Обоснование применения эстрогенных препаратов в перименопаузальном периоде

Твердикова М.А., Гависова А.А.

Климактерий (от греч. climacter - ступень лестницы) - это физиологический период, в течение которого на фоне общих возрастных изменений в организме женщины преобладают инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением сначала детородной, а затем и менструальной функций [1,4,10]. В связи с особой напряженностью системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, выделение перименопаузального периода и его фаз в жизненном цикле женщины приобретает важное практическое значение [2,5,8].

С возрастанием продолжительности жизни особое медико-социальное значение приобретают разнообразные аспекты, которые определяют качество жизни женщин в этот период. К их числу относятся проблемы, связанные с профилактикой, диагностикой и лечением патологических состояний, одним из существенных факторов патогенеза которых является дефицит эстрогенов. Это - нейровегетативные проявления климактерического синдрома, урогенитальные нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы, явления остеопороза и др. [3,5,7].

В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все три вида эстрогенных гормонов - эстрон, 17β-эстрадиол и эстриол. Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает 17β-эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается приблизительно за 5 лет до прекращения менструации и вскоре после менопаузы достигает нулевых значений. Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстрон [2,9].

К числу наиболее значимых последствий и клинических проявлении эстрогенного дефицита, оказывающих значительное влияние на качество жизни женщин пери- и постменопаузального возраста и объединяемых в понятие о так называемом менопаузальном синдроме, относятся вегето-невротические проявления (климактерический синдром), урогенитальные нарушения, дистрофические изменения кожи, высокий риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца, остеопороз, психологические нарушения. Время появления и степень выраженности этих симптомов подвержены значительным индивидуальным колебаниям, но вместе с тем подчинены определенной хронологической закономерности в последовательности их проявления [1,5,7].

Универсальной гормональной характеристикой климактерического периода является повышение уровней гонадотропинов и постепенное снижение эстрогенов. Эти изменения начинаются в пременопаузе. При этом процесс гибели ооцитов и атрезии примордиальных фолликулов ускоряется. В фолликулах уменьшается число слоев гранулезы и текаклеток - основных источников эстрогенов [5, 7].

Принципы заместительной гормональной те-рапии в перименопаузальном периоде основываются на последовательном назначении эстрогенов и прогестинов в циклическом режиме для облегчения климактерических симптомов и поддержания регулярных циклов. Следует отметить, что после менопаузы желательно избежать менструальноподобных выделений. Целью лечения в этом периоде является устранение симптомов климактерического синдрома, улучшение качества жизни в физическом и психическом отношении и предупреждение развития остеопороза и ишемической болезни сердца. В связи с этим в постменопаузальном периоде предпочтение отдается назначению гормональных препаратов в непрерывном режиме [5].

При выраженных признаках старения урогенитальной системы средством выбора терапии являются эстрогены, обладающие специфической кольпо- и уротропной активностью - эстриол и его аналоги. При назначении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) пациенткам с локальными урогенитальными нарушениями преследуется цель восстановления нормального функционального состояния гормонозависимых тканей урогенитальной системы и стимуляции механизмов естественной биологической защиты в нижних отделах мочеполовой системы.

Урогенитальные расстройства в климактерии связаны с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, уретре, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. При этом развиваются симптомы атрофического вагинита, атрофического цистоуретрита, истинного недержания мочи при напряжении и смешанного недержания мочи, опущения стенок влагалища (пролапса гениталий). Эстрогенный дефицит приводит к прекращению пролиферативных процессов во влагалище, вследствие чего исчезает гликоген, а из влагалищной микрофлоры частично или полностью элиминируется основной компонент биотопа - лактобациллы [3,9].

Частота возрастных урогенитальных расстройств весьма велика и среди женской популяции составляет 30%. Однако если в перименопаузальном периоде они развиваются у 10% женщин, то в 55-60 лет - у 50%. Таким образом, у каждой второй женщины переходного возраста качество жизни значительно нарушается из-за урогенитальных расстройств. Частота последних повышается с возрастом и после 75 лет превышает 80% в связи с прогрессированием возрастных атрофических изменений [1,5,6,11].

Процессы старения урогенитального тракта развиваются в двух направлениях:

• преимущественное развитие атрофического вагинита;
• преимущественное развитие атрофического цистоуретрита с явлениями нарушения контроля мочеиспускания или без такового.

