Возможности терапии папилломавирусной инфекции

Прилепская В.Н., Костава М.Н.

По данным ВОЗ, в мире около 20 млн. человек в настоящее время инфицированы HPV. По крайней мере 50% сексуально активных мужчин и женщин приобрели HPV инфекцию в какой-то момент их жизни. К 50-ти годам 80% женщин имеют вирус папилломы человека. Роль вируса папилломы человека в развитии предраковых и раковых заболеваний шейки матки уже ни у кого не вызывает сомнений. Поэтому постоянно ведутся поиски эффективного лечения HPV.

Естественное течение HPV инфекции во многом зависит от состояния иммунной системы. Оно может быть транзиторным, и тогда наблюдается спонтанное очищение пораженной ткани от вируса папилломы человека. Столь благоприятный исход возможен у молодых женщин с нормальным состоянием иммунной системы.

Латентное течение HPV инфекции характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. Такое состояние требует наблюдения и постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы.

Субклинические формы - плоские кондиломы, вирусные цервициты и вагиниты - являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией.

Клинические формы течения HPV инфекции - экзофитные кондиломы могут быть незначительны по размерам и площади поражения, но вызывать нестерпимый зуд у пациенток, и наоборот - достаточно большие образования бывают врачебной находкой во время профилактического осмотра.

Длительная персистенция HPV вируса в ткани органов нижнего отдела генитального тракта способна провоцировать развитие предраковых и раковых процессов.

В настоящее время единого международного стандарта лечения HPV инфекции нет. Идут поиски наиболее эффективных, недорогих, малотравматичных и безопасных методов лечения. В официальных руководствах лечения папилломавирусной инфекции пока включены в основном деструктивные методы - цитостатики, крио-лазер, электродеструкция папилломавирус-ассоциированной патологии. Но они не всегда эффективны и сопровождаются рецидивами и даже резкой манифестацией процесса. Такой подход, не обеспечивая защиты от рецидива заболевания, зачастую является достаточно травматичным и вызывает нарушение анатомо-функциональной целостности шейки матки.

Как известно, состояние иммунной системы во многом определяет характер течения HPV инфекции, и потому оправданным является изучение действия эффективности применения противовирусного и иммуномодулирующего препарата Изопринозина на пораженную вирусом ткань.

Изопринозин - противовирусное средство (активное вещество - inosine pranobex), которое подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов за счет связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Кроме противовирусного действия, препарат обладает и иммуномодулирующими свойствами. Препарат стимулирует неспецифический иммунитет, усиливает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, стимулирует хемотоксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Фармакокинетика препарата хорошо изучена. Максимальная концентрация Изопринозина достигается через 1 ч после приема внутрь 1,5 г препарата. Первый период полувыведения (50 мин.) связан с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения 3-5 ч, при этом метаболиты выводятся почками. Во время приема Изопринозина не рекомендуется применять иммунодепрессанты и другие иммуномодуляторы, а также лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием.

Показаниями для применения Изопринозина являются вирусные инфекции у пациентов с нормальной и ослабленной иммунной системой, в том числе заболевания, вызванные вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster (включая ветряную оспу), вирусами кори, паротита, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра; вирусный бронхит; острые и хронические вирусные гепатиты B и C; заболевания, вызванные вирусом папилломы человека; подострый склерозирующий панэнцефалит; хронические инфекционные заболевания мочевыводящей и дыхательной систем; профилактика инфекций при стрессовых ситуациях и др.

Фармацевтическая компания Tева провела масштабную работу по изучению эффективности применения препарата Изопринозин для лечения заболеваний, ассоциированных с HPV в условиях обычной медицинской практики.

Для мониторинга и обработки результатов исследования с позиций доказательной медицины в 2008 году была разработана и внедрена программа "Астра" - общероссийская многоцентровая программа мониторинга, обобщения и формирования статистической отчетности об особенностях и результатах применения Изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с HPV, в условиях обычной медицинской практики.

Проведенное исследование интересно тем, что осуществлялось группой из 205 практикующих врачей гинекологов и дерматовенерологов, которые ведут амбулаторный прием в 26 городах России. В исследовании участвовал 6191 пациент (5896 женщин и 295 мужчин).

