Железодефицитные состояния у женщин в различные возрастные периоды. Когда назначать Ферлатум?

Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н.

Железо относится к незаменимым микроэлементам, регулярное поступление которого абсолютно необходимо для нормальной жизнедеятельности всех живых организмов, обитающих в кислородной среде. Биологическая роль железа велика и определяется его участием в окислительно-восстановительных процессах, реакциях кислородозависимого свободнорадикального окисления и антиокислительной системе, росте и старении тканей, механизмах общей и тканевой резистентности, кроветворении, в снабжении органов и тканей кислородом, активации и ингибирования целого ряда ферментов. Многие метаболические процессы протекают с участием железа: синтез стероидов, метаболизм лекарственных препаратов, синтез ДНК, пролиферация и дифференциация клеток, регуляция генов [12]. Поэтому дефицит железа в организме в той или иной мере сказывается на перечисленных выше процессах и затрагивает все уровни: генетический, молекулярный, клеточный, тканевой, органный, системный [9].

Железодефицитные состояния - самая распространенная патология в мире после респираторных вирусных инфекций [2,5]. Железодефицитные состояния у женщин - часто встречающийся клинико-гематологический синдром, наблюдаемый в любом возрасте (с раннего детства до периода менопаузы) из-за развивающегося дефицита железа. В детородном возрасте эти состояния выявляются у 40-60% женщин, что является одной из причин развития железодефицитных состояний при беременности. В связи с этим возрастает значение коррекции железодефицитных состояний у девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста.

В соответствии с предложенной В.А. Бурлевым и соавт. (2006) классификацией различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный [3]. Предлатентный дефицит железа - характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа - когда наблюдается полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия - возникающий при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляющийся симптомами анемии и гипосидероза.

Поступление в организм экзогенного железа обеспечивается его абсорбцией в желудочно-кишечном тракте. Процесс всасывания является высокоинтегрированным и зависит от ряда факторов, связанных как с алиментарными формами поступающего микроэлемента, так и с индивидуальными особенностями организма. Пищевое и медикаментозное железо всасывается наиболее интенсивно в двенадцатиперстной и верхних отделах тощей кишки.

Процесс всасывания железа определяется 3 факторами:

• его количеством в пище;
• биологической доступностью;
• потребностью организма.

Этапы механизма абсорбции железа изучены в разной степени. Известно, что в физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из последовательных стадий:

• захват щеточной каймой клеток слизистой оболочки;
• мембранный транспорт;
• внутриклеточный перенос и образование запасов в клетке;
• освобождение из клетки в кровоток [12].

Оксалаты, фитаты, фосфаты, образуя комплексы с железом, снижают его резорбцию, а фруктоза, соляная, аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, цистеин, сорбит и алкоголь усиливают ее. Закисное неорганическое железо всасывается значительно лучше окисного, содержащегося в мясных продуктах.

В индустриально развитых странах среднее содержание негемового железа в пище значительно выше, чем в развивающихся, и составляет 10-14 мг. Однако, по мнению ряда зарубежных авторов, даже в развитых странах женщины, придерживаясь модных диет, испытывают недостаток железа в пище [10].

Таким образом, в норме гомеостаз метаболизма железа в организме поддерживается за счет адекватной потерям пищевой абсорбции биоэлемента. Дефицит железа у женщин обусловлен преимущественно кровопотерями. В случаях значительных кровопотерь, которые наблюдаются у девочек-подростков, женщин детородного и климактерического возраста при обильных и длительных менструациях, дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки, эндометриозе, наличии внутриматочных контрацептивов, при гинекологических и хирургических операциях, нередко развиваются железодефицитные состояния.