Из общего числа женщин с различными климактерическими расстройствами женщины с урогенитальными нарушениями реже всего обращаются к гинекологу. Лечение их проводится обычно урологами и, как правило, безуспешно. Заместительная гормональная терапия практически не применяется.

Высокая чувствительность различных структур нижних отделов мочевыделительной и половой систем к эндо- и экзогенным эстрогенным влияниям обусловлена их эмбриологической общностью: влагалище, уретра, мочевой пузырь и нижняя треть мочеточников развиваются из урогенитального синуса.

Биологическое действие эстрогенов велико. Так, специфические эстрогеновые рецепторы локализуются, кроме матки и молочных желез, в слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища, эпителиальной, мышечной, соединительнотканной и сосудистой структурах уретры, слизистой и мышцах-детрузорах мочевого пузыря, мышцах тазового дна, круглой маточной связке, соединительнотканных структурах малого таза.

Период постменопаузы характеризуется эстрогенной недостаточностью и сопутствующей атрофией эпителия влагалища, толщина которого уменьшается всего до нескольких клеточных слоев. В результате наблюдается сухость эпителия и повышение значений рН среды влагалища по сравнению с нормальной кислой средой. Как следствие, наблюдается замещение физиологической бактериальной флоры (так называемой палочки Дедерляйна) патогенной флорой. Клинические симптомы этого процесса включают появление влагалищных выделений, жжения, склонности к воспалительным заболеваниям и дальнейшее развитие атрофии.

Диагностика атрофического вагинита

1. Жалобы больной на:

• сухость и зуд во влагалище;
• затруднения при половой жизни;
• неприятные повторяющиеся выделения, часто расцениваемые, как рецидивирующие кольпиты. При сборе анамнеза необходимо учитывать их связь с наступлением климактерия.

2. Объективные методы обследования:

• Расширенная кольпоскопия - при расширенной кольпоскопии определяется истончение слизистой влагалища, кровоточивость, петехиальные кровоизлияния, многочисленные просвечивающиеся капилляры.
• Цитологическое исследование - определение КПП (отношение числа поверхностных ороговевающих клеток с пикнотическими ядрами к общему числу клеток) или индекса созревания (ИС) - соотношения парабазальных/промежуточных/поверхностных клеток на 100 подсчитанных. При развитии атрофических процессов во влагалище КПП снижается до 15-20. ИС оценивается по сдвигу формулы: сдвиг формулы влево свидетельствует об атрофии влагалищного эпителия, вправо - о возрастании зрелости эпителия, что происходит под действием эстрогенов.
• Определение рН - проводится с помощью рН индикаторных полосок (чувствительность их от 4 до 7), Индикаторные полоски прикладываются к верхней трети влагалища на 1-2 минуты. У здоровой женщины рН обычно находится в пределах 3,5-5,5. Значение вагинального рН у нелеченных постменопаузальных женщин составляет 5,5-7,0 в зависимости от возраста и сексуальной активности. У сексуально активных женщин рН несколько ниже. Чем выше рН, тем выше степень атрофии влагалищного эпителия.

Следующим по частоте симптомом, нарушающим здоровье, качество жизни и способствующих развитию восходящей урологической инфекции, являются уродинамические нарушения, включающие никтурию (частые ночные позывы к мочеиспусканию, нарушающие режим сна), частые мочеиспускания, безотлагательность позыва с недержанием мочи или без, стрессорное недержание мочи (недержание мочи при физической нагрузке: кашле, чихании, смехе, резких движениях и поднятии тяжестей), гиперрефлексия ("раздраженный мочевой пузырь") - частые позывы при незначительном наполнении мочевого пузыря, неполное опорожнение мочевого пузыря, дизурия - болезненные, частые мочеиспускания.

Следует отметить, что все структуры и механизмы, участвующие в процессе удержания мочи, являются эстрогензависимыми. Для удержания мочи давление в уретре должно постоянно превышать давление в мочевом пузыре. Это давление поддерживается функциональными слоями уретры: эпителием (имеет строение, аналогичное влагалищному), соединительной тканью, сосудистой сетью, мускулатурой.

Вычленение симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита условно, так как в большинстве случаев они сочетаются. Различные сочетания симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита позволили выделить три степени тяжести урогенитальных расстройств [1,2,5,9].

К легким урогенитальным расстройствам (16% женщин) относится сочетание симптомов атрофического вагинита и "сенсорных симптомов" атрофического цистоуретрита без нарушения акта мочеиспускания.