Несмотря на широкую географию, неодинаковую оснащенность врачей амбулаторной службы в различных городах, благодаря данной программе удалось провести исследование по единому протоколу.

Полученные результаты масштабны и интересны не только в виду полученных данных по эффективности препарата Изопринозин, но и ввиду возможности оценить реалии амбулаторной гинекологической помощи в российских городах.

Как метод обнаружения вируса папилломы человека (ВПЧ), ПЦР-диагностика широко доступна в условиях обычной амбулаторной практики. Об этом свидетельствует использование ПЦР-диагностики в 81% случаев, но, конечно, желательно, чтобы все учреждения были оснащены необходимым обо­­рудованием и обученным персоналом.

В нашей стране масштабных исследований по изучению инфицированности вирусом папилломы человека и определению доминирующего типа вируса у женщин ранее не проводилось. Программа "Астра" позволила оценить масштабы поражения женщин нашей страны вирусом папилломы человека.

Полученные данные свидетельствуют о совпадении соотношений распространенности 16 и 18-го типов папилломавирусной инфекции в Российской Федерации и в европейских странах. Высоко онкогенные типы вирусов в сумме составляют 58%, что настораживает и объясняет высокую заболеваемость раком шейки матки на сегодняшний день в нашей стране - 13,8 на 100 000 женщин (данные 2008 года).

Методы исследования включали в себя не только определение наличия ДНК вируса папилломы человека, но и цитологическое исследование мазков экзо-эндоцервикса, кольпоскопию и морфологическое исследование биоптата шейки матки.

Цитологический метод использовался как скрининговый метод исследования. При наличии цитологических признаков измененного эпителия проводилась кольпоскопия. Кольпоскопическая картина позволяла определить участки поражения эпителия на экзоцервиксе, слизистой влагалища, вульвы, что обеспечило прицельное взятие биоптата. С помощью кольпоскопического метода более достоверно определялось наличие остроконечных кондилом вульвы, стенок влагалища.

Полученные результаты представляют значительный интерес, так как наглядно отражают возможности методов при каждой конкретной патологии. Данные показывают большую информативность в диагностике поражения эпителия шейки матки гистологического метода, в то время как цитологический метод не всегда позволяет дифференцировать реактивные состояния, воспаление и цервикальную интраэпителиальную неоплазию. Кольпоскопия не позволяет точно определить степень тяжести интраэпителиального поражения. При остроконечных кондиломах и субклинических формах течения HPV инфекции врачи отдают предпочтение кольпоскопическому методу исследования.

Данные заболеваемости в зависимости от возраста свидетельствует о плохом состоянии здоровья даже у наиболее молодых женщин, что вызывает озабоченность состоянием их репродуктивного здоровья.

По данным ФГУ Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова МЗ СР РФ, при обследовании половых партнеров женщин с HPV у 33,3% мужчин выявляется эта инфекция.

Показанием для проведения обследования мужчины - полового партнера служит наличие проявлений у него вирусных поражений, хронического простатита. В исследовании "Астра" только в 26% случаев врачи назначали Изопринозин половым партнерам своих пациенток.

Принявшим участие в исследовании пациенткам лечение проводилось в соответствии с выявленными заболеваниями. В комплекс лечения был включен препарат Изопринозин. При наличии только остроконечных кондилом вульвы и влагалища проводилась монотерапия Изопринозином.

В нашей стране при диагнозе CIN I пациентке, как правило, рекомендуют травматичные методы лечения - электроэксцизия/конизация шейки матки, что способствует росту заболеваемости эндометриозом шейки матки, развитию необратимых анатомофункциональных нарушений шейки матки.

При проведении данного исследования врачи могли проводить щадящее, безопасное и в то же время эффективное лечение поражений, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Лечение CIN II, локализованное на ограниченном участке экзоцервикса, полностью доступное для кольпоскопии, без поражения цервикального канала, у 58 пациенток проводилось препаратом Изопринозин. При отсутствии положительного эффекта проводилось адекватное иссечение пораженной ткани. При этом ухудшения картины поражения не наблюдалось ни в одном случае. Лечение CIN III проводилось только совместно с онкогинекологами, с использованием комбинированного метода (удаление пораженной ткани в необходимом объеме, после чего назначался Изопринозин).