Клиника и диагностика. Железо активно участвует во многих физиологических процессах, и недостаток его заметно отражается на функционировании ряда органов и систем. Существует определенная клиническая симптоматика дефицита железа в организме, ставшая классической. Пациенты жалуются на общую слабость, частые головные боли, головокружение, одышку при физической нагрузке, шум в ушах, мелькание "мушек" перед глазами, тахикардию, мышечную слабость, нарушение вкусовых ощущений и обоняния, снижение аппетита. Считают характерным появление так называемых "эпителиальных" симптомов: отмечается бледность, сухость и шелушение кожи, ломкость и выпадение волос, расслоение, поперечная исчерченность и ломкость ногтей, которые могут иметь ложкообразную форму, атрофия сосочков языка, ангулярный стоматит, диспепсические расстройства и ряд других, дополнительных проявлений в зависимости от тяжести и продолжительности существования недостатка железа [4].

Выделяют три формы железодефицитных состояний: дефицит железа без анемии (предлатентный и латентный) и манифестный дефицит железа.

Предлатентный дефицит железа - сопровождается увеличенной абсорбцией железа в желудочно-кишечном тракте. Клинические симптомы отсутствуют. Лабораторные показатели: гемоглобин (Hb), эритроциты (RBC), гематокрит (Ht), сывороточное железо, сывороточный ферритин и коэффициент насыщения трансферрина обычно остаются в пределах нормы. Тест, позволяющий определить истощение депонированного железа - тест абсорбции 59Fe3+. Примерно в 60% случаев выявляется повышение абсорбции более 50% при норме 10-15%. Латентный дефицит железа сопровождается сидеропеническими симптомами, обусловленными дефицитом железа в тканях. Лабораторные показатели характеризуются снижением концентрации сывороточного ферритина (5-15 мкг/л), сывороточного железа в плазме, увеличением трансферрина. При истощении запасов железа развивается недостаток транспортного железа, хотя синтез Hb на этой стадии не нарушен и, следовательно, показатели красной крови (Hb, Ht, RBC, эритроцитарные индексы - MCV, MCH, MCHC) сохраняются в пределах нормы. Однако при дополнительных стрессах или потерях железа латентный дефицит железа может перейти в манифестный дефицит железа [5].

Заключительным этапом железодефицитных состояний является манифестный дефицит железа, возникающий при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляющаяся симптомами анемии и гипосидероза.

Для диагностики манифестного дефицита железа используются следующие гематологические показатели: Hb, RBC, Ht - гематокрит - отражает долю RBC в общем объеме крови; ЦП - цветной показатель - отражает относительное содержание Нb в эритроците (при манифестном дефиците железа ЦП <0,85); MCV - mean corpuscular volume (средний объем эритроцитов, норма: 80-95 фл), MCV снижается при железодефицитной анемии; MCH - mean cell hemoglobin (среднее содержание Нb в эритроците, норма: 27-31 пг), при манифестном дефиците железа MCH<24 пг; MCHC - mean cell Hb concentration (средняя концентрация Нb в эритроците, норма: 30-38 г/дл), при железодефицитной анемии MCHC<33 г/дл; RDW - red cell distribution width (показатель анизоцитоза эритроцитов, норма 11,5-14,5%), при манифестном дефиците железа RDW повышен [5].

Исследование крови пациента с манифестным дефицитом железа на автоматическом анализаторе должно дополняться обязательным просмотром мазка периферической крови, при котором выявляются морфологические изменения RBC, характерные для манифестного дефицита железа: гипохромия - снижение плотности окраски RBC из-за низкого содержания Нb; в мазке крови преобладают микроциты - RBC уменьшенного размера; отмечаются анизоцитоз (неодинаковая величина) и пойкилоцитоз (различные формы) RBC [5].

С давних пор постановка диагноза манифестного дефицита железа основывается на клинических и гематологических признаках, среди которых снижение НЬ считается ведущим.

На практике чаще применяется следующая классификация манифестного дефицита железа по степени тяжести: легкая степень - Hb от 90 до 120 г/л; средней степени - Hb от 70 до 89 г/л, тяжелая - Hb менее 70 г/л [1].

