Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике

Бицадзе В.О., Макацария А.Д. ММА имени И.М. Сеченова

До настоящего времени тромбозы и тромбоэмболические осложнения остаются основной причиной смерти в большинстве развитых стран. Только в США от артериальных и венозных тромбозов ежегодно погибает около 2 млн человек и приблизительно такому же числу больных ежегодно удается пережить эпизоды глубоких венозных тромбозов, тромбоэмболий, цереброваскулярных тромбозов, транзиторных ишемических атак, коронарных тромбозов, тромбозов сетчатки и т.д. Даже от злокачественных новообразований погибает приблизительно в четыре раза меньше больных. Это свидетельствует о том, что тромбозы являются экстраординарной причиной заболеваемости и смертности населения, в том числе и материнской. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится 2-5 тромботических осложнений. 50% всех венозных тробмоэмболических осложнений возникают у женщин в возрасте до 40 лет и, как правило, они связаны с беременностью.

Даже при физиологически протекающей беременности, особенно в III триместре, наступает гиперкоагуляция, что в первую очередь связано с увеличением почти на 200% I, II, VIII, IX, X факторов свертывания крови в сочетании со снижением фибринолитической активности и естественной антикоагулянтной (антитромбин III и протеин S) активности. Помимо этого, в III триместре скорость кровотока в венах нижних конечностей уменьшается наполовину, что обусловлено частично механической обструкцией беременной маткой венозного оттока, частично - снижением тонуса венозной стенки из-за гормональной перестройки организма во время беременности.

На 1000 родов приходится 2-5 случаев тромботических осложнений.

Таким образом, тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией создает условия, благоприятствующие повышенному риску тромбообразования.

Дополнительными факторами риска по тромботическим осложнениям могут служить возраст (старше 35 лет), сердечно-сосудистая патология, эндокринные нарушения, гестоз, заболевания почек, гнойно-септические заболевания, а также ряд острых состояний (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, длительная задержка мертвого плода в матке и др.). Гиперкоагуляция сменяется внутрисосудистым свертыванием крови, проявляющимся различными формами синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Следует отметить, что расширение показаний к кесареву сечению также сопряжено с повышенным риском тромбоза вследствие хирургического вмешательства, значительного изменения метаболизма, травмы, попадания тромбопластических субстанций в кровоток, иммобилизации, замедления венозного кровотока и пр.

Особое место среди факторов риска по тромбоэмболическим осложнениям занимают гнойно-септические процессы в области малого таза, так как в патологический процесс вовлекаются подвздошные, яичниковые, маточные вены, что может осложниться бактериальной легочной эмболией. При этом повышенная концентрация высокодисперсных белков плазмы (в частности, фибриногена) дополнительно опосредует повышенную структурную гиперкоагуляцию.

За последнее десятилетие клиническая картина обогатилась возможностями выяснения ряда ранее не известных патогенетических форм тромбоза: иммунных, а также генетических или так называемых наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу.

К иммунным формам относят тромбоз, обусловленный гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), тромбоз, связанный с циркуляцией антифосфолипидных антител при антифосфолипидном синдроме, а также сравнительно недавно открытую новую форму иммунного тромбоза, обусловленного аутоантителами к фактору Виллебранда. При всех иммунных тромбозах независимо от генеза происходит внутрисосудистая агрегация тромбоцитов.

В последние годы значительно изменился взгляд на патогенез иммунных тромбозов. Если предыдущие концепции сводились к ингибиции патофизиологически важных естественных антитромботических агентов (антигенов) антителами, то в настоящее время основную роль отводят связыванию антител через различные протеины с клетками крови (тромбоциты и др.) или мембраной эндотелиальных клеток с последующей активацией протромботических механизмов этими клетками через их FcgRII-рецепторы или через комплементарный каскад.

Наиболее изученными на сегодняшний день считаются механизмы возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении и тромбоза, обусловленного ГИТ.

Различают 2 типа ГИТ:

• наиболее частый I тип имеет раннее начало, сопровождается легкой тромбоцитопенией, возможно, связанной со способностью фракций гепарина (в основном нефракционированного), не обладающих антикоагулянтной активностью, усиливать небольшую активность тромбоцитов;
• тип II обусловливает спорадические, изолированные случаи тяжелой тромбоцитопении с поздним началом, иммуноспровоцированные и часто ассоциирующиеся с катастрофическим тромбозом.

