируется при увеличении объема щитовидной железы более 18 мл). Зоб, развившийся во время беременности, подвергается обратному развитию после родов лишь частично, а сама беременность может быть одним из факторов, действием которого объясняется большая распространенность заболеваний щитовидной железы у женщин по сравнению с мужчинами. Так, при обследовании 100 здоровых женщин, проживающих в регионе умеренного дефицита йода, через 6 месяцев после родов у них еще сохранялось характерное для йоддефицитного состояния повышение соотношения Т3/Т4. Объем щитовидной железы, который во время беременности увеличился у 54% женщин, через 1 год после родов так и не уменьшился до того объема, который определялся до беременности. Более того, у половины женщин, у которых за время беременности развился зоб, через год после родов он не подвергся обратному развитию.

При сравнении с помощью УЗИ объема щитовидной железы у новорожденных от матерей, получавших и не получавших терапию йодом (100 мкг/сут) на протяжении беременности, выяснилось, что в среднем объем щитовидной железы был на 38% больше у новорожденных от матерей не получавших профилактические дозы йода. Увеличение щитовидной железы после родов выявлялось у 10% новорожденных от матерей, не получавших йод, и не обнаруживалось у новорожденных от матерей, получавших йод [Glinoer D., 1997]. Следует заметить, что даже если в ряде аналогичных работ не удавалось выявить достоверной разницы между объемом щитовидной железы беременных получавших и не получавших профилактические дозы йода, то объем щитовидной железы новорожденных от матерей, не получавших йод, был значительно выше. По данным К. Liesenkoetter объем щитовидной железы новорожденных от матерей, которые дополнительно получали 300 мкг йода в сутки, оказался 0,7 +/- 0, 4 мл, против 1,5 +/- 1,1 мл в контрольной группе, не получавшей йод. Эти данные четко свидетельствуют о том, что процесс развития зоба у плода четко ассоциирован с низким уровнем потребления йода матерью во время беременности. Совершенно очевидно, что ситуация усугубляется при наличии в анамнезе у беременной патологии щитовидной железы до беременности.

Как указывалось, характерным для йоддефицитных регионов гормональным сдвигом у беременных является пограничное, в пределах нормальных значений, уменьшение уровня свободного Т4. Так, уровень свободного Т4 у женщин (n = 419), не получавших профилактические дозы йода, оказался достоверно ниже (12,8 пмоль/л), чем у беременных (n = 93), которые дополнительно получали 150 мкг йода в сутки (15,5 пмоль/л). Следует заметить, что адекватное развитие головного мозга в неонатальном периоде во многом зависит от интрацеребрального уровня Т4, который напрямую коррелирует с уровнем свободного Т4 плазмы. При дефиците тиреоидных гормонов у плода наблюдается уменьшение массы головного мозга и содержания в нем ДНК, а также ряд гистологических изменений. Тиреоидные гормоны регулируют экспрессию ряда нейрональных генов, обеспечивающих развитие центральной нервной системы и синтез ряда специфических белков. Одним из таких белков является RC3 или нейрогранин, который функционирует как "третий мессенджер" в каскаде протеинкиназы С, которая обеспечивает синаптическое ремоделирование в нейронах. При дефиците тиреоидных гормонов содержание нейрогранина в головном мозге уменьшается.

При обследовании 90 школьников 10 - 12 лет, проживающих в индийском штате Сикким - регионе тяжелого йодного дефицита, у большинства детей была выявлена задержка интеллектуального развития и серьезные неврологические нарушения. Глазодвигательные нарушения были выявлены у 69%, а сниженный интеллект (IQ <70 в тесте Binet-Kamat) - у 21% детей. Большая часть детей (>80%) имели значительное снижение памяти, концептуального и числового мышления, затруднения в освоении языка. Медиана йодурии в этом регионе составила 42,3 мкг/л, частота зоба у детей - 91,1%, частота эндемического кретинизма - 3,5%. Карта распространенности йоддефицитных заболеваний и показателей потребления йода в России имеет много белых пятен. Тем не менее, уже сейчас выявлен регион тяжелой йодной эндемии на юге Красноярского края (республика Тува), где распространенность зоба у детей препубертатного возраста составила 38,6%, а у подростков - 93%. Медиана йодурии в этом регионе составила 16 мкг/л. К регионам йодного дефицита средней тяжести отнесены Тамбовская область (частота зоба у детей - 18,8 - 29,6%, медиана йодурии 52 - 59 мкг/л), Воронежская область (соответственно 16,2 - 40%; 30 - 58 мкг/л), Тюменская область (12 - 37%; 30 - 52 мкг/л) и ряд других.

Как указывалось, развитие зоба во время беременности, как у матери, так и у плода, напрямую коррелирует со степенью йодного дефицита. Восполнение дефицита йода, начиная с ранних сроков беременности, ведет к коррекции указанных расстройств и практически полному предупреждению формирования зоба как у матери, так и у плода. По словам D. Glinoer, изменения функции щитовидной железы у женщины во время беременности, как, в общем, и у плода, могут рассматриваться как математическая модель, в которой числителем являются возрастающие гормональные потребности, а знаменателем - йодное обеспечение. Для восполнения дефицита йода используются различные варианты йодной профилактики. Наиболее эффективным и дешевым методом является массовая йодная профилактика, которая заключается в йодировании пищевой соли и других продуктов. Тем не менее, на протяжении как минимум последних 7 - 10 лет производство йодированной соли в России и ее импорт из стран СНГ практически свернут. Таким образом, до внедрения эффективных профилактических программ в масштабах страны необходимо широкое назначение препаратов йода с целью индивидуальной и групповой йодной профилактики. Наибольший риск развития йоддефицитных заболеваний имеют беременные и кормящие женщины, потребность в йоде у которых значительно превышает таковую у других лиц.

Наиболее оптимальным методом йодной профилактики у беременных и кормящих женщин следует признать ежедневный прием 200 - 300 мкг йода в виде препаратов йодида калия.