О профилактической роли фолатов в период беременности

Преждевременное прерывание беременности является одной из актуальных проблем современной медицины. На сегодняшний день 12,5% новорожденных рождаются ранее положенного срока - до окончания 37 недели беременности. Недоношенность достоверно повышает риск младенческой смертности, показатели заболеваемости (как соматической, так и инфекционной), инвалидизации детей. Известно, что 25% рожденных до срока детей в дальнейшем будут иметь проблемы с поведением и обучением. Все это ставит вопросы профилактики преждевременных родов в число приоритетных медико-социальных задач.

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные преждевременному прерыванию беременности, во многих случаях причина патологии остается неустановленной. В связи с этим интерес представляют появившиеся в последние годы новые научные данные о связи преждевременных родов с особенностями фолатного статуса женщины.

Общепризнанно, что фолиевая кислота (ФК) относится к «критическим» нутриентам в период беременности (и последующей лактации). Потребность в фолатах беременной женщины значительно возрастает (на 50%), что связано с ростом матки, формированием плаценты, увеличением объема эритроцитов и ростом эмбриона. Дефицит ФК способен привести к нарушениям формирования плода: порокам развития нервной системы (анэнцефалии, мозговой грыже, Spina bifida и др), мочеполового тракта, врожденным порокам сердца и челюстно-лицевой области (волчьей пасти) и др. Хорошо известно профилактическое действие предконцептуального назначения 0,4 мг фолиевой кислоты для предотвращения дефектов нервной трубки.

В последние годы установлена связь между недостатком ФК и патологией плаценты, потребность которой в данном витамине избирательно высока. Увели­чивается риск плацентарного кровотечения, отслойки плаценты, преждевременных родов, рождения детей с задержкой внутриутробного развития. В ряде исследований показано, что дополнительный прием ФК благоприятно влияет на течение беременности и массо-ростовые показатели плода.

Согласно нормам, установленным немецким обществом по вопросам питания, оптимальное потребление фолатов для беременных женщин составляет 600 мкг эквивалентов фолатов в сутки. При этом подчеркивается необходимость дополнительного приема фолиевой кислоты (в дополнение к фолатам, получаемым с продуктами питания) в диапазоне 300-400 мкг/сут. Эти рекомендации действуют уже на протяжении многих лет и согласуются с мнением всех европейских и американских специалистов.

Однако, как свидетельствуют последние научные данные, даже дополнительный прием фолиевой кислоты не всегда способен обеспечить адекватный фолатный статус женщины. Свое основное биологическое действие фолиевая кислота реализует после трансформации в биологически активную форму - 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) и процесс этот имеет ряд особенностей. Установить эти особенности позволили современные исследования, в которых наряду с рутинным определением уровня фолатов в сыворотке крови, анализировалось их содержание в эритроцитах и уровень гомоцистеина.

Метаболизм фолиевой кислоты

Образование доминирующей активной формы фолиевой кислоты (5-МТГФ) осуществляется поэтапно (рис. 1). Ключевым ферментом процесса является метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР).

При недостаточной активности фермента уменьшается образование 5-МТГФ и одновременно повышается уровень гомоцистеина в крови, поскольку метильной группы 5-МТГФ не хватает для достаточного реметилирования гомоцистеина в метионин. Гипергомоцистеинемия способна оказать неблагоприятное влияние на течение беременности и развитие плода.

Активность фермента (МТГФР) в популяции варьирует, что связано с полиморфизмом генов МТГФР. Так, полиморфизм гена С677Т приводит к термолабильности фермента и, как следствие, снижению его активности. В случае гомозиготных генотипов активность фермента снижается на 70%, что приводит к значительной гипергомоцистинемии.

Как показали популяционные исследования, гомозиготный тип (ТТ) встречается примерно в 10-12% случаев, гетерозиготный (СТ) - в 40%, а так называемый дикий тип (СС) - в 50%.

В последние годы получены многочисленные доказательства факта, что среди женщин с осложненной беременностью значительно чаще встречаются гомозиготные (ТТ) и даже гетерозиготные (СТ) генотипы.

Так, по данным Mtiraoui, изучавшим 200 беременных женщин с повторными выкидышами, полиморфизм гена МТГФР явился одной из серьезных патогенетических причин прерывания беременности (Тунис, 2006 г.).