В основе лечения тромбофилических состояний и ДВС-синдрома лежит устранение непосредственной причины их возникновения (например, антибиотикотерапия при гнойно-септических процессах), а также воздействие на основные звенья патогенеза. Целый ряд состояний в акушерстве диктует необходимость проведения профилактических мер.

Показания к профилактике тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде:

• беременные в возрасте старше 35–40 лет
  
• беременные с экстрагенитальной патологией, особенно с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек
• повторнобеременные с отягощенным акушерским анамнезом (гнойно-септические заболевания, антенатальная гибель плода, задержка развития плода, нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты)
• наличие в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий
• беременные, которым показана операция при беременности
• осложненное течение беременности, родов и послеродового периода: (нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, эмболия околоплодными водами, гнойно-септические заболевания, массивные гемотрансфузии)
• острые тромбозы и тромбоэмболии
• антифосфолипидный синдром
• генетические формы тромбофилии.

Критериями противотромботической терапии в акушерской практике являются ее эффективность и безопасность для матери и плода. Из всего арсенала противотромботических средств (непрямые и прямые антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики) препаратами выбора были и остаются гепарин натрий и его производные. В акушерской практике гепарин натрий занимает особое место в связи с немедленным антикоагулянтным эффектом, существованием антидота, легкостью управления дозой, отсутствием тератогенного и эмбриотоксического эффектов. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту и обладают тератогенным и эмбриотоксическим эффектами. В исключительных случаях их применение ограничено II триместром беременности, когда органогенез завершен.

Однако, несмотря на множество преимуществ, обычный нефракционированный или высокомолекулярный гепарин обладает рядом нежелательных побочных свойств, которые в основном предопределены его структурой. Нефракционированный гепарин (НГ) представляет собой смесь кислых макромолекулярных цепей сульфатированных анионов мукополисахаридов с высоковариабельной молекулярной массой от 4000 до 40 000 Д.

Как известно, основные эффекты НГ - антитромбиновый и антитромбопластиновый. В основе этих эффектов лежит взаимодействие комплекса гепарин-АТ III с тромбином и комплекса гепарин-АТ III с рядом факторов свертывания (Ха, XIIa, XIa, IXa). Для ингибирования тромбина необходимы, как минимум, 18 сахарных остатков в молекуле гепарина, что возможно при молекулярной массе не менее 5400 Д. Соотношение у НГ анти-IIa- и анти-Ха-активности составляет 1:1.

Вследствие гетерогенности структуры НГ имеет биодоступность лишь 30%, так как связывается с множеством белков, клеток (макрофаги, клетки эндотелия и т.д.). Кроме того, НГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (фактор IV), образуя комплекс гепарин-фактор. Это чревато возникновением гепариновой иммунной тромбоцитопении в результате образования антител к этому комплексу (наиболее опасная форма тромбоза).

Одним из нежелательных эффектов гепарина натрия является истощение АТ III при длительном его применении в больших дозах, что также может вызвать состояние гиперкоагуляции и стать причиной тромбоза. Понятно, что увеличение дозы гепарина натрия в такой ситуации не приводит к антикоагулянтному эффекту.

При внутривенном введении время полужизни гепарина натрия составляет 2 ч, что требует частого введения препарата; при подкожном введении время полужизни НГ увеличивается из-за длительного всасывания из подкожного депо: в этом случае возможно применение НГ 2 раза в сутки через 12 ч. Терапевтический эффект НГ достигается при увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормой. Терапия НГ требует регулярного лабораторного контроля в связи с опасностью геморрагий - основного побочного эффекта НГ. К другим побочным влияниям НГ относятся остеопороз, алопеция, некроз кожи; возможно проявление реакции гиперчувствительности.

Последние 5-7 лет в клиническую медицину активно внедряются низкомолекулярные гепарины (НМГ), зарекомендовавшие себя с лучшей стороны, так как в большинстве случаев проявляют большую противотромботическую активность и достоверно гораздо более низкую выраженность геморрагических осложнений и других побочных эффектов.

НМГ получают путем деполимеризации НГ, их молекулярная масса колеблется в пределах от 4 до 8 кД. Деполимеризацию можно осуществить химическим, ферментным и физическим методом (g-излучение).

Изменение структуры молекулы гепарина, т.е. уменьшение молекулярной массы почти в 3 раза, повлекло за собой и изменения фармакодинамики и фармакокинетики. НМГ имеют более высокую биодоступность, чем НГ (около 98%), больший период полужизни. НМГ меньше связываются с различными белками, клетками. В отличие от НГ их почечный клиренс значительно преобладает над клеточным (что важно учитывать у больных с почечной недостаточностью). Кроме того, НМГ в гораздо меньшей степени, чем НГ, связываются с клетками эндотелия, что также обеспечивает длительную циркуляцию в плазме (в 2-4 раза дольше).