Рекомендуемые терапевтические дозы Изопринозина, применявшиеся в исследовании "Астра", соответствовали тяжести поражения эпителия вирусом папилломы человека.

При выявлении остроконечных кондилом в области вульвы и влагалища назначался Изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 5 дней тремя курсами с перерывом в месяц. При цитологических и гистологических данных, соответствующих CIN I-II, применялся Изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 10 дней в месяц 3 курсами с перерывом в месяц. Субклиническую форму HPV поражения эпителия лечили Изопринозином по 50 мг/кг в сутки, от 10 до 21 дня (1 курс).

Основными методами оценки эффективности были выбраны цитологический при поражениях шейки матки и влагалища, а для остроконечных кондилом вульвы - кольпоскопия, как наиболее информативный метод, кроме того, использовалась ПЦР-диагностика.

Результаты исследования можно оценить очень позитивно. Если до лечения у 1367 пациенток был выявлен койлоцитоз, то после лечения - только у 71 пациентки, при нормальной кольпоскопической картине. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированное лечение CIN I - у 90% пациенток, комбинированное лечение CIN II было эффективным в 82% случаев, при лечении субклинической формы HPV эффективность достигала 91%.

Немаловажным в оценке эффективности является и высокая оценка результатов и хода лечения самими пациентами. Пациенты ориентировались на улучшение качества жизни и хорошей переносимости препарата.

Протокол исследования предусматривал наблюдение за возможными побочными эффектами препарата Изопринозин. 91% врачей и их пациентов отметили хорошую переносимость Изопринозина.

Таким образом, Изопринозин подавляет репликацию различных типов папилломавируса, в том числе высокого онкогенного риска и способствует исчезновению койлоцитарной атипии. Данный препарат продемонстрировал высокую эффективнность при монотерапии и при комбинированном лечении всего спектра заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

Общероссийская многоцентровая программа мониторинга, обобщения и формирования статистической отчетности об особенностях и результатах применения Изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с HPV, в условиях обычной медицинской практики "Астра", оказалась очень продуктивной. Анализ полученных результатов позволяет высоко оценить проведенную работу специалистами обычной амбулаторной службы страны. Результаты исследования позволяют сделать заключение о том, что Изопринозин можно считать эффективным препаратом для лечения поражений нижнего отдела генитального тракта, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

Литература
1. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. М.: Гэотар-Медиа, 2008. издание: 2-е.
2. Прилепская В.Н., Сухих Г.Т., Роговская С.И., Межевитинова Е.А., Костава М.Н., Файзуллин Л.З., Логинова Н.С., Ежова Л.С. Оптимизация лечения папилломавирусной инфекции половых органов у женщин //Акушерство и гинекология, 3, 2007, с. 72-74.
3. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Под редакцией проф. В.Н. Прилепской. М.:МЕДпресс, 1999.
4. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. //ИППП и экзоцервикс. М.: Медицина, 2002. 174 с.
5. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И. с соавт. //Гинекология, 2005, т. 7, с. 170-174.
6. Костава М.Н. Лечение заболеваний шейки матки, обусловленных воспалительными процессами нижнего отдела генитального тракта. Гинекология,2000,т 2, № 3, стр. 89/
7. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки. Минск: Вышэйшая школа, 2000.
8. Фофанова И.Ю. Роль микоплазменной инфекции в акушерстве и гинекологии //Гинекология, 2000, т. 3, № 3, с. 70-72.
9. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. - М.: Медлит, 2004. - 272 с.
10. American Cancer Society Guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer. / CA Cancer О Clin 2002, 52, 342-362.
11. Guidelines 2002 for treatment of sexually transmitted diseases. CDC. Alanta. USA. - 400 p.
12. Russomano F., Reis A., Camargo M. et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J // Rev Paul Med. - 2000. - Vol.118., № 4. - p.109-115.