Прогестеронобусловленные изменения провоспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности

Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю.

П ривычное невынашивание беременности (ПНБ) - мультифакторное, генетически детерминированное заболевание. Проблема ПНБ остается одной из наиболее актуальных проблем в акушерстве и гинекологии, так как влечет за собой не только снижение рождаемости, но и оказывает отрицательное влияние на репродуктивное здоровье женщины. Частота самопроизвольных выкидышей составляет от 15 до 20% от всех желанных беременностей (Сидельникова В. М. 2002). По данным Коллегии Минздрава РФ (2002), 50% выкидышей происходит в первом триместре, 25% из них приходится на ПНБ. Более того, самопроизвольно в РФ прерывается каждая пятая желанная беременность, что приводит не только к медицинским, но и демографическим потерям - в стране не рождается 180 000 желанных детей. В США диагноз привычного невынашивания ( habitual pregnancy loss , recurrent miscarriage ) ставится при трех и более самопроизвольных абортах подряд и наблюдается у 1% всех супружеских пар ( Lee R . M ., 2000). Многие исследователи считают, что самопроизвольные выкидыши первого триместра являются инструментом естественного отбора, так как при исследовании абортусов находят от 60 до 80% эмбрионов с хромосомными аномалиями (Norwitz E., Wilson T., 2000). Подавляющее большинство плодов (95%) погибают до 8 недель беременности.

Самопроизвольный аборт на сроке после 12 недель беременности редко обусловлен хромосомными аномалиями.

Изучение этих причин в последние годы стало уделом иммуногенетики и эндокринологии. В литературе описано протективное влияние прогестерона на развитие беременности путем опосредованного воздействия через систему цитокинов. Прогестерон - гормон, играющий чрезвычайно важную роль в поддержании беременности. Еще до оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов. Прогестерон является одним из основных гормонов, который ингибирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода. В момент взаимодействия прогестерона с рецепторами Т-клетки CD8+ продуцируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (PIBF), который, воздействуя на NK-клетки, направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK-клеток - больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры CD56+ CD16+. При наличии этих клеток иммунный ответ матери осуществляется через Т-хелперы II (Th II) типа, которые продуцируют регуляторные интерлейкины (il) il-3, il-4, il-10, il-13.

При низком содержании прогестерона или поражении рецепторов прогестерона будет мало прогестерониндуцированного блокирующего фактора. В этих условиях иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокинактивированных киллеров (LAK), несущих маркеры CD56+ CD16+, иммунный ответ матери сдвигается в сторону более активного ответа через Т-хелперы I типа (Th I) с продукцией в основном провоспалительных цитокинов ( TNF ?, ? IFN , il -1, il -6).

Так, по нашим исследованиям, в основе ПНБ лежит хронический эндометрит, имеющий для имплантации и последующего отторжения плодного яйца большее значение, чем дефицит прогестерона. Указанное положение подтверждают результаты гормональных исследований, которые не выявили абсолютной гипопрогестеронемии у 30 женщин (100%). Роль цитокинов как факторов, реализующих воспалительный процесс, до конца не изучена. Вместе с тем известно, что воспалительный процесс развивается при непосредственном их участии.

Система цитокинов играет важную роль в регуляции воспалительных реакций и межклеточных взаимодействий в эндометрии, что, в свою очередь, ограничивает инвазию трофобласта, нарушая нормальное формирование. При хроническом воспалительном процессе (в том числе аутоиммунном) провоспалительные цитокины увеличиваются в количестве, превышая нормальные показатели более чем в два раза. Кроме того, избыточное количество провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, что обусловливает тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, и в конечном итоге - выкидыш I триместра. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность.

Цель исследования: выявить влияние прогестерона на развитие беременности путем опосредованного воздействия на систему цитокинов. Контингент, материалы и методы. Было обследовано 30 беременных в сроках до 12 недель беременности, проанализирован их соматический и гинекологический анамнезы, а также особенности течения беременности. Всем женщинам проводилось исследование внутриклеточного синтеза цитокинов в крови, для этого определялось соотношение Th I и Th II.