НМГ не обладают антитромбиновым свойством и, следовательно, не вызывают гипокоагуляции. Противотромботический эффект НМГ в основном зависит от его влияния на фактор Ха.

Однако если в состав НМГ входят фракции с молекулярной массой более 5400 Д, что эквивалентно более чем 18 дисахаридным остаткам, то также проявляется анти-IIa-активность. Так, у одного из наиболее ранних НМГ, надропарина кальция, молекулярная масса которого в среднем 4500 Д, благодаря фракциям с молекулярной массой больше 5400 Д соотношение анти-IIa- и анти-Ха-активности равно 1:4.

НМГ способствуют также активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-PA; кроме того, они меньше подвержены действию антигепаринового фактора IV тромбоцитов и, соответственно, реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению.

Противотромботический эффект НМГ долго связывали исключительно с анти-Ха-активностью, пока не выяснилось, что только 30% активности НМГ осуществляется через АТ III, а 70% - через так называемый ингибитор внешнего пути свертывания TFPI, взаимодействие с гепарин-кофактором II, ингибицию прокоагулянтного действия лейкоцитов, активацию фибринолиза, модуляцию сосудистого эндотелия (рецепторно- и нерецепторно-обусловленную). Это объясняет, почему у пациентов сохраняется "антитромботическое состояние" после подкожного введения профилактической дозы НМГ в течение 24, ч несмотря на то, что уже через 12 ч после инъекции анти-Ха-активность не обнаруживается.

Прогресс в области гемостазиологии показал, что в генезе большинства тромботических явлений огромную роль играют активация внешнего пути свертывания и выделение в кровь тканевого фактора (ТФ). Этот механизм преобладает во время беременности, в перинатальном, послеоперационном периодах, при гнойно-септических заболеваниях, антифосфолипидном синдроме (АФС), ожирении, онкологических и множестве сердечно-сосудистых заболеваний, а также при ряде связанных с ними состояний: пороках сердца, кава-фильтре, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике, тромбоэмболии легочной артерии, дистресс-синдроме легких, отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и др.

TFPI-фактор, или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI-фактор), является мощным естественным ингибитором внешнего пути свертывания. НМГ способны значительно повышать его уровень в крови. TFPI-фактор контролирует обусловленный фактором Ха механизм отрицательной обратной связи и ингибирует ряд комплексов, которые через образование протромбиназы ведут к генерации тромбина и затем фибрина.

TFPI имеет и другие фармакологические свойства, как потенциальное антитромботическое средство: это ингибитор образования протеаз, прямой ингибитор фактора Ха и эластазы, ингибитор, обусловленный ТФ активации тромбоцитов и макрофагов; он взаимодействует с липопротеинами низкой плотности с изменением их патогенетической роли (особенно при атеросклерозе), взаимодействует с эндотелием сосудов, обеспечивает модуляцию эндогенных гликозаминогликанов, нейтрализует эндогенно образующийся ТФ.

В нормальных физиологических условиях TFPI синтезируется в микроваскулярном эндотелии и в небольших количествах мегакариоцитами и макрофагами и не синтезируется нормальными гепатоцитами или эндотелием крупных сосудов. Незначительные количества TFPI исходят из фибробластов, но при активации этих клеток уровнь TFPI повышается в 6-8 раз.

Возвращаясь к эффектам НМГ, следует отметить, что независимо от патогенетического механизма тромбозов общим для них является активация тромбинового пути, и преимуществом НМГ является их способность препятствовать образованию тромбина. Если учесть меньшую зависимость противотромботического эффекта НМГ от уровня АТ III, чем у НГ, то можно думать о применении НМГ у больных с дефицитом АТ III.

В отличие от НГ, благодаря меньшей молекулярной массе и большей биодоступности, НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Возможно однократное подкожное введение препарата в сутки: препараты не вызывают образования гематом в области инъекций.

НМГ не вызывают гипокоагуляции, поскольку противотромботический эффект направлен на ингибцию Ха-фактора и внешнего пути свертывания крови; в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов, соответственно крайне редко вызывают тромбоцитопению и не обусловливают иммунных тромбозов.