К среднетяжелым урогенитальным расстройствам (80% женщин) относится сочетание симптомов атрофического вагинита, цистоуретрита и истинного недержания мочи при напряжении.

К тяжелым урогенитальным расстройствам (4% женщин) относится сочетание симптомов атрофического вагинита, цистоуретрита, истинного недержания мочи при напряжении и неудержание мочи.

Лечение урогенитальных расстройств, связанных с возрастным дефицитом эстрогенов, и улучшение качества жизни невозможно без применения заместительной гормональной терапии. Эстрогены оказывают положительное влияние на все структуры урогенитального тракта в связи с наличием в последних эстрогеновых рецепторов у 60-70% женщин вне зависимости от многофакторности причин нарушений мочеиспускания (у многорожавших женщин, при врожденной слабости мышечных структур мочевыводящих путей, в связи с хирургическими вмешательствами).

Лечение пациенток с урогенитальными расстройствами является сложной задачей и связано с устранением атрофических изменений не только в вагинальном эпителии, но и в уротелии. Патогене-тической терапией являются эстрогены, эффективность которых не вызывает сомнений [2,5,8,10]. Наз-начение эстрогенов способствует восстановлению экологии влагалища, препятствует развитию рецидивирующей вагинальной и мочевой инфекции и играет важную роль в лечении недержания мочи, особенно стрессорного и связанного с нестабильностью мышц-детрузоров. Перечисленные факторы способствуют не только удерживанию в уретре оптимального давления, но и препятствуют восходящей урологической инфекции в результате возникновения зоны повышенного давления в средней части уретры, которая действует как механический барьер, и секреции иммуноглобулинов парауретральными железами и слизи эпителием уретры. Дискуссию вызывает выбор наиболее оптимального вида терапии - системного или локального пути введения эстрогенов. На протяжении многих лет обсуждаются вопросы преимущества и недостатков влияния системного и локального пути введения гормональных препаратов на симптомы урогенитальных расстройств. В ряде исследований установлено, что препараты системной ЗГТ в 30-45% случаев не оказывают должного эффекта на симптомы вагинальной атрофии. Эффективность немедикаментозного лечения приближается к таковой плацебо и уступает эстрогенам. Показано, что прием низкодозированных локальных эстрогенов при лечении симптомов УГР в постменопаузе имеет более высокую эффективность, чем системные препараты. Проведенный мета-анализ 54 исследований показал статистически значимую эффективность эстрогенов при лечении симптомов УГР у женщин в постменопаузе, максимальная эффективность отмечалась к 3-му месяцу терапии [1,5,11].

В фундаментальных исследованиях, начиная с 1980-х годов, показано, что наименьшим системным эффектом обладает эстриол по сравнению с вагинальной формой эстрадиола (уровни сывороточного эстриола и эстрадиола определялись до и после лечения), что подтверждается исследованиями последних лет [2,5,7].

Эстриол - эстроген, синтезируемый в организме человека. Попадая в кровоток, образует комплекс со специфическими рецепторами (в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе), стимулирует синтез ДНК и протеинов. Обладает селективным действием, преимущественно на шейку матки, влагалище, вульву, вызывает усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки, стимулирует его кровоснабжение, способствует восстановлению эпителия при его атрофических изменениях в периоды пременопаузы и менопаузы, нормализует рН влагалищной среды, микрофлору влагалища, повышает сопротивляемость его эпителия к инфекционным и воспалительным процессам, оказывает влияние на качество и количество цервикальной слизи. Атрофичный эпителий замещается нормальным, хорошо кровоснабжаемым эпителием. Эстриол способствует васкуляризации тканей, а также активирует циркуляцию крови в тканях.

Учитывая возможность стимуляции пролиферативной активности эндометрия и риск возникновения гиперплазии или карциномы эндометрия при применении высоких доз локального эстрадиола, рекомендовано проведение ежегодной оценки состояния эндометрия [3,5,9]. Эстриол, применяемый по рекомендованным схемам, не вызывает гиперпластических процессов эндометрия.

В современной практике широко применяется препарат Эстрокад в виде вагинальных суппозиторий, содержащих 500 мкг эстриола.