Аналогичные результаты получены группой специалистов под руководством Callejon (Испания, 2007 г.). В исследовании проанализирована связь полиморфизма генов МТГФР с риском преждевременных родов. С высокой степенью достоверности (p<0,001) было установлено, что как гомозиготный тип (ТТ), так и гетерозиготный тип (СТ) значительно повышают риск прерывания беременности, соответственно в три (соотношение рисков = 3,221; ДИ 2,075-5,001) и два раза (соотношение рисков = 1,915; ДИ 1,140-3,215). В то же время так называемый дикий тип СС обладает выраженными протективными свойствами и ассоциируется почти со 100% снижением риска выкидыша (соотношение рисков = 0,044; ДИ 0,019-0,103, р<0,0001).

Чем больше присутствует дополнительных мутаций, тем выше степень риска выкидыша, в то время как наличие дикого типа СС гена С677Т выполняет защитную функцию (соотношение рисков<1), несмотря на наличие дополнительных мутаций.

Особая защитная функция генотипа СС при полиморфизме гена С677Т МТГФР подтверждается и в отчетах итальянских исследователей [D’Uva, 2007 г.]. У 17 из 20 женщин с повторными выкидышами в анамнезе установлен гомозиготный генотип (ТТ), при этом дикий тип СС не встречался ни разу в этой группе, но обнаруживался у 8 из 20 женщин группы контроля.

Эти данные получили подтверждение и группой специалистов под руководством Rodriguez-Guillen (2009 г.). Ими установлено 5-кратное увеличение степени риска выкидыша у гомозиготного генотипа (ТТ) по сравнению с гетерозиготным (СТ) и диким типом (СС) (соотношение рисков = 5; ДИ 1,2-20,9).

Безусловно, полученные в результате последних исследований данные по связи полиморфизма генов МТГФР с частотой прерывания беременности требуют дальнейшего подтверждения. Тем не менее, очевидно, что при наличии полиморфизма гена С677Т МТГФР как у гомозигот, так и у гетерозигот нарушается процесс трансформации фолиевой кислоты в активную форму 5-МТГФ и стандартные рекомендации по приему фолиевой кислоты не могут обеспечить оптимальный фолатный статус беременной женщины.

Решением проблемы служит использование уже активной формы 5-МТГФ, что позволяет нивелировать сниженную ферментативную активность и служит надежным способом профилактики патологии беременности и развития плода.

Этот научный подход впервые реализован на практике при создании нового витаминного комплекса для беременных и кормящих женщин Фемибион Наталкер. Фемибион включает уже активную форму фолиевой кислоты - 5-МТГФ (Метафолин®). Метафолин® - стабильное кальциевое соединение 5-МТГФ (кальций L-метилфолат), которое позволяет обеспечить достаточное присутствие фолатов в тканях, независимо от полиморфизма генов, кодирующих активность фермента. Помимо фолатного комплекса, в препарате присутствуют достаточные количества витаминов группы В, метаболизм которых тесно связан с количеством фолиевой кислоты (при поступлении фолиевой кислоты увеличивается потребность в витаминах В), витамина С, Е, йода и др. Как показали исследования, у женщин детородного возраста уровень фолатов в эритроцитах значительно выше при приеме Метафолина®, чем при приеме 400 мкг фолиевой кислоты.

Выводы

Адекватное потребление фолатов является необходимым условием благоприятного течения беременности, развития плода и ребенка.

Современные научные данные позволили расширить классические рекомендации по приему ФК для предотвращения пороков развития плода. Назначение дополнительных количеств фолиевой кислоты на поздних сроках беременности служит важным фактором профилактики преждевременных родов и рождения детей с задержкой внутриутробного развития.

В исследованиях последних лет установлена взаимосвязь риска преждевременных родов с полиморфизмом генов МТГФР, участвующей в метаболизме фолиевой кислоты. Для лиц с гомозиготным и гетерозиготным генотипом (частота 10-12% и 40% соответственно) снижение образования биологически активной формы фолатов - 5-МТГФ может быть компенсировано приемом уже активного метаболита фолиевой кислоты 5-МТГФ (Метафолина®).

Оптимальная доза фолатов, необходимая для компенсации их недостатка (в дополнение к фолатам, получаемым с продуктами питания), должна составлять не менее 300-400 мкг.

Вопросы коррекции фолатного статуса женщины в период беременности требуют дальнейшего изучения, что позволит снизить риск преждевременных родов и патологии плода.

Реферат подготовлен Е.А. Пырьевой (РМАПО)