Учитывая механизм действия НМГ и результаты их применения в широкой клинической практике, большинство исследователей считают, что нет необходимости в лабораторном контроле при использовании НМГ в профилактических целях. Тем не менее оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по анти-Ха-активности. Биологические методы контроля терапии НГ и НМГ с учетом их действия на различные компоненты системы гемостаза представлены в таблице 2.

До появления НМГ контроль терапии преследовал цель обеспечения адекватной дозы НГ во избежание опасных геморрагических осложнений. При применении НМГ практически не существует проблемы гипокоагуляционных эффектов. Однако, весьма актуален контроль эффективности препарата. Для этой цели можно использовать такие маркеры тромбофилии, как комплекс тромбин-антитробмин, фрагмены F1+2 протромбина и особенно продукты деградации фибрина-фибриногена. Маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбофилии представлены в таблице 3.

Установление отсутствия трансплацентарного перехода НМГ открыло большие возможности широкого применения его в акушерской практике, особенно у беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, с АФС и при ряде состояний, сопровождающихся тромбофилией и внутрисосудистым свертыванием крови. Преимущественное воздействие НМГ на внешний путь свертывания крови открывает заманчивую перспективу лечения эндотелиальных изменений при гестозах.

Опыт применения НМГ надропарина кальция (Фраксипарина) в акушерской практике свидетельствует о том, что НМГ являются препаратами выбора при профилактике тромбоэмболических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца, так как эти больные нуждаются в длительном (на протяжении всей беременности, родов) применении антикоагулянтов, а также у беременных с кава-фильтром, у больных с тромбозом в анамнезе и дефицитом естественных антикоагулянтов - АТ III и протеина С в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения и в послеродовом периоде в группах высокого риска по этим осложнениям. НМГ дают положительный эффект у женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС. Патогенетически это оправдано в связи с тем, что НМГ влияют на те нарушения гемостаза, которые индуцируются волчаночным антикоагулянтом, антикардиолипинами, их комплексами, а именно, на нарушение пути активации и действия протеина С, повреждение эндотелия и нарушение высвобождения АТ III, TFPI, простациклина и пр. Таким образом, НМГ препятствуют развитию микро- и макротромбозов при АФС.

Положительным свойством НМГ (в частности, надропарина кальция) является купирование в течение 2-3 дней ДВС-синдрома у беременных с гестозами. Как правило, это сопровождается и регрессом заболевания. Однако если основные проявления гестоза не исчезают, то терапия НМГ более 1 нед нецелесообразна. Возможно, наблюдаемый положительный эффект НМГ у беременных с начальными формами гестоза обусловлен воздействием на эндотелий. Помимо стабилизирующего влияния антиагрегантов и антикоагулянтов, НМГ препятствуют экспрессии фактора Виллебранда на эндотелии.

Различают профилактические и лечебные дозы НМГ. Важным остается вопрос о длительности терапии, которая зависит от основного заболевания. Так, у беременных с наследственными тромбофилиями необходимо применять НМГ на протяжении всей беременности. Учитывая, что при наследственных тромбофилиях, а также в ряде других случаев антикоагулянтная терапия необходима на протяжении всей беременности, НМГ является препаратом выбора еще и потому, что при длительной терапии не вызывает остеопении. У беременных с кава-фильтром НМГ применяют в III триместре, в родах и в послеродовом периоде; при сопутствующем АФС - на протяжении всей беременности с чередованием профилактических и лечебных доз; у беременных с искусственными клапанами сердца НМГ применяются с III триместра беременности.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения особенно актуальна при сочетании нескольких факторов риска: экстрагенитальных заболеваний (в частности, сердечной патологии), ожирения, АФС и пр. Ее продолжительность не меньше 10 дней. Профилактическая доза одного из первых и наиболее изученных НМГ - надропарина кальция (Фраксипарина) обычно составляет 150 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно (как правило, это 0,3 мг). Следует отметить, что анти-Ха-активность надропарина кальция чаще измеряется в анти-Ха-единицах ICU. 1 ICU соответствует 0,41 международной единицы анти-Ха.

Раствор Фраксипарина выпускается в одноразовых шприцах по 0,3, 0,4, 0,6, 1 мл. Это удобно в применении, инъекции безболезненны и не оставляют гематом. Препарат вводят под кожу брюшной стенки, что делает возможным его применение в амбулаторных условиях.

Таким образом, применение НМГ в акушерской практике открывает новые перспективы для эффективной профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, заболеваний, протекающих с ДВС-синдромом, а также шока и шокоподобных состояний.