Оказывая быстрый эффект в отношении урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, препарат Эстрокад восстанавливает нормальную структуру слизистой оболочки влагалища и мочевого пузыря, препятствует развитию инфекции и воспаления, стимулирует пролиферацию влагалищного эпителия и уротелия, а также секрецию слизи во влагалище и в просвете уретры, улучшает кровоснабжение слизистой оболочки уретры и влагалища, увеличивает содержание коллагена в соединительной ткани влагалища и уретры, связочном аппарате малого таза, повышает тонус гладкой мускулатуры влагалища, уретры, мышц тазового дна, способствует удержанию мочи. Первые признаки клинического улучшения наблюдаются уже через 5 дней терапии в обычном режиме. Однако для достижения оптимального клинического эффекта необходимо не менее 3 недель ежедневной терапии. Скорость наступления клинического эффекта, как правило, зависит от степени атрофии влагалищного эпителия или уротелия и индивидуальной чувствительности к препарату. В последующем рекомендуется переход на поддерживающий режим применения препарата с целью предупреждения возобновления рецидивов урогенитальных расстройств. В большинстве случаев при приеме ЗГТ сексуальная функция восстанавливается недостаточно, поэтому целесообразно комбинировать терапию с андрогенами. В связи с пересмотром многих аспектов применения ЗГТ после известного исследования WHI (2002) уточнена их эффективность при лечении урогенитальных расстройств [7]. Симптомы вагинальной атрофии остаются главным показанием для назначения гормонотерапии. Назначение системной терапии показано при сочетании симптомов вагинальной атрофии с другими климактерическими нарушениями (климактерический синдром, остеопороз и т.д.). Эффективность монотерапии эстрогенами (системной или локальной) при нарушениях мочеиспускания не доказана. При сочетании вагинальной атрофии с симптомами гиперактивного мочевого пузыря "золотым стандартом" является комбинированное лечение препаратами антимускаринового действия и локальных эстрогенов. Применение ЗГТ малоэффективно при изолированных симптомах стрессового недержания мочи [1,2]. Основным методом лечения женщин с "чистой" формой стрессового недержания мочи остается хирургический. Однако при подготовке к оперативному лечению необходимо выявлять симптомы вагинальной атрофии и купировать их. Во многих исследованиях показано снижение частоты и степени проявления рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей у женщин в постменопаузе при приеме локальных эстрогенов. Подобный эффект можно объяснить прямым пролиферативным действием эстрогенов на вагинальный эпителий и уротелий, восстановлением популяции лактобацилл, нормализацией рН и поддержанием колонизационной резистентности [3,5,9].

Таким образом, в настоящее время альтернативы гормональной терапии урогенитальных расстройств не существует. Наиболее эффективным и безопасным методом лечения является применение локальных форм эстриола, в частности, препарата Эстрокад, который показал высокую эффективность в комплексной терапии заболеваний, вызванных недостаточным содержанием эстрогенов в организме женщин в перименопаузальном периоде.

Литература
1. Балан В. Е., Анкирская А. С., Есесидзе З. Т., Муравьева В. В. // Consilium medicum. 2001; №7; 3. - С. 326-331.
2. Балан В. Е. // Гинекология.-2000.- № 5; 2.- С.140-142.
3. Балан В.Е., Сметник В.П., Анкирская А.С. и др. Урогенитальные расстройства в климактерии. В кн. "Медицина климактерия" под ред. В.П. Сметник. М.: ООО "Издательство Литтерра", 2006; 217-90.
4. Великая С.В. Совершенствование диагностики и терапии императивных расстройств мочеиспускания у женщин с урогенитальными расстройствами в климактерии. Автореф дисс. … канд. мед. наук. М., 2003.
5. Кулаков В. И., Сметник В. П. // Руководство по климактерию. - М., 2001. - 685 с.
6. Ледина А.В., Куликов А.Ю., Толкушин А.Г. Комплексное лечение и профилактика эстрогензависимых урогенитальных расстройств: клинические аспекты и фармакоэкономический анализ. Фармакоэкономика. 2009; 1.
7. A more comprehensive list of references will be found in a special Supplement to Climacteric. 7th IMS Workshop in Budapest. 2007.
8. Al-Baghdadi O, Ewies AA. Topical estrogen therapy in the management of post-menopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric 2009; p. 91-105.
9. Calleja-Agius J, Brincat MP. Urogenital atrophy. Climacteric 2009; 12: 279-85.
10. Cavallini E. Dinaro, Giocolano A. et al. Estrogen receptor (ER) and ER-related receptor expressoin in normal and atrophic human vagina. Maturitas 2008; 219-25.
11. Weisberg E, Ayton R, Darling G et al. Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet. Cimacteric 2005; 83-92.