Среди сопутствующих соматических заболеваний обращают на себя внимание частые ОРВИ, ОРЗ - 28 (93%), воспалительные заболевания мочевыводящих путей - 25 (83,3%), хронический гастрит и панкреатит - 14 (46,6%). Менструальная функция исследуемых женщин только в 5 случаях (16,7%) была нарушена по типу дисфункции яичников. Гинекологические заболевания в исследуемых группах распределились следующим образом: воспалительные заболевания органов малого таза - 27 (90%), кольпит - 8 (26,6%), бартолинит - 1 (3,3%).

Особенностями акушерского анамнеза были: искусственный аборт в анамнезе - 18 (60%), привычное невынашивание в анамнезе - 30 (100%). Течение данной беременности в 100% случаев протекало с угрозой прерывания, и в зависимости от применения прогестерона для лечения угрозы контингент был разделен на две группы: - беременные, получавшие аналог прогестерона - Дюфастон (дидрогестерон) во время данной беременности - 13 женщин (43,3%); - беременные, которые отказались принимать препараты прогестерона - 17 женщин (56,6%). В первой группе беременных, принимавших Дюфастон, данная беременность в 100% случаев закончилась физиологическими родами без перинатальных потерь. Среди беременных, не получавших прогестерон, данную беременность сохранили только 3 человека (9,9%), в остальных случаях она самопроизвольно прерывалась в сроки до 12 недель.

При анализе течения настоящей беременности в первой группе женщин анемия была выявлена в 8 случаях (61,5% от общего количества беременных в этой группе), ранний токсикоз разной степени тяжести - 12 случаев (92,3%), ОРВИ - 2 (15,6%).

Следует отметить, что гинекологическая заболеваемость в обеих группах распределилась примерно одинаково: воспалительные заболевания органов малого таза - 12 человек (92,3%) в первой группе и 15 человек (88,2%) во второй, кольпит - 2 случая (15,3%) и 6 случаев (35,3%) в первой и второй группах соответственно и один случай бартолинита во второй группе беременных, не принимавших препараты прогестерона. Течение настоящей беременности в группе женщин, которым не проводилась терапия прогестероном, также осложнилось анемией в 14 случаях (82,3%), ранним токсикозом в 13 случаях (76,5%), ОРВИ - 1 случай (5,9%). Таким образом, группы были сопоставимы по основным клинико-статистическим показателям, анамнезу и особенностям настоящей беременности. Предположив наличие эндометрита после неоднократных выскабливаний у обследованных женщин и получив косвенное подтверждение этого по результатам микробиологических, бактериоскопических и бактериологических исследований (повышенное обсеменение патогенной микрофлорой, третья и четвертая степени чистоты влагалищного содержимого), а также данных сонографии и допплерометрии (Духина Т.А., 2001) - наличие хорионамнионита у 9 (69,2%) в первой и 13 (72,2%) во второй группах, мы сравнили исходы беременности в зависимости от применения Дюфастона. Причем применение последнего было продиктовано не его прогестеронзаместительным действием, а известным противовоспалительным эффектом. После трех недель применения Дюфастона в первой группе нами было проведено исследование крови на соотношение Т-хелперов первого и второго типа и их количественное сравнение с результатами у женщин второй группы, отказавшихся принимать препарат.

Среднее соотношение Т-хелперов первого и второго типа в группе женщин, принимавших дидрогестерон, было равно 1,9, а в группе женщин, не получавших препараты прогестерона - 2,3. В обоих случаях это соотношение превышало нормальные значения (N до 1,1), но очевидно было гораздо выше во второй группе исследования. Выводы. Поскольку высокие значения соотношения Th I к Th II характерны для женщин с привычным невынашиванием, полученные результаты были прогнозируемы. Однако более высокие цифры во второй группе, видимо, коррелируют с относительной гипопрогестеронемией. В патогенезе привычного невынашивания, как уже описывалось выше, серьезная роль принадлежит воспалительному компоненту (эндометрит), степень выраженности которого определялась по уровню цитокинов, а именно количеству Th I в крови, поскольку при повышении последнего возникает относительная гипопрогестеронемия даже при его нормальных лабораторных значениях.