Для диагностики предлатентного дефицита железа и латентного дефицита железа определение только гематологических показателей является недостаточным. Необходимо определять показатели обмена железа (феррокинетические) показатели в сыворотке: сывороточный ферритин, трансферрин, сывороточное железо и коэффициент насыщения трансферрина.

Сывороточный Ферритин - железопротеид, характеризующий депонированное железа в организме. 1 мкг/л сывороточного ферритина соответствует 8 мг резервного железа. Сывороточное железо - железо, связанное с белком-трансферрином. Другое название сывороточного железа - связанный трансферрин, сыворотки. Свободный трансферрин - трансферрин не связанный с железом. Коэффициент насыщения трансферрина железом - отношение концентрации сывороточного железа к концентрации трансферрина сыворотки, выражается в %.

Диагностика предлатентного и латентного дефицита железа:

• клинические симптомы чаще отсутствуют
• определение гематологических показателей: Hb<125 г/л; Ht<37%; RBC<38,5 х1012/л
• определение феррокинетических показателей: сывороточный ферритин <30 мкг/л

Диагностика манифестного дефицита железа:

• клинические симптомы анемического и сидеропенического синдрома
• определение гематологических показателей
• морфологические изменения эритроцитов
• определение феррокинетических показателей

Лечение. Лечение манифестного дефицита железа состоит в назначении препаратов железа на длительный срок в достаточной дозировке.

Основные принципы лечения манифестного дефицита железа:

• невозможно возместить дефицит железа только диетотерапией без лекарственных железосодержащих препаратов;
• доза - не меньше 120 мг элементарного железа, продолжительность лечения - в среднем - 50 дней;
• после нормализации уровня гемоглобина лечение необходимо продолжать до восполнения запасов железа. В зависимости от тяжести железодефицитных состояний такая терапия может продолжаться 2-6 месяцев;
• критериями коррекции дефицита железа являются нормализация показателей сывороточного ферритина, сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина. При нарушении кишечного всасывания железа - применять препараты железа парентерально. Не рекомендуется применять препараты железа в/м, так как нередки осложнения. Предпочтительнее в/в введение препаратов железа;
• необходимо правильно питаться, придерживаться специальной диеты с достаточным количеством белка (150-160 г в сутки);
• рекомендуется одновременный прием с препаратами железа аскорбиновой кислоты, которая способствует образованию комплексных соединений железа, предотвращает образование плохо диссоциирующих окисных форм железа;
• избегать одновременного приема с препаратами железа всего того, что препятствует всасыванию железа (кальций, чай, кофе, оксалаты, фосфаты);
• при уменьшении общего белка до 60 г/л в состав инфузионной терапии включать белковые препараты: альбумин, сухую плазму, протеин.

Характерной чертой настоящего времени в проблеме лечения манифестного дефицита железа является практически полный отказ от гемотрансфузий, к которым еще не так давно прибегали часто. Это связано с теми неблагоприятными последствиями, которые ассоциированы с этой операцией, и в первую очередь с неконтролируемым с массивным попаданием инфекционного начала, содержащегося в любой крови. Переливание крови и ее компонентов чаще всего осуществляется по жизненным показаниям в связи с массивной кровопотерей.

Золотым стандартом лечения манифестного дефицита железа легкой и средней степени тяжести является назначение препаратов железа перорально. Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 80 мг элементарного железа в сутки. Более высокие дозы не увеличивают эффективность, однако могут учащать побочные эффекты.

Все препараты железа разделяют на две группы:

• Ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа).
• Неионные соединения, к которым относятся препараты трехвалентного железа, представленные железо-протеиновым комплексом (Ферлатум) и гидроксид-полимальтозным комплексом (Феррум-Лек, Мальтофер).

Всасывание железа из ионных соединений происходит преимущественно в двухвалентной форме. Попадая в желудочно-кишечный тракт, соединения двухвалентного железа проникают в мукозные клетки слизистой кишечника, а затем в кровяное русло посредством механизма пассивной диффузии.

Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe (III) переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из препарата, затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препаратов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают прооксидантными свойствами и лучше переносятся.

Ферлатум - полусинтетический железо-протеиновый комплекс, в котором атомы трехвалентного железа окружены белковым носителем, вырабатываемым из белка коровьего молока (казеина). Особенность Ферлатума заключается в наличии уникальных физико-химических свойств: в кислой среде желудка вследствие преципитации белка, вокруг атомов железа образуется защитная белковая оболочка, предотвращающая контакт железа со слизистой и исключающая раздражающее действия Ферлатума на желудочно-кишечный тракт. В нейтральной или слабощелочной среде кишечника происходит растворение белковой оболочки, высвобождение и всасывание железа.

Таким образом, Ферлатум не раздражает слизистую желудка и максимально всасывается в кишечнике, поэтому практически не имеет побочных эффектов (болей в эпигастрии, тошноты, привкуса железа на языке, нарушения стула).

Степень усвояемости Ферлатума не зависит от приема пищи: его можно принимать как до, так и после еды и натощак.

Один флакон с 15 мл раствора для приема внутрь содержит 800 мг железо протеин-сукцинилата (эквивалент 40 мг элементарного железа).

Показания к применению Ферлатума у женщин различных возрастных групп

Латентный дефицит железа является ранней стадией железодефицитных состояний, предшествующий развитию крайней стадии - манифестному дефициту железа. В настоящее время убедительно доказано, что своевременное выявление и коррекция препаратами железа латентного дефицита железа является надежной профилактикой развития манифестного дефицита железа. Для коррекции латентного дефицита железа достаточная доза элементарного железа в сутки составляет 50 мг.

Распространенность латентного дефицита железа по сравнению с манифестным дефицитом железа среди девочек-подростков, женщин детородного и климактерического возраста намного выше. У каждой женщины, имеющей гематалогические показатели на нижней границы нормативных значений, с ежемесячной повышенной кровопотерей вследствие обильных и длительных менструаций, дисфункциональных маточных кровотечений, наличия миомы матки, аденомиоза или других, в том числе и негинекологических причин, следует подозревать наличие латентного дефицита железа. Диагноз подтверждается путем определения феррокинетических показателей (сывороточный ферритин, сывороточное железо, коэффициент насыщения трансферрина).

Из всех имеющихся в настоящее время препаратов трехвалентного железа Ферлатум является самым оптимальным для коррекции латентного дефицита железа, так как содержит 40 мг элементарного железа в 1 флаконе, что является адекватной для данного случая суточной дозой, в то время как 1 таблетка препаратов железа в форме гидроксид-полимальтозного комплекса содержит 100 мг элементарного железа. Длительность коррекции латентного дефицита железа должна составлять не менее 1,5 месяца.

Железодефицитные состояния - это последовательные и обратимые стадии процесса потери или накопления железа в организме. Поэтому условно можно выделить две формы латентного дефицита железа: "латентный дефицит железа, предшествующий манифестный дефицит железа" и "латентный дефицит железа после манифестного дефицита железа". В связи с чем следует всегда помнить о необходимости соблюдения этапности при восполнении дефицита железа в организме.

Таким образом, при лечении женщин с манифестным дефицитом железа легкой степени тяжести после достижения у них гематологических показателей, соответствующих нижней границе нормативных значений, далее необходимо продолжить коррекцию "латентного дефицита железа после манифестного дефицита железа", снизив дозу Ферлатум до 1 флакона в день.

Манифестный дефицит железа легкой степени тяжести. Для лечения манифестного дефицита железа легкой степени тяжести рекомендуемая доза составляет 2 флакона препарата Ферлатум в сутки в течение 1,5-2 месяцев, затем доза снижается до 1 флакона в день, так как проводится коррекция латентного дефицита железа. Длительность этого этапа составляет 1,5 месяца.

Манифестный дефицит железа средней и тяжелой степени вследствие массивной кровопотери, связанной с оперативным вмешательством. Уникальная особенность препарата Ферлатум заключается в том, что он представляет собой жидкость, готовую для внутреннего употребления независимо от приема пищи. В 1-3 сутки послеоперационного периода возможность перорального приема препаратов, в том числе и препараты железа, как правило, ограничена в связи с диетой. Поэтому для лечения манифестного дефицита железа в 1-5 суток послеоперационного периода у женщин различных возрастных групп допустимо использовать Ферлатум в дозе 3-4 флакона в сутки, особенно если применение препаратов железа для парентерального введения невозможно по каким-либо причинам. Лечение препаратом Ферлатум в таких случаях целесообразно сочетать с подкожным введением препаратов рекомбинантного эритропоэтина в стандартных дозах.

Таким образом, решение проблемы железодефицитных состояний у женщин имеет два направления. Первое направление заключается в осуществлении мероприятий по своевременной диагностике, профилактике и лечению гинекологических заболеваний, позволяющих предупреждать чрезмерные кровопотери. Второе - в использовании современных методов диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний с применением имеющихся различных форм препаратов железа, в том числе жидких и для парентерального применения; а также стимулятора эритропоэза - рекомбинантного эритропоэтина. Основными свойствами железодефицитных состояний являются их обратимость и возможность предупреждения. Причина высокой распространенности манифестного дефицита железа заключается в недооценке значения диагностики ранних стадий дефицита железа (предлатентного и латентного), а также отсутствие дифференцированного подхода к коррекции этих стадий с целью профилактики манифестного дефицита железа. Основой рациональной коррекции железодефицитных состояний у женщин является своевременная диагностика ранних стадий дефицита железа и индивидуальный подбор препарата железа в адекватной дозе. Поэтому в ряде случаев оптимальным у женщин различных возрастных групп на определенном этапе коррекции железодефицитных состояний является препарат "Ферлатум".

Литература
1. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий.(учебно-методическое пособие).-М.-1999.-58С
2. Белошевский В.А. Железодефицит у взрослых, детей и беременных.-Воронеж.-2000.-121 С.
3. Бурлев В.А., Орджоникидзе Н.В., Соколова М.Ю., Сулейманова И.Г., Ильясова Н.А. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально-вирусной инфекцией. Журнал Российского общества акушеров-гинекологов, 2006, №3, стр.11-14.
4. Дворецкий Л.И. Гипохромные анемии.-Гематология.-2001.-Т.3.-N9.
5. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика анемий. -М.-2001.-84С.
6. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии.- М.1981.- 190С.
7. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Жаров Е.В., Охапкин М.Б., Лопухин В.О. Железодефицитные состояния у беременных. Серия научно-практических информационных материалов "Российский клинический опыт для акуш.-гинекологов". Москва, 2005. 32 С.
8. Серов В.Н., Шаповаленко С.А. Лечение железодефицитных состояний у женщин в различные возрастные периоды. Российский Вестник акуш-гинек., 2002.-№1.
9. Baker WF Jr.Iron deficiency in pregnancy, obstetrics, and gynecology.Hematol Oncol Clin North Am 2000 Oct, 14(5):1061-77
10. Heath A.L., Fairweather-Tait S.J. Clinical implications of changes in the modern diet: iron intake, absorbtion and status. Best Practical&Reasearch Clin Haem V.15.-N2.-pp.225-241.-2002.
11. Shatrugna V, Raman L, Kailash U, Balakrishna N, Rao KV.Effect of dose and formulation on iron tolerance in pregnancy.Natl Med J India 1999 Jan-Feb; 12(1):18-20
12. Strai S.K.S., Bomford A., McArdle H.I. Iron transport across cell membranes:molecular uderstanding of duodenal and placental iron uptake. Best Practise & Research Clin Haem.-V15.-N2.-pp.243-259.-2002.